Capitulo 69

69
Farmacología de las infecciones por micobacterias
J. Flórez, A. Mediavilla y J. M. García-Lobo

I. QUIMIOTERAPIA ANTITUBERCULOSA micobacterias atípicas, especialmente M. scrofulaceum y
M. avium-intracellulare, con menor sensibilidad a los fár-
macos; a ello se añade la dificultad de que la infección es
A. PRINCIPIOS GENERALES de diagnóstico más difícil, de progresión más rápida y de
asentamiento más fácil en localizaciones poco comunes,
incluidas las meninges.
1. Objetivos y problemas de la quimioterapia
Los objetivos de la quimioterapia antituberculosa han 2. Clasificación de los fármacos antituberculosos
sido clásicamente dos: la eliminación rápida de los baci-
los y la prevención de las recaídas. Con la quimioterapia Los fármacos antituberculosos guardan entre sí muy
preventiva también se pretende impedir la infección de poca relación, al menos aparente, en su estructura o en
individuos que se encuentran en contacto íntimo con ca- su mecanismo íntimo de acción; quizás a ello se deba la
sos activos. Para conseguir estos objetivos y teniendo en eficacia de la administración combinada. Por ello, suelen
cuenta las características de los fármacos antitubercu- dividirse atendiendo a su valor terapéutico en dos gran-
losos actualmente disponibles, se deben tener en cuenta des grupos:
dos principios fundamentales: la terapéutica debe con-
sistir siempre en dos o más fármacos a los que los bacilos a) Principales o de primera línea; poseen un alto ín-
son sensibles y el tratamiento debe mantenerse durante dice eficacia/riesgo, por lo que deben ser empleados en
3-6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo. primer lugar: isoniazida, rifampicina, etambutol, estrep-
El elevado número de fármacos eficaces ha sido la tomicina y pirazinamida.
causa principal del extraordinario descenso de la mor- b) Secundarios o menores; su índice eficacia/riesgo
bididad y la mortalidad de la tuberculosis en muchos paí- es menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la
ses. Sin embargo, existen todavía notables dificultades en toxicidad de los anteriores o la resistencia a ellos desa-
la terapéutica. La lentitud de la acción quimioterápica rrollada los deja fuera de juego: capreomicina, kanami-
obliga a hacer tratamientos largos; esto disminuye el cum- cina, etionamida, ácido paraaminosalicílico (PAS) y ci-
plimiento terapéutico de los pacientes, lo que provoca la closerina.
aparición de recaídas. Además, los tratamientos largos
incrementan el coste; si bien éste es asumido en los paí- Los fármacos antituberculosos matan al M. tubercu-
ses desarrollados, resulta a veces insoportable para paí- losis en su fase de división; la frecuencia con que el ba-
ses en vías de desarrollo, precisamente los que tienen un cilo se multiplica y la intensidad de su actividad metabó-
índice mayor de infecciones. Esto ha impulsado el diseño lica varían en función de la concentración de oxígeno (el
de regímenes terapéuticos de duración más corta de la bacilo es aerobio) y del pH del medio en que se encuen-
que clásicamente se consideraba óptima, con resultados tra. En las cavidades pulmonares, donde la tensión de oxí-
no óptimos, pero sí esperanzadores (v. más adelante). geno es alta y el medio es neutro o alcalino, las condicio-
Continúa siendo un problema el desarrollo de resisten- nes son óptimas para la división del bacilo; en cambio, en
cias del bacilo, cada vez más frecuentes; esta resistencia el ambiente intracelular del macrófago, pobre en oxígeno
no sólo está apareciendo frente a los dos mejores fárma- y de pH ácido, la multiplicación es escasa; finalmente, en
cos, la isoniazida y la rifampicina, sino que surgen cepas las lesiones caseosas cerradas las condiciones son inter-
de Mycobacterium tuberculosis con multirresistencias a medias. De estos hechos se deduce que en un organismo
siete fármacos, incluidos los cinco más utilizados (isonia- existen poblaciones diferentes de bacilo que pueden pre-
zida, rifampicina, estreptomicina, etambutol y pirazina- sentar una sensibilidad diversa a los distintos fármacos
mida). Por último, el síndrome de inmunodeficiencia ad- antituberculosos.
quirida (sida) constituye un terreno de fácil asentamiento La isoniazida y la rifampicina se comportan como bue-
no sólo de infecciones por M. tuberculosis sino de otras nos tuberculicidas de los bacilos que se encuentran en es-

