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- 1. CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutora: Raquel Marzoa Rivas 13 mayo 2009
- 2. CALCIOANTAGONISTAS Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med. 4;341(19):1447-57
- 3. PAPAVERINA Años 60 VERAPAMILO Espasmolítico •Vasodilatador •Cronotropo (-) •Inotropo (-) Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
- 4. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS •Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje tipo L Ca2+ Ca2+ D V DHP Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ • relajación del m liso vascular • < contractilidad miocárdica • < automaticidad NS • < conductividad NAV VASODILATADORES ANTIHIPERTENSIVOS ANTIANGINOSOS ANTIARRÍTMICOS ANTIANGINOSOS EFECTOS • m liso vascular • miocardio ¿ANTIATEROGÉNICOS ? Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422
- 5. Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS X ¿¿ANTIATEROGÉNICOS? ? CALCIOANTAGONISTA S IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422 X X X X INTACT PREVENT ELSA Nifedipino Amlodipino Lacidipino CAMELOT
- 6. OFERTA O2 DEMANDA O2 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO ISQUEMI A Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.
- 7. ISQUEMI A OFERTA O2 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO CALCIOANTAGONISTA S
- 8. OFERTA O2 DEMANDA O2 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. CALCIOANTAGONISTA S
- 9. TIPOS DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem VERAPAMILO DILTIAZEM AMLODIPINO NIFEDIPINO CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
- 10. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… vasodilatación Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem
- 11. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… vasodilatación Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO
- 12. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Amlodipino Nicaripino Nimodipino Felodipino… vasodilatación Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes Taquicardia refleja Selectividad vascular Activación adrenérgica -lecho coronario -m esquelético -renales -gastrointestinales -cerebrales + - Vasodilatación < resistencia coronaria > flujo coronario ¿promueve desarrollo de colaterales? Henry PD et al. Am J Cardiol 1979;44:817 Kitakaze M et al. Circulation. 2000;101:311-317
- 13. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS oVerapamilo BENZOTIAZEPINAS oDiltiazem
- 14. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS VERAPAMILO Vasodilatador mucho menos potente que DHP Puede exacerbar IC si disfunción ventricular Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO
- 15. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS DILTIAZEM Vasodilatador coronario potente mejora flujo coronario (epicárdico, colaterales, miocardio isquémico y N) Vasodilatador periférico ligero Crono/Dromo/Inotropo negativo menos potente que Verapamilo Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO Entre las DHP y el Verapamilo Mejor tolerado
- 16. EFECTOS ADVERSOS Efecto sobre m liso intestinal POR VASODILATACIÓN Reflujo gastroesofágico Estreñimiento Náuseas (principalmente Verapamilo) Cefalea Rubor facial Mareos Edema periférico Taquicardia refleja Hipotensión (10% pacientes con Nifedipino de acción corta) BRADICARDIA (Verapamilo y Diltiazem) OTROS (menos frecuentes) HIPERSENSIBILIDAD Poliuria, disuria Disfunción eréctil Hipertransaminasemia transitoria Hiperplasia gingival (Verapamilo)
- 17. EFECTOS ADVERSOS INTOXICACIÓN BRADICARDIA HIPOTENSIÓN Barrueto F. Calcium channel blocker intoxication. UpToDate 2006 Greene SL et al. Intensive Care Med. 2007 Nov;33(11):2019-24. TRATAMIENTO Volumen Lavado gástrico / Carbón activo Atropina iv Calcio iv (Gluconato ó Cloruro) monitorizar calcemia y ECG Glucagón (5 mg / 10 min) AMINAS: Noradrenalina Insulina y Glucosa Hiperinsulinemia / euglucemia Amrinona ¡ojo con hipoTA! MEDIDAS INVASIVAS: Marcapasos provisional BIACP Bypass cardiopulmonar Hemodiálisis no eficaz Salhanick et al. Drug Saf 2003; 26:65. Abernethy DR. N Eng J Med 1999;341:1447
- 18. FÁRMACO BIODISPONIBI LIDAD INICIO DE ACCIÓN V.O. (horas) PICO (horas) SEMIVIDA PLASMÁTICA (horas) ELIMINACIÓN VERAPAMILO 20-35% 1 1-2 5-12 Renal y hepática DILTIAZEM 40-65% 1 1-3 5-7 Hepática AMLODIPINO 65-90% 1-2 6-12 35-50 Hepática NIFEDIPINO 0.5 2-6 6-11 Hepática NIFEDIPINO (OROS) 45-70% 2-3 12-15* 10 Hepática FARMACOCINÉTICA Importante efecto de primer paso hepático Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed.
