Tumoral

1. JULIAN PARDO
Centro de Investigacion Biomedica de Aragon
CIBA
INVESTIGADOR ARAID

2. El sistema inmunológico nos protege de modo natural frente
al desarrollo de cáncer
TRANSFORMACIÓN
TUMORAL
tumor Tejido sano
ELIMINACIÓN INMUNOLOGICA
Tc
Mac
Th
NK
DAMPs
Antigeno
tumoral
Ligandos
Estrés
IFN, TNF
Perf/gzms
TRAIL
DC
Inmunidad tumoral
Respuesta intrínseca
-Reparación
-Apoptosis

3. Microbiota comensal

4. Respuesta inmune: Teoría del peligro (Matzinger, P. Ann. Rev. Immunol 1994))
Eliminación
Patogenos
y tumores
PROTECCION
Daño tejido sano
AUTOINMUNIDAD
DESTRUCCION
INFLAMACION

5. Integración respuesta inmune
Sistema inmune innato
(NK, NKT, gd T, monocito, macrófago, granulocito,
mastocito)
- respuesta rápida
- independiente de antígeno (inespecífica)
- no memoria
Sistema inmune adaptativo
(células T y B)
- respuesta más tardía (una semana)
- depende de presencia de antígeno (específica)
- memoria
Células dendríticas
Citoquinas
Quimioquinas
activación específica
migración
activación y proliferación
MAMPs
(microorganismo)
DNA/RNA
Azucares
LPS….
Peligro
DAMPs
(propio)
DNA/RNA
A.Urico
ATP
IL1
HSPs
……
De Jong et al .Enc.Life Sci. 2016.

6. Peligro
MAMP/DAMP NK/NKT
Dendritica (DC) CD4+ T CD8 + T (Tc/CTL)
Diferentes formas de inmunoterapia en cáncer y
sus mecanismos de acción básicos
Respuesta inmune
Muerte tumoral
Adyuvantes Citoquinas
Vacunas anticuerpos
tumor
innata adaptativa
Ligandos
estrés

7. Las células Tc (CD8) y las células NK son las encargadas
de eliminar las células tumorales
-Inmunidad natural
-Inmunoterapia
- Vesely et al Ann Rev Immunol 2012
Célula NK Célula CD8 Tc

8. +
HLA-I
KIR
Activating
Cancer
cell
Stress ligands
mAb
+
-
NK cell
Balance entre señales de inhibición
y activación regulan células NK
Survival Death
Presentación de Ag con HLA-I
regula células CD8+Tc / CTL
+
TCR
CD3
+
LFA-1
+
CD28
+
CD28
PD1/2
TIM3
LAG3
ICAM-1 CD80
CD86
CTLA4
PDL1/2
Galectin
HLAII
Ag
HLA-I
-
Cancer cell
DC
Tc cell

9. epitelio
1- Activación de Inmunidad innata anti-tumoral
Radiación
Carcinógeno
Inflamación
Mutación
Señales
peligro
Señales
peligro
Compendio iconográfico de inmunología. M. Labrador, L. Martinez Lostao. 1ª Ed.

10. Receptores de moléculas
asociadas a microorganismos
(MAMP) o a daño (DAMP):
MMPRs y DMPRs
http://www.invivogen.com/innate-immunity
RAGE
TLR CLR
NLRs TLR
RLR
CITOSOL
MEDIO
EXTRACELULAR
NFkB
IRFs
TNFa
IFNa
IL1/IL18
INFLAMACION NUCLEO
-Angiogénesis
-Migración/activación células
inmunes
-Senescencia tumoral
BCG (ImmuCyst/Vejicur)
1- Señales de peligro (MAMPs y DAMPs)
activan Inmunidad innata e Inflamación:
NK
Tc
DC
IL2/IL12/IL15
Muerte
tumoral
Imiquimod (Aldara)
Hiltonol(Oncovir) TLR7
TLR3
Inmunoterapia adyuvante
activa inmunidad innata

11. 2- Las células NK activadas eliminan las células tumorales
no restringido por antígenos
Fas/FasL
TRAIL/DRs
Perf/gzmB
IFNg
Cell death
Mecanismos de citotoxicidad de células NK
Martinez-Lostao et al. Encyclopedia Life Sciences 2012
Martinez-Lostao et al. Clinical Cancer Research 2015
+
HLA-I
KIR
Activating
Cancer
cell
Stress ligands
mAb
+
-
Survival Death
NK

12. +
HLA-I
KIR
Activating
+
- NK cell
Muerte célula tumoral
Inmunoterapia anti-tumoral basada en células NK
Anticuerpos frente
antígenos tumorales
CD20
EGFR
KIR
NKG2A
PD1/PDL1
Anticuerpos frente
puntos control
inhibitorios
HLA missmatch
Terapia celular
Adoptiva
- NK alogénicas