1159

1160 Farmacología humana

pacios extracelulares cavitarios, en los intracelulares de el arsenal de fármacos antituberculosos es limitado, es
los macrófagos y en las lesiones caseosas. Sin embar- importante prevenir en lo posible el problema de la re-
go, la rifampicina y la pirazinamida son más activas que sistencia en M. tuberculosis.
la isoniazida frente a los bacilos que se replican lenta o Para evitar la resistencia primaria se recomiendan los
intermitentemente dentro de los macrófagos o en las le- tratamientos combinados con varios fármacos, inten-
siones caseosas cerradas; éstos son, precisamente, los ba- tando asegurar al máximo la esterilización completa de
cilos que provocan recaídas. La estreptomicina es bacte- las lesiones y reducir la probabilidad de aparición de mu-
ricida exclusivamente con los bacilos de división rápida y tantes. La frecuencia de aparición de mutantes a un solo
localización extracelular. Por último, el etambutol no es fármaco se calcula en una bacteria por cada cien millo-
bactericida sino bacteriostático; su principal utilidad se nes. Este número de gérmenes se alcanza fácilmente en
basa en la capacidad de retrasar la aparición de resisten- las lesiones caseosas pulmonares, en las que será muy fá-
cias de los bacilos a los demás fármacos. cil encontrar un mutante resistente a un fármaco. La mul-
titerapia además, al sumar los efectos antibacterianos de
dos antibióticos al menos, reduce la posibilidad de que
3. Resistencias a los fármacos
aparezcan mutantes. Un simple cálculo nos dice que la
Desde el comienzo de la quimioterapia antitubercu- probabilidad de que una misma bacteria acumule dos mu-
losa moderna se ha observado la facilidad con que el ba- taciones independientes a dos fármacos diferentes sería
cilo tuberculoso desarrolla resistencia a un fármaco a lo el cuadrado de la probabilidad simple, es decir, un mu-
largo del tratamiento. La aparición de resistencias en mi- tante doble en 1016 bacterias. Este número de bacilos ya
cobacterias se explica completamente por la aparición no es alcanzable en un paciente y la probabilidad de ob-
de mutantes espontáneos. Por el momento, no se han tener un mutante doble es muy baja.
aislado plásmidos asociados con la resistencia. De he- La resistencia adquirida se debe combatir en primer
cho, nunca se ha encontrado ningún plásmido en M. tu- lugar con medidas que eviten la diseminación de bacilos
berculosis. No es cierto, sin embargo, que las micobac- resistentes a partir de enfermos sin tratar o en el curso
terias muten a frecuencias más altas que otras bacterias; del tratamiento. Se trata de medidas de aislamiento de
hay que buscar las causas de esta tendencia en las pecu- enfermos en fases activas de la enfermedad y medidas
liaridades de la enfermedad y lo tedioso de los trata- higiénicas. También es importante la pronta identifica-
mientos que se extendían a lo largo de un año completo, ción de estirpes resistentes. Las pruebas de susceptibili-
con la dificultad que esto conlleva de seguimiento por dad con M. tuberculosis son muy lentas debido a su ve-
parte de los enfermos. Un abandono prematuro del tra- locidad de crecimiento y se realizan después de haber
tamiento puede dar lugar a una desaparición de los sín- aislado los bacilos del enfermo. En algunas ocasiones, las
tomas, pero sin alcanzar una esterilización completa, lo cepas multirresistentes se han diseminado a partir de un
que favorece episodios de reactivación producidos por solo enfermo y pueden llegar a crear auténticas epide-
bacilos que han resistido al tratamiento inicial y entre mias con graves implicaciones sanitarias, como ocurrió
los cuales puede haber un número importante de mu- con el clon W originario de Nueva York y que se dise-
tantes resistentes. minó posteriormente a varios países. Estas cepas pueden
Cuando se habla de resistencia a antibióticos en tu- identificarse con relativa facilidad gracias a técnicas de
berculosis se distingue entre resistencia primaria, la que epidemiología molecular, que pueden hacerse más rápi-
se desarrolla en estirpes inicialmente sensibles a lo largo damente que las pruebas de susceptibilidad y alertar so-
del tratamiento, y resistencia adquirida, aquella en que la bre la existencia de un determinado clon de bacilos mul-
infección está causada por un bacilo que ya era resistente tirresistentes.
al antibiótico. La resistencia primaria se debe a monote- Las resistencias a los diferentes tuberculostáticos se
rapia, tratamientos inadecuados o incompletos, mientras producen por los mecanismos que se comentan a conti-
que la adquirida resulta de la diseminación de bacilos re- nuación.
sistentes.
a) Isoniazida. La isoniazida no tiene actividad antibacteriana; los
La incidencia de bacilos resistentes depende del área propios bacilos tuberculosos la transforman en el compuesto biológi-
geográfica y en general se puede decir que no es muy camente activo. Esta transformación la lleva a cabo la catalasa-peroxi-
alta. La resistencia a isoniazida puede ser la más fre- dasa micobacteriana, producto del gen katG. La forma activa de la iso-
cuente; se estima que alrededor del 10 % de las cepas niazida actúa inhibiendo una enoilrreductasa (producto del gen inhA)
son resistentes. Un fenómeno cada vez más usual es el que actúa sobre restos acilos de ácidos grasos largos (> 20 C) unidos a
la proteína transportadora de acilo. Este paso es esencial para la sínte-
aislamiento de cepas que son resistentes a más de un an- sis de los ácidos grasos que se hallan en los ácidos micólicos de las cu-
tibiótico; se acostumbra definir una cepa como multi- biertas de las micobacterias.
rresistente si es resistente al menos a isoniazida y a ri- El análisis de los mutantes resistentes a isoniazida revela que exis-
fampicina (por ser las resistencias más habituales). Estas ten tres tipos (los dos primeros representan más del 90 % de los casos).
cepas multirresistentes han sido estudiadas y resultan de a) Mutantes en el gen katG. Son mutantes con defecto en la cata-
la acumulación de varias mutaciones que producen re- lasa-peroxidasa necesaria para la activación de la isoniazida a su forma
sistencia a un antibiótico individual cada una. Dado que activa.