- 19. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS FÁRMACO AUMENTA LOS NIVELES DE SUS NIVELES AUMENTAN CON SUS NIVELES DISMINUYEN CON VERAPAMILO Digoxina Propranolol, Metoprolol Teofilina Carbamezepina Ciclosporina Carbamezepina Cimetidina Fenobarbital DILTIAZEM Propranolol Ciclosporina Carbamacepina Litio Tacrolimus Flecainida Cimetidina Ranitidina Rifampicina NIFEDIPINO Digoxina Prazosina Cimetidina Fenitoína Rifampicina Metabolismo por Citocromo P450 CYP 3A4
- 20. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES INDICACIONES CV CARDIOPATÍA ISQUÉMICA oAngina estable oSd Coronarios Agudos oAngina vasoespástica HTA ARRITMIAS oSupraventriculares Taquicardia sinusal inapropiada Taquicardia por reentrada (NS, NAV o AV) Taquicardia auricular Flutter Auricular Fibrilación Auricular oVentriculares TV idiopática del TSVD TV idiopática del VI HTAP primaria Disfunción diastólica MCH Obstructiva Vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea (Nimodipino) CONTRAINDICACIONES VERAPAMILO/ DILTIAZEM Sd del seno enfermo Afectación del nodo AV ICC Toxicidad por Digoxina (Verapamilo) NIFEDIPINO DE ACCIÓN CORTA SD CORONARIOS AGUDOS Pueden exacerbar la isquemia Disfunción sistólica severa de VI
- 21. ANGINA ESTABLE
- 22. •¿Es seguro el uso de DHP en pacientes con EAC? PERO… ANGINA ESTABLE Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:1326-1331
- 23. DIHIDROPIRIDINAS EVENTOS “NO DUROS”: MORTALIDAD : IMAGE •208 pacientes con AE •Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem Asociación vs un fármaco + placebo durante 4 sem •Mejoría Tº hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociación IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:311 ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217 ACTION •7665 pacientes con AE tratados con BB +/- nitratos •Nifedipino GITS de liberación ampliada 60 mg/d vs placebo •Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo) •Menor necesidad de coronariografía, ICP y CABG •Nifedipino GITS es seguro ANGINA ESTABLE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia Amlodipino vs placebo •103 pacientes con AE •Amlodipino 10 mg/d vs placebo 4 + 4 sem •Mejoría Tº de ejercicio, episodios de angina, uso de NTG sl CAMELOT •Amlodipino vs Enalapril vs placebo. •Similar disminución de eventos Amlodipino y Enalapril. Ezekowitz MD et al. Am Heart J. 1995 :527
- 24. VERAPAMILO y DILTIAZEM •Múltiples estudios con placebo en AE (años 80’s) eficaces Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194 ANGINA ESTABLE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia Verapamilo vs Propranolol Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina Estable Diltiazem vs Metoprolol COMPARADOS CON DHP: •Mayor Tº de ej con Verapamilo que con Nifedipino •Igual Tº de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562 EVENTOS “NO DUROS”:
- 25. COMBINACIONES •Las tres aumentan el Tº de ej •Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los datos de isquemia en la monitorización Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507 Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951 Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128 ANGINA ESTABLE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Tº de ej hasta isquemia Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino + Atenolol Verapamilo/Diltiazem + Betabloqueante •Probablemente la combinación más efectiva •> incidencia de efectos adversos Amlodipino + Atenolol •Aumenta el Tº de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina precoz EVENTOS “NO DUROS”:
- 26. ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006
- 27. LAS GUÍAS DICEN En monoterapia (CaA de acción prolongada) si intolerancia o ausencia de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC’06 y AHA’07) En combinación con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos (I) (ESC’06 y AHA’07) Evitar preparados de acción corta (I) (AHA’07) Verapamilo/Diltiazem de acción prolongada en monoterapia en lugar de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA’07) ANGINA ESTABLE TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
- 29. SD CORONARIO AGUDO •Evitaría la progresión a IAM •Limitarían la extensión de la necrosis miocárdica en las zonas isquémicas periinfarto INICIALMENTE SE PENSABA: Estudios sobre BENEFICIO POST-IAM Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7 PROMETEDOR, pero...