13. +
TCR
CD3
HLA-I
+
LFA-1
+
CD28
CD137/41BB
+
ICAM-1 CD80
CD86
41BBL
Ag
DC
3- Las células dendríticas (DC) captan antígenos tumorales
y los presentan a los linfocitos T CD4 y T CD8 en el ganglio linfático
Generación células T CD8 citotoxicas (Tc/CTL) frente Ag tumorales
Señal 3 Señal 1 Señal 2
Señal 1, 2, 3
Linf. Tc CD8
Linf. T CD8 naive
Linf. T CD8
Linf. T CD4
DC
IL2
IL12
IFNa
+

14. +
TCR
CD3
HLA-I
+
LFA-1
+ CD28
CD137/41BB
OX40
+
ICAM-1 CD80
CD86
41BBL
OX40L
Ag
DC
Señal 3 Señal 1 Señal 2
Anticuerpos
Estimuladores
Linf. T CD8
IL2
IL12
IFNa
+
Inmunoterapia tumoral: modulación respuesta linfocitos T
Citoquinas
Vacunación
-Ag tumoral
-DC
Terapia celular
adoptiva
-TIL
-CAR

15. Kroemer et al, Annual Review of Immunology, 2013
Chemotherapy
Radiotherapy
Calreticulin
ATP
HMGB1
AnexinA1
IFNa
El concepto de muerte celular inmunogénica (ICD)
Células tumorales al morirse liberan Ag tumorales junto con moléculas que activan
la respuesta inmune adaptativa. “Vacunación in situ”.

16. 3- Las células Tc migran al tumor y eliminan las células tumorales
que presentan los antígenos tumorales
Fas/FasL
TRAIL/DRs
Perf/gzmB
IFNg
Cell death
Mecanismos de citotoxicidad de células Tc
Martinez-Lostao et al. Clinical Cancer Research 2015
Arias et al Trends in Cancer 2017
Ag
gzms
Tc
tumour
Inmunoterapia moduladora
de quimioquinas
- IFN-a + Cox2 inhibitor

17. Una vez eliminado el tumor la respuesta inmune debe
“desactivarse” para prevenir reacciones autoinmunes

18. Una vez eliminado el tumor la respuesta inmune debe
“desactivarse” para prevenir reacciones autoinmunes
Tolerancia periférica
 Privación de citoquinas
 Muerte inducida por activación (AICD)
 Expresión de CTLA4, PDL1 y/o TIM3
Células T reg (CD4+CD25+)
Mecanismos de
tolerancia periférica
Compendio iconográfico de inmunología. M. Labrador, L. Martinez Lostao. 1ª Ed.

19. +
TCR
CD3
HLA-I
HLA-II
+
LFA-1
+
CD28
+
CTLA4
PD1/2
TIM3
LAG3
ICAM-1 CD80
CD86
CD80/86
PDL1/2
Gal9
HLA-II
Ag
C. Dendrítica, Macrófago
Linfocito T CD4, Linfocito T CD8 / Tc
Tolerancia mediada por receptores
LAG3/TIM3/CTLA4/PDL1
IL-10
TGF-
B7 CTLA-4
Linfocito T
regulador
CD25
CD4
gzmB
Linfocito T regulador
Linfocito T CD4
Linfocito T CD8 / Tc
Tolerancia mediada por T reg.
Chen et al Nat Rev Immunol 2013
-

20. Microambiente tumoral promueve la desactivación
de la respuesta inmune
Tc
Mac
Th
NK
Tumor
Tejido sano
DC
Inmunidad tumoral
Cáncer
PDL1
CTLA4
TGFb
IL10
IL6
IDO
TAM
Treg MDSC
Inmunoterapia
- Anti PDL1/PD1
- Anti CTLA4
- Anti-TGFb
- Inhibidor IDO
No HLA
Ag tumor

21. +
TCR
CD3
HLA-I
HLA-II
+
LFA-1
+
CD28
+
PD1/2
ICAM-1 CD80
CD86
PDL1/2
Ag
Tumor
Linfocito T CD8 / Tc
Mecanismo de acción de anticuerpos frente a PD1/PDL1
Restringido a expresión de Ag tumoral
Tumores con ↑ ↑ carga mutacional
-
Anti-PD1/PDL1
Perforina
Granzimas
Muerte celular

22. Combinación de fármacos para mejorar inmunoterapia
1-  neo-antígenos,  HLA-I = diferente/extraño, reconocible
2-  neo-antígenos,  HLA-I = NO diferente/extraño, reconocible
Quimioterapia
Radioterapia
Muerte inmunogénica
Imiquimod
Señal peligro
PDL1
TIM3L CTLA4
PDL1 CTLA4
TIM3L mAb
PD1/PDL1
CTLA
TIM3
PDL1 CTLA4
TIM3L
 Mutaciones
 Inestabilidad genómica (MSI)
Drogas
Inflamación:IL1b,TNFa

23. Anti-inflammatory drugs predisposes to infection and cancer
Infection
Cancer
Autoimmune/inflammatory disease
Cancer immunotherapy predisposes to inflammatory disease

24. Inmunoterapia puede romper la tolerancia frente
a flora comensal