69. Farmacología de las infecciones por micobacterias 1161

b) Mutantes en el gen inhA. Estos mutantes producen una enoil- ganismos. Es altamente eficaz frente a M. tuberculosis
rreductasa activada que no es inhibida por la forma activada de la iso- (CMI: 0,025-0,5 µg/ml) y M. bovis; de las micobacterias
niazida.
g) Mutantes que producen una cantidad muy alta de enoilrreduc- atípicas, la más sensible es M. kansasii. Se comporta como
tasa; aunque la enzima es normal y, por lo tanto, inhibida por isonia- altamente bactericida contra los bacilos en fase de creci-
zida, al haber una cantidad alta se permite una síntesis normal de lípi- miento rápido, tanto extracelulares como intracelulares;
dos, incluso si hay isoniazida. en cambio, es bacteriostática contra los bacilos en estado
de reposo. Continúa siendo el mejor compuesto antimi-
La etionamida es un análogo de la isoniazida que actúa de la misma cobacteriano, analizado de manera individual, por su
manera que ésta y que también debe ser transformada a una forma ac-
tiva. Los mutantes katG no producen resistencia a etionamida, lo que índice eficacia/riesgo, bajo costo, facilidad de adminis-
indica que los mecanismos de activación de los dos fármacos son dife- tración y aceptación por parte de los pacientes; por ello
rentes. Sin embargo, los mutantes inhA son simultáneamente resisten- constituye la base de los diversos regímenes de adminis-
tes a isoniazida y etionamida. tración.
b) Rifampicina. La mayoría de las mutaciones que confieren re-
sistencia a rifampicina se localizan en el gen rpoB que codifica para
Sin embargo, y por la frecuencia con que pueden apa-
la subunidad b de la ARN-polimerasa. Como sucede con las muta- recer resistencias a la isoniazida, nunca se administra sola
ciones a otros antibióticos, todas las mutaciones identificadas se lo- salvo en las pautas profilácticas que se mencionan más
calizan en una región muy pequeña del gen, lo que posibilita la iden- adelante (v. D). La base de la resistencia ha sido expli-
tificación directa de la mutación por secuenciación directa del ADN cada en A, 3.
como alternativa competitiva a las tediosas pruebas microbiológicas
de susceptibilidad. Los nuevos derivados de la rifampicina, como la La resistencia aparece indefectiblemente in vivo en el
rifabutina y la rifapentina, comparten el modo de acción, por lo que curso de un tratamiento con isoniazida sola y se debe a la
los mutantes en rpoB confieren resistencia a todos los antibióticos del selección natural de cepas resistentes, a medida que van
grupo. desapareciendo las sensibles. Pero cada vez es más fre-
c) Estreptomicina. El mecanismo más frecuente de resistencia a la
estreptomicina en bacterias es la producción de enzimas inactivantes de
cuente la existencia de resistencias primarias; esta fre-
aminoglucósidos. Aunque enzimas pertenecientes a este grupo están cuencia es pequeña (2-5 %) en las poblaciones en las que
presentes en los genomas de muchas micobacterias, no se ha descrito suelen cumplirse bien las normas de tratamiento, pero
nunca que produzcan resistencia. puede aumentar hasta el 15 y el 20 % en poblaciones o
Dos loci cromosómicos acumulan el 80 % de las mutaciones que pro- circunstancias en las que los tratamientos son incorrectos
ducen resistencia a estreptomicina: a) el gen rpsL codifica para la pro-
teína S12 de la subunidad pequeña del ribosoma y b) el gen rrs que co- o pobremente cumplidos.
difica el ARN ribosómico 16S. Aunque no se ha determinado el efecto La isoniazida afecta numerosas funciones biológi-
estructural de estas mutaciones en M. tuberculosis se supone que su cas del bacilo, pero su acción primaria es la de inhibir
efecto es paralelo al que producen en E. coli. En esta bacteria, la pro- la síntesis de los ácidos micólicos, que son componen-
teína S12 y el ARNr 16S interaccionan en la subunidad pequeña del ri-
bosoma y constituyen el sitio de unión de la estreptomicina. El efecto
tes lipídicos específicos e importantes de las membra-
de las mutaciones es una alteración de la estructura ribosómica que im- nas de las micobacterias. La primera acción que se
pide la unión efectiva de la estreptomicina. observa en presencia de isoniazida es su capacidad
Estas dos mutaciones eran ya conocidas en E. coli, pero sólo los mu- para interferir en el bacilo el alargamiento de un áci-
tantes rpsL son resistentes a estreptomicina. En E. coli existen 7 copias do graso de 26 carbonos con lo que inhibe la síntesis de
de los genes rrs; para que se observe el efecto fenotípico de la mutación
se requiere que los 7 genes estén mutados al mismo tiempo; sin em- ácidos grasos de cadena muy larga, que son los pre-
bargo, M. tuberculosis posee sólo una copia de los genes rrs; por ello es cursores de los ácidos micólicos de la membrana. La
posible observar mutantes rrs resistentes a estreptomicina. desestructuración de la membrana implica la incapaci-
Estas mutaciones descritas producen solamente resistencia a es- dad del bacilo para crecer y dividirse, y la pérdida de
treptomicina, no producen resistencia cruzada a otros aminoglucósidos,
por lo que la kanamicina o amikacina podrían ser usadas para tratar tu-
viabilidad.
berculosis resistente a estreptomicina. El tiempo de contacto de la isoniazida con el bacilo es
importante ya que, si es pequeño, el bacilo recupera la
capacidad de sintetizar ácido micólico, pero si dura va-
rias horas, la inhibición se hace irreversible.
B. FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA
1.2. Características farmacocinéticas
1. Isoniazida Se absorbe muy bien por vía oral; los valores de bio-
disponibilidad son hasta del 90 %, pero puede haber un
1.1. Actividad antituberculosa fenómeno de primer paso; el tmáx es de 1-2 horas. Excep-
y mecanismo de acción cionalmente y en casos críticos se puede administrar por
vía parenteral. Apenas se une a proteínas y difunde con
La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico facilidad a todos los tejidos, material caseoso, líquidos as-
(fig. 69-1), descubierta tras la observación de que la ni- cítico y pleural; en el LCR, la concentración es el 20 %
cotinamida poseía actividad tuberculostática. de la plasmática, pero en caso de afectación meníngea, la
Su actividad es específica frente a las micobacterias tu- permeabilidad aumenta y los niveles en el líquido se apro-
berculosas, careciendo de acción contra otros microor- ximan a los plasmáticos.