- 30. SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NO EFECTO EN: •Progresión a IAM •Tamaño IAM
- 31. SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NI DAÑO NI BENEFICIO: AUMENTO MORTALIDAD SIN BENEFICIO: TREN T SPRINT I •4491 pacientes con IAM •Nifedipino 10 mg/6h vs placebo •Mortalidad a 1 mes TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:345 •2276 pacientes 7-21 días tras IAM •Nifedipino 30 mg/d vs placebo •No beneficio SPRINT II •1300 pacientes con IAM •Nifedipino 60 mg/d vs placebo •> mortalidad primeros 6 días •Mortalidad a 6 meses similar HINT •Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB •Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial •Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso) HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 EVITAR EN EL IAM (no uso profiláctico)
- 32. SD CORONARIO AGUDO The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. DILTIAZEM 1988 Aug 18;319(7):385-92. •2466 pacientes 3-15 días tras IAM (SCACEST o SCASEST) •Diltiazem 240 mg/d vs placebo •Seguimiento 25 meses •Mortalidad similar •Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada •Más eventos y mortalidad si Disfunción Ventricular Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT) 2000;355:1751. Boden WE et al. •874 pacientes con IAMEST sin IC lisados. •Diltiazem 300 mg/d vs placebo •Globalmente: Sin diferencias a 6 meses. •Reduce mortalidad y eventos en FEVI >40% •Aumenta mortalidad y eventos en FEVI <40%
- 33. SD CORONARIO AGUDO VERAPAMILO Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II--DAVIT II) 1990 Oct 1;66(10):779-85 •1700 pacientes 2 sem tras IAM •Verapamilo R 360 mg/d vs placebo •Seguimiento 18 meses •Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada
- 34. SD CORONARIO AGUDO •Held, PH, Yusuf, S. In: Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Singh, BN, Dzau, V, Vanhoutte, PM, Woosley, RL Eds, Churchill Livingstone, New York, 1993, p. 525. MORTALIDAD TRAS IAM
- 35. SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN EN SCACEST Fase Aguda: Contraindicado su uso profiláctico (ESC’08) Nifedipino de acción corta está contraindicado (III) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfunción sistólica VI e IC (III) (AHA’04) Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (IIa) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfunción ventricular o BAV (IIa) (AHA’04) EN SCACEST Prevención Secundaria: Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes contraindicados (Asma, EPOC), precaución si Disfunción VI. (ESC’08) No usar DHP en ausencia de otra indicación (ESC’08) •ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI •ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004
- 36. SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN EN SCASEST Fase Aguda: No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (I) (AHA’07) DHP de acción larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA’07) DHP de acción larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta en presencia de BB (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta está contraindicado en ausencia de BB (III) (AHA’07) •ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes •ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction
- 37. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL Chen HSV, Pinto DS. N Eng J Med 2003;349:e1
- 38. OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL ISQUEMI A
- 39. ISQUEMI A OFERTA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO CALCIOANTAGONISTA S ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
- 40. OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTA S 1980 •<nº episodios de isquemia silente •<nº episodios de angina •Mejora el pronóstico Previenen vasoespasmo