COOH
N CH2OH C2H5 OH O
I I NH
H–C–NH–CH2CH2HN–C–H
I I H2N O
C2H5 CH2OH
CONHNH2 NH2

Isoniazida Etambutol Ácido paraaminosalicílico Cicloserina

CH3 CH3
HO
O
II OH CH3
CH3CO CH3 O
OH OH
CH3 NH
CH3O CH3
CSNH2
CH=N–N N–CH3 N
O CONH2
OH
O
O N N C2H5
CH3

Rifampicina Pirazinamida Etionamida

Fig. 69-1. Estructura de los fármacos antituberculosos.

La isoniazida es metabolizada casi en su totalidad en significa que se vaya a desarrollar una hepatitis; las enzi-
el hígado, mediante procesos de acetilación e hidroxila- mas aumentan durante los primeros meses en algo más
ción. Existe heterogeneidad de carácter genético en la ca- del 10 % de los pacientes pero suelen descender espon-
pacidad de acetilar la isoniazida, lo que repercute en la táneamente sin necesidad de suspender la medicación; no
semivida del fármaco (v. cap. 7); en los acetiladores rápi- obstante, si no descienden o si alcanzan un valor de 5 ve-
dos, la semivida de la isoniazida es de 80 min mientras ces el normal, es mejor suspenderla. Lógicamente, el
que en los lentos es de unas 3 horas, pero en la práctica riesgo aumenta en los enfermos que padecen insuficien-
esto no suele tener repercusión ni en la eficacia terapéu- cia hepática.
tica ni en el riesgo de toxicidad, porque la dosis diaria pro- Las alteraciones neurológicas abarcan el sistema peri-
porciona niveles sanguíneos que se encuentran en el in- férico y el central; guardan relación con la depleción de
tervalo terapéutico; 4 mg/kg proporcionan niveles de más piridoxina, por lo que se aconseja asociar esta vitamina
de 0,8 mg/ml en los acetiladores lentos y 0,2-0,4 mg/ml en de manera sistemática. La isoniazida se combina con el
los rápidos. Sólo en los inactivadores lentos que tengan piridoxal y su fosfato, e inhibe su capacidad de actuar
insuficiencia renal asociada puede haber una acumula- como coenzima. Produce neuritis periférica, neuritis óp-
ción que ofrezca mayor incidencia de reacciones tóxicas. tica con atrofia, sacudidas musculares, convulsiones, ata-
Pasa a la leche en el 20 %. xia, mareo, parestesias, encefalopatía tóxica y alteracio-
nes mentales de diverso tipo, incluidas las de carácter
psicótico. A pesar de ello, no está contraindicada en pa-
1.3. Reacciones adversas e interacciones
cientes epilépticos y psiquiátricos, pero la isoniazida in-
La isoniazida puede considerarse un fármaco poco tó- hibe el metabolismo de la fenitoína, por lo que aumenta
xico y ello ha contribuido a su actual posición en la tera- sus niveles plasmáticos y puede llegar a ocasionar intoxi-
péutica antituberculosa. Sin embargo, deben vigilarse con cación fenitoínica.
especial cuidado los signos de alteración hepática y de al- Otras reacciones son: erupciones, fiebre, trastornos he-
teración neurológica. matológicos (agranulocitosis, eosinofilia y anemia), vas-
La alteración hepática no es frecuente, pero puede lle- culitis, síndromes artríticos y molestias gástricas. Algu-
gar a provocar hepatitis entre las 4 y las 8 semanas de tra- nos desarrollan anticuerpos antinucleares y síndromes
tamiento y necrosis. La incidencia de la hepatitis aumenta del tipo lupus de carácter reversible.
con la edad: es infrecuente en personas menores de 25
años, del 1 % entre los 25 y los 49 años, y llega al 2,5 %
1.4. Aplicaciones terapéuticas
después de los 50. La incidencia aumenta en pacientes al-
cohólicos o en los que toman asociadamente otros fár- Es el fármaco de elección en el tratamiento y la pro-
macos hepatotóxicos, como la rifampicina y la pirazina- filaxis de la tuberculosis, en todas sus formas. Su apli-
mida. El hecho de que aumenten las transaminasas no cación y dosis se exponen en D.


2. Rifampicina Tabla 69-1. Actividad antibacteriana de la rifampicina

Especie bacteriana CMI in vitro (mg/ml)
2.1. Actividad antibacteriana
y mecanismo de acción Mycobacterium tuberculosis 0,005-02
La rifampicina (rifampina en Estados Unidos) es un M. kansasii 0,25-1
M. marinum 0,25-1
derivado semisintético de un antibiótico complejo ma-
M. scrofulaceum 4-16
crocíclico, la rifampicina B, obtenida de Streptomyces me- M. avium-intracellulare 4-16
diterranei (fig. 69-1). M. leprae 0,3a
Es un antibiótico de amplio espectro ya que inhibe el Staphylococcus aureus 0,0003-0,012
crecimiento de numerosas micobacterias, tanto típicas Neisseria meningitidis 0,1-0,8
como atípicas, y de bacterias grampositivas y gramnega- Haemophilus influenzae 0,1-0,8
tivas. Es bactericida contra formas intracelulares y ex- a
Obtenida en ratón in vivo.
tracelulares de M. tuberculosis, M. bovis y casi todas las
cepas de M. kansasii; además son susceptibles algunas ce-
pas de micobacterias atípicas (tipo II o escotocromóge-
nas: M. scrofulaceum; tipo III o no fotocromógenas: M. acelera el aclaramiento, de forma que la semivida des-
avium intracellulare). Es activa también frente a diversas ciende de 2-5 horas a menos de 2 horas a las 2 semanas.
cepas de Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, La probenecida reduce su excreción al bloquear la cap-
Legionella, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, tación hepática. La isoniazida incrementa la semivida de
Pseudomonas, Proteus y Klebsiella (tabla 69-1). la rifampicina en los acetiladores lentos al interferir en su
La rifampicina se fija de manera específica a la sub- metabolismo. A su vez, la rifampicina acelera el metabo-
unidad b de la ARN-polimerasa dependiente del ADN lismo de otros fármacos por inducción enzimática (v. a
de los bacilos y las bacterias, inhibe su actividad y suprime continuación).
la iniciación de la formación de las cadenas de ARN. Esta
acción no se lleva a cabo en la ARN-polimerasa del nú- 2.3. Reacciones adversas e interacciones
cleo de células eucariotas y sólo a grandes concentracio-
nes en la polimerasa mitocondrial. Desaparecen los ri- La inmensa mayoría de los pacientes toleran bien la ri-
bosomas de los bacilos. fampicina; puede producir inicialmente algunas molestias
Aparece resistencia con rapidez in vitro e in vivo tanto digestivas, erupción cutánea, algias musculares y articu-
en micobacterias como en otras bacterias (Neisseria me- lares y calambres en las extremidades, pero la reacción
ningitidis), en particular si se administra sola; esta apari- más frecuente e importante es de carácter hepático. En
ción se demora considerablemente cuando se administra las primeras semanas puede aparecer una ictericia asin-
en asociación con isoniazida, etambutol, estreptomicina tomática de tipo colestásico, que al parecer se debe a fe-
u otros fármacos antimicobacterianos. La resistencia se nómenos de competencia entre la captación de bilirru-
debe a modificaciones en la ARNpolimerasa que impi- bina y el fármaco en la célula hepática y que se resuelve
den la fijación del antibiótico (v. A, 3). en pocos días. Independientemente pueden aparecer sig-
nos de disfunción hepática, con aumento de la SGPT, más
precoces que en el caso de la isoniazida; esta disfunción
2.2. Características farmacocinéticas es más frecuente en alcohólicos, en enfermos hepáticos,
La rifampicina por vía oral tiene una biodisponibilidad en quienes reciben isoniazida simultáneamente y en los
superior al 90 %; dosis de 600 mg proporcionan un nivel niños. La lesión celular es más difusa que en el caso de la
máximo de 7-8 mg/ml, pero la administración repetida in- hepatitis por isoniazida y con menos grado de inflama-
duce la enzima desacetilante hepática e incrementa el ción periportal.
aclaramiento biliar. El alimento interfiere en la velocidad Se han descrito también síntomas de tipo neurológico:
y la intensidad de la absorción. Difunde libremente a los fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, ataxia, desorienta-
tejidos y líquidos corporales, atraviesa la placenta y la ción, falta de concentración y parestesias.
BHE; en personas normales, la concentración en el LCR A veces ocurre una reacción de tipo inmunológico, más
es mínima, pero si existe inflamación meníngea, la con- frecuente según algunos si la administración es intermi-
centración llega a ser el 50 % de la plasmática. Sufre de- tente. Consiste en un síndrome de carácter gripal con dis-
sacetilación en el hígado y se transforma en 2,5-o-desa- nea, sibilancias, a veces púrpura con trombocitopenia y
cetilrifampicina, también activa, eliminándose en gran leucopenia; rara vez pueden aparecer hemólisis con he-
parte por la bilis; pero hasta el 50 % de la forma original maturia y hemoglobinuria e insuficiencia renal. En estos
lo hace por el riñón y la bilis, con lo que se alcanzan casos se debe reducir la dosis y si no basta, suspender la
concentraciones terapéuticas en estos líquidos. En el in- rifampicina.
testino entra en la circulación enterohepática. Debe indicarse a los pacientes que la orina, las heces,
Debido a la inducción enzimática de sus propias en- la saliva, el sudor, el semen y las lágrimas pueden teñirse
zimas (acopladas al citocromo P-450), la administración de rojo o naranja.