- 41. •Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos •En ocasiones necesaria asociación (CaA + Nitratos de acción larga) mejora el pronóstico y la necesidad de revascularización Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Lombardi M et al. Eur Heart J. 1993 Jun;14(6):845-51 Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTA S AMBOS SON EFICACES NITRATOS vs EFECTO SINÉRGICO
- 42. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTA S vs Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):253-7 Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4 CALCIOANTAGONISTA S EFICACIA SIMILAR •Alivio sintomatología. •Supresión isquemia asintomática •Nifedipino (acción corta y larga) •Verapamilo, Diltiazem •Amlodipino, Benidipino
- 43. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL •ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA 2007 •Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction Abandono TABACO CALCIOANTAGONISTA S Control FRCV NITRATOS de acción prolongada Prazosina Nicorandil ICP + DHP + Verapamilo / Diltiazem
- 44. IVABRADINA
- 45. IVABRADINA Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13. Inhibidor selectivo de la corriente If RR 0 mV -40 mV -70 mV Reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca Ivabradina If CONTRAINDICACIONES •BRADICARDIA (FC<60 lpm) •Trastornos de la conducción •IAM /SCASEST •Shock •HipoTA EFECTOS SECUNDARIOS •ALT. VISUALES (fosfenos) •BRADICARDIA Metabolismo por Citocromo 450 CYP 3A4
- 46. ISQUEMI A OFERTA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO ANGINA ESTABLE IVABRADINA
- 47. OFERTA O2 DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders. ISQUEMI A ANGINA ESTABLE IVABRADINA
- 48. IVABRADINA MORTALIDAD : INITIATIV E •939 pacientes con AE •Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem •No inferioridad de Ivabradina. Segura. INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26:2529-36 ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8 BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16 BEAUTIF UL •10917 pacientes con AE y FEVI <40% en situación estable. •Ivabradina vs Placebo •No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e ingreso por IAM o ICC) •Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien tolerada. ANGINA ESTABLE •Episodios de angina •Consumo de NTG sl •Duración de ej (Ergometría) ASSOCIAT E •889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d •Ivabradina 5-7.5 mg/12h durante 2 m •Eficacia adicional al Atenolol, segura y bien tolerada. EVENTOS “NO DUROS”:
- 49. ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006
- 50. LAS GUÍAS DICEN Se podrá probar en caso de intolerancia a betabloqueantes (IIa) (ESC06) ANGINA ESTABLE TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
Notas del editor
- Vamos a hablar de dos grupos de fármacos heterogéneos con aplicaciones en la cardiopatía isquémica. Los calcioantagonistas son uno de los primeros fármacos desarrollados en el ámbito de la Cardiología (junto con diuréticos y betabloqueantes) en los años 60 y la Ivabradina es uno de los fármacos que se han incorporado más recientemente al “arsenal terapéutico cardiológico”.
- En los años 60 se descubrieron las propiedades vasodilatadoras coronarias y cronotropas e inotropas negativas del derivado de la Papaverina (un espasmolítico natural) Verapamilo. Se postuló que esto era debido a la inhibición del acoplamiento excitación-contracción por reducción de la entrada de Calcio al interior del miocito. A partir de ese momento surgieron múltiples moléculas con acción bloqueadora de los canales de calcio de tipo L voltaje dependientes, con estructuras químicas diversas.
- Los AC son vasodilatarores potentes, antihipertensivos, antianginosos y antiarrítmicos. MECANISMO DE ACCIÓN COMÚN: Todos los compuestos disponibles actúan inhibiendo los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L, induciendo relajación del m liso vascular y efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón. Los canales L de calcio voltaje dependientes, se componen de varias subunidades: alfa 1, alfa 2, beta, gamma, delta. La subunidad alfa 1 tiene un poro iónico. En sístole (con cada potencial de acción) se abren, entra Ca del ext de la célula e induce la salida de Ca del retículo endoplásmico al citosol. La unión de las moléculas de fármaco AC (DHP y no DHP) a su lugar de unión en la subunidad alfa1 del canal de calcio T hace menos probable que el canal se encuentre abierto y deje entrar calcio en la célula. Disminuyen así la proporción de liberación de calcio sarcoplásmico inducido por el calcio (induciendo así efectos inotropos y cronotropos negativos) - relajación m liso vascular - menor contractilidad miocárdica - reducción de automaticidad de NS - reducción de conductividad de NAV Uso-dependencia: a mayor utilización del canal, mayor efecto/unión del fármaco (Verapamilo y Diltiazem producen mayor bloqueo a FC más rápida). El bloqueo de las DHP es menos frecuencia dependiente. Voltaje-dependencia: bloquean más a potenciales más despolarizados. (lo que ocurre en el NS, NAV, miocardio isquémico y m liso vascular normal). Esto explica que produzcan VD a concentraciones que no deprimen prácticamente la contractilidad miocárdica. Verapamilo (en contraposición a DHP), presenta un importante efecto en la recuperación del canal, lo que hace que tenga un mayor efecto depresor sobre la actividad marcapasos y la conducción. La mayor parte de los AC usados se absorben completamente pero tienen un efecto del primer paso hepático alto. La mayor parte tienen también un tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática pico y una vida media cortas. Amlodipino tiene una vida media larga (35-50 h)
- Una hipótesis que se ha barajado desde los años 70 es si los calcioantagonistas pueden tener un efecto inhibidor de la aterogénesis. Debido a que una de los efectos del daño endotelial producido por los lípidos es la alteración en la entrada de Ca en las células, se ha pensado que los fármacos calcioantagonistas puedan tener un efecto protector. También se ha demostrado la inhibición de la migración de células musculares lisas a la íntima. Se han realizado varios estudios que evaluaban la progresión de lesiones angiográficas coronarias, el aumento del índice íntima-media carotídeo y la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con calcioantagonistas (Nifedipino- INTACT; Amlodipino – PREVENT) frente a placebo. Por el momento no se han demostrado efectos de amlodipino sobre la progresión angiográfica de la aterosclerosis o en la prevención de eventos cardiovasculares (en pacientes con EAC conocida), pero se asocia con un menor número de hospitalizaciones por SCA y de revascularización (PREVENT). Un estudio más antiguo y con menor número de pacientes (INTACT) objetivó una menor aparición de nuevas lesiones angiográficas con Nifedipino (aunque no se observó efecto sobre las lesiones preexistentes) a costa de mayor número de muertes. El estudio CAMELOT que randomizó a pacientes con EAC documentada y TA normal a tomar Amlodipino, Enalapril o Placebo, documentó la ausencia de progresión de la placa en el grupo de Amlodipino en contraposición con los otros dos. Un estudio (ELSA) comparó la progresión del índice íntima-media en pacientes tratados con Atenolol vs Lacidipino en 4 años, siendo significativamente menor en los pacientes tratados con CaA. (Circulation 2002;106:2422)
- Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diastólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular.
- Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diatólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular.
- Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diatólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular.
- El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto causas activación adrenérgica y taquicardia refleja VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR
- El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto causan activación adrenérgica (NA) y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. *Amlodipino y felodipino son CaA de 2ª generación de vida media larga. VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR)
- El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto causan activación adrenérgica (NA) y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. NIFEDIPINO: acción corta. Primera generación. Actualmente hay preparados de liberación prolongada (OROS…) AMLODIPINO: tercera generación. Acción prolongada. Más lipofílico. Dilatación coronaria y periférica intensa. Ideal para Angina + HTA. Efecto inotropo y cronotropo prácticamente nulo que lo hace útil para angina cr con disfunción VI.