Existen bastantes interacciones de interés clínico. La 3. Etambutol
rifampicina acelera el metabolismo de los esteroides
corticales, anticonceptivos esteroideos, anticoagulantes 3.1. Actividad antituberculosa
orales, hipoglucemiantes orales, metadona, digitoxina, y mecanismo de acción
quinidina, propranolol, ketoconazol; en consecuencia,
disminuye la actividad de estos fármacos a menos que se El etambutol (fig. 69-1) es un fármaco sintético que ac-
aumenten sus dosis. En el caso de las dicumarinas, su ac- túa exclusivamente sobre las micobacterias en fase de cre-
tividad permanece disminuida hasta 5-7 días después de cimiento: M. tuberculosis, M. bovis, la mayoría de las ce-
suspendida la rifampicina. La probenecida incrementa los pas de M. kansasii y algunas atípicas del grupo III (no
niveles de rifampicina. fotocromógenas). Su acción es bacteriostática, incluso so-
bre cepas resistentes a la isoniazida y la rifampicina. El
mecanismo no está aún bien definido; a la concentración
2.4. Aplicaciones terapéuticas de 1 mg/ml parece que inhibe la síntesis de ARN u otro
Está indicada en la tuberculosis, en ciertas micobac- material intracelular. La resistencia al etambutol se pro-
teriosis atípicas y en la lepra (v. D; II, 2; III, 5, y ta- duce lentamente y su incorporación al tratamiento tiene
bla 69-2). En asociación con vancomicina se puede em- el gran valor de demorar la aparición de resistencias a
plear en infecciones por S. aureus resistentes a meticilina otros tuberculicidas.
y en infecciones por Legionella, en asociación con eritro-
micina. 3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad de
2.5. Otros derivados casi el 80 % y un tmáx de 2-4 horas; 15 mg/kg pro-
porcionan una concentración plasmática de 5 mg/kg. Se
La rifabutina (ansamicina) es un derivado de la ri-
fija a proteínas en el 40 % y se excreta principalmente
fampicina S que posee gran actividad contra micobacte-
por riñón, en su mayor parte sin metabolizar, por me-
rias, incluida M. tuberculosis, el complejo M. avium-intra-
canismos de filtración y secreción; la semivida es de 3-
cellulare y M. fortuitum. En la tuberculosis experimental
4 horas.
murina ha mostrado mayor actividad que la rifampicina,
incluso en cepas resistentes a ésta. Se caracteriza por po-
seer gran afinidad por los tejidos, donde alcanza concen- 3.3. Reacciones adversas
traciones 5-10 veces mayores que en plasma. Su semivida A las dosis recomendadas es muy poco tóxico; en oca-
de eliminación es de unas 16 horas. En la actualidad se siones puede producir algunas reacciones de hiper-
encuentra en fase clínica de investigación, particular- sensibilidad, con fiebre, artralgia, erupciones cutáneas
mente en infecciones por micobacterias atípicas. La dosis y prurito, molestias gastrointestinales, cefalea, ma-
es de 150-300 mg en una sola toma al día. Hasta el mo- reo, desorientación y alucinaciones. Por encima de los
mento no se ha apreciado capacidad para inducir enzi- 15 mg/kg y de forma dosis-dependiente puede provo-
mas. car neuritis retrobulbar con reducción de la agudeza vi-
sual y del campo visual, alteración de la percepción de
Tabla 69-2. Dosificación habitual de los principales fármacos
colores y escotomas; de ahí la conveniencia de hacer
antituberculosos
una exploración visual antes de iniciar el tratamiento y
Fármaco Dosis prevenir a los pacientes para que informen de cualquier
alteración que perciban en la visión, ya que la alteración
Ácido para- 150-200 mg/kg/día en 2-3 dosis con las comi- es generalmente reversible. Puede producir hiperuri-
aminosali- das (máximo, 12 g/día)
cemia por competir con la secreción tubular de ácido
cílico
Capreomicina 1 g/día IM, 2-4 semanas, seguida de 1 g 2 o 3
úrico.
veces/semana durante 6-12 meses
Cicloserina 250 mg/12 h, por vía oral, 2 semanas; aumen- 3.4. Aplicaciones terapéuticas
tar en 250 mg cada pocos días hasta un má-
ximo de 1 g/día en varias dosis En el tratamiento de tuberculosis y otras infecciones
Etambutol 15-25 mg/kg/día, por vía oral micobacterianas, de forma asociada. Su eficacia es grande
Etionamida 0,5-1 g/día, por vía oral, en 1-3 dosis con las en casos de recaídas y también cuando hay probabilidad
comidas de que las cepas hayan desarrollado resistencia a isonia-
Isoniazida Para tratamiento y profilaxis, véase el texto zida y rifampicina (v. D y tabla 69-2).
Pirazinamida 20-35 mg/kg/día, por vía oral, en 1-3 dosis
(máximo, 3 g/día)
Rifampicina 600 mg/día, por vía oral, o 10-20 mg/kg 4. Estreptomicina
Estreptomicina 1 g/día, IM, 2-3 semanas; después, 1 g, 2-3 por
Es un aminoglucósido cuya estructura, espectro y pro-
semana
piedades son expuestos en el capítulo 65. Fue el primer