- El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto causan activación adrenérgica (NA) – lo que hace que cualquier efecto ino o cronotropo negativo sea insignificante - y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. En el lecho coronario: produce vasodilatación, disminuye la resistencia coronaria, aumenta el flujo sanguíneo coronario y se piensa que promueve el dasarrollo de colaterales. Y esto se ha postulado que se consigue mediante un mecanismo doble: por un lado mediante el bloqueo de la corriente de Ca, y por otro por un aumento en los niveles de NO y bradikinina (protegiendo así mismo, el endotelio del daño isquémico y por reperfusión) *Circulation. 2000;101:311-317
- VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR
- VERAPAMILO - Vasodilatador mucho menos potente que DHP - Puede exacerbar IC si disfunción ventricular - Enlentece la conducción cardiaca bradicardia sinusal, distintos grados de BAV
- DILTIAZEM con efectos que se sitúan entre el Verapamilo y las DHP - Potente vasodilatador coronario aumenta el flujo coronario en aa epicárdicas, colaterales, miocardio sano e isquémico. - ligero vasodilatador periférico. - Enlentece la conducción cardiaca bradicardia sinusal, distintos grados de BAV (en menor medida que Verapamilo).
- Por su efecto vasodilatador (principalmente DHP de acción corta) Por su efecto sobre el m liso intestinal (especialmente Verapamilo)
- INTOXICACIÓN HipoTA (si por Verapamilo/Diltiazem Bradicardia) TTO: Mantener la circulación Volumen Lavado gástrico (si 1 ó 2 horas tras la ingesta del fármaco) / Carbón activo Atropina iv (suele ser poco efectiva) Calcio iv (Gluconato cálcico ó Cloruro cálcico) monitorizar calcemia y ECG Glucagón (5 mg a repetir cada 10 min se puede iniciar perfusión) aumenta el AMPc intracelular AMINAS: Noradrenalina elección inicial Insulina y Glucosa Hiperinsulinemia/euglucemia Por un mecanismo no conocido los CaA parecen crear una resistencia relativa a la insulina en el miocardio. Este estado, teóricamente, podría superarse con altas dosis de insulina. Poca experiencia clínica. Insulina: Bolo de 0.1 U/kg iv perfusión 0.2-0.5 U/kg/h Glucosa: 25-50 g iv en bolo al inicio perfusión 0.5 g/kg/h ajustar según glucemia. Amrinona: puede precipitar hipoTA No usar como primera elección, y sólo si se ha inicado terapia con vasopresor y el paciente está moniotrizado (SwanGanz) Marcapasos provisional (no contrarresta los efectos sobre el inotropismo) BIACP (si no hay contraindicación) Hemodiálisis: debido a su gran volumen de distribución (por su importante unión a proteínas), no es eficaz Bypass cardiopulmonar / Circulación extracorpórea
- Los CaA son también un grupo con una farmacocinética heterogénea. Y esto es especialmente importante entre las DHP. Las de vida media corta que producen vasodilatación importante y de instauración rápida, producen taquicardia refleja con más frecuencia que el Amlodipino (de vida media más larga y con menos picos de acción). Se han desarrollado formas de liberación prolongada para contrarrestar la taquicardia refleja en los fármacos de instauración rápida del efecto. OROS = Oral Release Osmotic System. Nifedipino Oros provoca niveles plasmáticos mantenidos del fármaco durante 24 horas, sin los picos que se ven incluso con los comprimidos de liberación prolongada. estudio ACTION Es importante el efecto del primer paso hepático en la administración de esto fármacos por vía oral. (biodisponibilidad total verapamilo 25-30%) existen presentaciones de liberación prolongada vía oral.
- Debido a su metabolismo hepático por el Citocromo P450 CYP 3A4, presenta interacción con múltiples fármacos de uso frecuente en el paciente cardiópata y en el trasplantado cardiaco. VERAPAMILO / DILTIAZEM: Potencia efecto inotropo (-) de BB, disopiramida (no uso iv conjunto)
- Teniendo en cuenta los efectos que hemos visto que tienen estos fármacos, se han indicado en el tratamiento de múltiples patologías.
- Todos los CaA son efectivos en el tto de la Angina Estable.
- Revisiones de estudios de prev secundaria en EAC, vieron que pacientes tratados con Nifedipino de acción corta a altas-moderadas dosis presentan mayor mortalidad. Estudios posteriores con otros CaA de vida media larga, y con Nifedipino de lib prolongada, o con Nifedipino de acc corta en pacientes betabloqueados, no observaron aumento significativo de mortalidad ni IAM (ej ACTION)
- IMAGE: 208 pac con Angina de esfuerzo estable. Se randomizaron a Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem. Mejoría de tiempo hasta descenso de 1 mm del ST en ambos grupos (mayor en Metoprolol). Nueva randomización a asociar el otro fármaco vs placebo. Nuevamente mejoría del tiempo hasta descenso de 1 mm de ST con la asociación sin ser efectos aditivos. También un estudio con Amlodipino vs placebo observa que el Amlodipino produce mejoría clínica y disminución de isquemia inducida por ej en pac con EAC y AE. ACTION: 7665 pac con angina de esfuerzo estable (FEVI >40%) tratados previamente con BB y/o nitratos de acción prolongada fueron randomizados a Nifedipino de vida media larga (GITS: gastrointestinal terapeutic system) 60 mg/d vs placebo. Seguimiento aprox 5 años. Obj primario: tiempo hasta muerte + eventos CV mayores (IAM, Angina refractaria, IC de nueva aparición, ictus, revascularización periférica). No hubo diferencias en el obj primario. Sí se vio una menor necesidad de cate, ICP y CABG, una mayor necesidad de revascularización periférica, y un mayor tiempo (41d) hasta la aparición de un evento del obj primario. No se observó diferencias en la tasa de IAM o muerte, siendo el Nifedipino GITS seguro. CAMELOT (EAC estable y no HTA): Enalapril vs Amlodipino vs Placebo. Amlodipino disminuye los eventos CV (similar a enalapril) y la progresión de placa por IVUS.
- En los años 80 se llevaron a cabo múltiples estudios controlados con placebo en los que se evaluaron objetivos blandos con Verapamilo y Diltiazem, resultando ambos eficaces en este objetivo. Además también se llevaron a cabos estudios comparándolos con BB, concluyendo que son una alternativa eficaz y segura.
- En los años 80 se llevaron a cabo múltiples estudios controlados con placebo en los que se evaluaron objetivos blandos con Verapamilo y Diltiazem, resultando ambos eficaces en este objetivo. Además también se llevaron a cabos estudios comparándolos con BB, concluyendo que son una alternativa eficaz y segura.
- Teniendo en cuenta los efectos que hemos visto que tienen estos fármacos, se han indicado en el tratamiento de múltiples patologías.
- Circ 84: + de 150 pac con Angina prolongada e IAM. Randomizados a Nifedipino 20 mg/4h vs placebo durante 14d. Se midió tamaño de IAM (CK-MB) y se evaluó la progresión a IAM de la AI. La progresión a IAM y el tamaño del IAM no se vio alterada por Nifedipino. La mortalidad a las 2 semanas fue mayor en el grupo de Nifedipino y a los 6 meses fue similar.