tuberculostático que redujo la mortalidad de la tubercu- bre, molestias digestivas, erupción cutánea y fotosensibi-
losis. In vitro es bactericida frente al M. tuberculosis a con- lidad.
centraciones entre 0,4 y 10 mg/ml, pero in vivo su acción
es sólo bacteriostática y actúa exclusivamente sobre los
5.4. Aplicaciones terapéuticas
bacilos de localización intracelular. Desarrolla resisten-
cia con gran rapidez cuando se administra como fármaco Véanse pautas de tratamiento en D, en II, y en la ta-
único, porque la proporción de bacilos primariamente re- bla 69-2.
sistentes es alta (1 de cada 106), localizados en las lesio-
nes pulmonares cavitarias. Es frecuente que un paciente
que muestra resistencia primaria a la isoniazida también C. FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA
la presente para la estreptomicina.
La eficacia de este fármaco en los primeros meses de
1. Etionamida
tratamiento está ampliamente confirmada, administrada
por vía parenteral en asociación con otros fármacos an- Es la tioamida del ácido isonicotínico (fig. 69-1), que
tituberculosos. Sus características farmacocinéticas y to- presenta actividad bacteriostática a la concentración de
xicidad se exponen en el capítulo 65. Las formas de apli- 0,6-2,5 mg/ml frente al M. tuberculosis, y a la concentra-
cación en el tratamiento de la tuberculosis y otras ción de 10 mg/ml frente a micobacterias fotocromógenas.
infecciones por micobacterias se detallan en D y en II. Su utilidad en la clínica humana se halla limitada por sus
abundantes y frecuentes reacciones adversas.
Se absorbe bien por vía oral y se distribuye amplia-
5. Pirazinamida
mente por todo el organismo, atravesando la BHE hasta
alcanzar concentraciones en el LCR similares a las plas-
5.1. Actividad antituberculosa
máticas. Es ampliamente metabolizada en el hígado; su
Es un análogo de la nicotinamida (fig. 69-1) que mues- semivida plasmática es algo inferior a la de la isoniazida,
tra actividad tuberculicida sólo en medio ácido, de ahí pero permite administrarla cada 12 horas.
que su eficacia sea máxima frente a los bacilos de locali- Produce con gran frecuencia molestias digestivas, con
zación intracelular dentro de los macrófagos, a la con- irritación gastrointestinal, náuseas, pirosis, vómitos y
centración de 12,5 mg/ml. Inicialmente se la consideró un anorexia. Ello obliga a reducir la dosis a la mitad en el
fármaco de segunda línea, pero su papel ha aumentado 50 % de los pacientes, con la consiguiente reducción en
al incorporarla a los tratamientos modernos de duración la eficacia. Causa también molestias de tipo neurológico,
corta, en asociación con la isoniazida y la rifampicina. Uti- que comprenden desde neuropatías periféricas hasta al-
lizada como fármaco único, se desarrollan resistencias teraciones psiquiátricas. Provoca hepatotoxicidad en el
con rapidez. Se desconoce su mecanismo de acción. 5 % de pacientes y en ocasiones puede desencadenar re-
acciones de hipersensibilidad.
Para la aplicación clínica, véanse D y tabla 69-2.
5.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía oral con un tmáx de unas 2 ho-
2. Cicloserina
ras (45 mg/ml con dosis de 1 g). Se distribuye por los teji-
dos y penetra en el LCR. Es metabolizada por hidrólisis, Es un antibiótico inicialmente producido por Strep-
seguida de hidroxilación, siendo excretados los meta- tomyces orchidaceus y actualmente sintetizado, análogo
bolitos por orina. La semivida de eliminación es de 10- a la D-serina. In vitro tiene actividad bacteriostática frente
16 horas. a M. tuberculosis a la concentración de 5-20 mg/ml. Su ac-
ción se debe a la capacidad de competir con la D-serina
en la síntesis de la pared bacteriana.
5.3. Reacciones adversas
Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 3-4 horas,
La más importante es la hepatotoxicidad, que guarda alcanzando concentraciones de 50 mg/ml. Se distribuye
relación con la dosis. A la dosis de 3 g/día en asociación por todos los tejidos y atraviesa bien la BHE. Se meta-
con isoniazida, la incidencia de lesiones hepáticas alcanza boliza en un tercio y el resto es excretado de forma ori-
el 14 %, llegando a ser mortal en ocasiones; pero a las do- ginal por la orina donde alcanza concentraciones tera-
sis más habituales de hasta 30 mg/kg/día, la incidencia de péuticas elevadas; en caso de insuficiencia renal se
hepatotoxicidad es pequeña, sobre todo si la administra- acumula. Su semivida es de 8-12 horas.
ción no supera los 2 meses. En cualquier caso, es necesa- Las reacciones adversas principales implican al SNC;
rio vigilar la función hepática. las reacciones neurológicas consisten en sacudidas mus-
Produce rutinariamente hiperuricemia que puede lle- culares, temblores, hiperreflexia, alteraciones visuales,
gar a los 12-14 mg/dl, por inhibir la secreción de ácido crisis convulsivas y ausencias; las psiquiátricas compren-
úrico; si provoca síntomas de gota, se aconseja asociar alo- den somnolencia, aturdimiento, confusión, nerviosismo,
purinol. En ocasiones provoca malestar, artralgias, fie- irritabilidad, reacciones psicóticas, depresivas y paranoi-