- TRENT: + de 4400 pac con sospecha de IAM randomizados a Nifedipino 10mg/6h vs placebo. Diferencias no significativas en mortalidad a 1 mes (aunque > en Nifedipino) SPRINT I: 7-21 días tras IAM (+ de 2200 supervivientes). Randomización a Nifedipino 30 mg/d o placebo. No beneficio. SPRINT 2: Sospecha de IAM de alto riesgo. + de 1300 pacientes randomizados a Nifedipino 60 mg/d o placebo. Nifedipino como tratamiento profiláctico inmediatamente tras IAM no es efectivo. Su administración rutinaria en el IAM incluso puede ser dañina en los pacientes en los que no tiene otra indicación (p.ej. Prinzmetal). Estos estudios han llevado a la recomendación de evitar su uso en el IAM (fase aguda y prevención secundaria) tb guías ESC 2008 HINT: estudio en AI. Objetivo primario: isquemia recurrente o IAM en 48 h. Randomiza los pacientes que no tomaban BB previamente a Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol en estos pacientes el Metoprolol es beneficioso, la asociación no aporta nada, y Nifedipino puede ser perjudicial. Randomiza los pacientes que tomaban BB previamente a asociar Nifedipino o Placebo en este grupo la asociación de Nifedipino puede ser beneficiosa
- MDPIT: no diferencia en mortalidad en pacientes con IAM (CEST o SEST). Reducción de eventos si FEVI conservada Más mortalidad si disfunción VI. INTERCEPT: Diltiazem vo precoz en IAMEST lisado. Sin diferencias a 6 meses en tº a 1º evento (muerte cardiaca, reIAM, isquemia refractaria). DATA: con Ditiazem iv en fase aguda 48h + vo 4sem en IAM lisado. Redujo la mortalidad, reinfarto e isquemia recurrente a 35d.
- DAVIT II: Verapamilo en el post-IAM. Objetivo: muerte y eventos cardiovasculares mayores. + de 1700 pac randomizados a Verapamilo 360mg/d vs Placebo 2 semans tras IAM. Tratamiento durante 18 m. Tratamiento a largo plazo con Verapamilo tras IAM se relaciona con menor incidencia de eventos mayores (principalmente en le grupo sin IC). CRIS: Verapamilo en el post-IAM. No IC. 7-21 d post IAM. Randomizados a Verapamilo 360mg/d o Placebo. No diferencia en mortalidad. Menor reinfarto (no signif) y menor desarrollo de angina.
- En una revisión de estudios con CaA en 1989 se encontró que no suponían ningún beneficio en el SCA (IAM y AI), y la tendencia era hacia el aumento de mortalidad, principalmente con Nifedipino
- En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precedente de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía).
- En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precednete de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía). De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario.
- En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precednete de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía). De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario.
- De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Desde la introducción del tto con CaA en combinación con nitratos, ha mejorado el pronóstico de esta patología Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente.
- De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente.
- De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente.
- De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente.
- La corriente If es el principal determinante de la pendiente de despolarización diastólica y cualquier alteración de la corriente If afecta directamente a la frecuencia del potencial de acción del nódulo sinusal. De hecho, esto es lo que se observa cuando se administra el fármaco. La inhibición de la corriente If con ivabradina disminuye de forma directa la pendiente de despolarización diastólica y, por tanto, la frecuencia cardiaca sinusal. Disminuye la FC tanto en reposo como en ejercicio.
- INITIATIVE: 939 pacientes con AE, randomizados a dosis crecientes de Ivabradina vs dosis crecientes de Atenolol durante 16 semanas. Ergometrías basales a las 4 sem y al final. Ivabradina no inferior (duración total del ej, tiempo hasta descenso de 1 mm ST) y segura. Mayor aumento en tº de ej que con bb, no significativo ASSOCIATE: 889 pacientes con EA tratados previamente con Atenolol 50/d. Randomizados a Ivabradina (hasta 7.5/12h) y placebo. BEAUTIFUL: 10917 pacientes con EA y disfunción VI (FEVI <40%) en situación estable, se randomizaron a Ivabradina y placebo (con tto habitual de IC en ambos grupos).