des; los episodios psicóticos ocurren en el 10 % de los pa- El ciprofloxacino y el ofloxacino inhiben el crecimiento de varias
cientes. Está contraindicada en epilépticos. La mayor micobacterias, incluidas M. tuberculosis y M. avium-intracellulare. Pue-
den utilizarse en la tuberculosis resistente a otros fármacos, especial-
parte de estas reacciones se pueden evitar si se controlan mente en pacientes con inmunodeficiencia adquirida, acompañados de
los niveles plasmáticos. otros agentes para evitar resistencias.
Su utilización se señala en D y en II. La dosis inicial es
de 250 mg cada 12 horas durante 2 semanas, para au-
mentar después 250 mg/día durante varios días, según la D. PAUTAS DE LA QUIMIOTERAPIA
tolerancia. La dosis normal es de 500-1.000 mg/día re- ANTITUBERCULOSA
partidos en varias dosis; la concentración terapéutica (en
el valle) ha de ser de 25-30 mg/ml.
1. Tratamiento curativo
Durante muchos años, el régimen terapéutico más
3. Capreomicina aceptado consistía en cursos de 18-24 meses en los que se
Es un antibiótico polipeptídico producido por Strep- asociaban isoniazida (I) (300 mg/día) y etambutol (E)
tomyces capreolus. Las cepas susceptibles de M. tubercu- (15-25 mg/kg/día) y, durante los primeros 2 meses, se aña-
losis son susceptibles a concentraciones de 1-50 µg/ml (en día estreptomicina (ES) (1 g/día). Sin embargo, este ré-
general, 10 mg/ml). Las concentraciones máximas plas- gimen, que todavía se sigue en determinadas circunstan-
máticas son de unos 30 mg/ml. Su uso queda reservado cias, ha sido en gran parte sustituido por tratamientos más
para cepas resistentes. Se administra por vía parenteral cortos en los que la rifampicina (R) y la isoniazida son los
(tabla 69-2). Puede producir acufenos, pérdida de audi- fármacos principales. El más extendido es el régimen de
ción, proteinuria, cilindruria y retención de nitrógeno y 9 meses, en que se combina la I (300 mg/día) con la R
eosinofilia. No se debe administrar junto con la viomicina (600 mg/día), en una sola dosis diaria por vía oral, en ayu-
o la estreptomicina porque sus toxicidades se suman. nas. En las primeras etapas del tratamiento se recomienda
asociar E (15 mg/kg) o ES (1 g), mientras se reciben los
datos sobre la sensibilidad de los fármacos, por si hay
4. Ácido paraaminosalicílico resistencia primaria a alguno de ellos; esto es importante
Es un derivado del ácido salicílico y análogo del ácido para-amino- si se sospecha que puede haber resistencia sobre la base
benzoico (fig. 69-1) que se emplea como sal sódica o cálcica. Su acción de que haya habido tratamientos previos o contacto con
se limita a ser bacteriostática débil, exclusivamente frente al M. tu-
gérmenes resistentes o se haya adquirido la infección en
berculosis, a concentraciones de 1 mg/ml. Administrado solo es de es-
casa utilidad por su baja actividad, pero, en asociación con isoniazida y países con un alto índice de resistencias a la isoniazida
estreptomicina, retrasa la aparición de resistencias. La necesidad de que (África, Asia o Sudamérica).
las dosis sean altas y la frecuencia de molestias que origina contribuye- Existe un régimen de 9 meses en que, transcurridos los
ron a su sustitución por el etambutol; sin embargo, su bajo coste conti- dos primeros, se pasa a administrar 2 veces por semana
núa favoreciendo su empleo en países de bajo desarrollo.
El mecanismo de acción es similar al de las sulfamidas y consiste en R (600 mg) + I (900 mg).
competir con el ácido para-aminobenzoico en la síntesis de folatos (v. Diversos trabajos demuestran la posibilidad de reducir
cap. 68, I). aún más la duración del tratamiento, en régimen de 6 me-
Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1,5-2 horas, y se distri- ses. Para ello se emplean los cuatro fármacos bacterici-
buye ampliamente por todos los tejidos y líquidos orgánicos, aunque
das: I, R, ES y pirazinamida (P). De este régimen cabe
apenas atraviesa la BHE. Se metaboliza en el 50 % por acetilación
siendo excretados por orina los metabolitos y el PAS con rapidez; la se- destacar la actividad de la P, a la dosis de 2-2,5 g/día, que
mivida es de alrededor de 1 hora, aumentando algo en caso de insufi- ejerce su gran acción bactericida durante los primeros 2
ciencia renal. La probenecida retrasa la excreción del compuesto. o 3 meses; transcurridos éstos, se pueden suspender la P
Las reacciones adversas son frecuentes y aunque en general no re- y la ES, con lo que se limita la toxicidad, manteniendo
sultan graves, son lo bastante molestas para perturbar seriamente el
cumplimiento terapéutico (20 %). Aparecen molestias gastrointestina-
I + R hasta el final de los 6 meses. Es posible sustituir ES
les de índole muy diversa y cuadros de hipersensibilidad con manifes- por E. Con este esquema, se estudia el modo de reducir
taciones variadas (fiebre, malestar, dermatitis, agranulocitosis, etc.). aún más el período total de tratamiento a 3 o 4 meses.
Para la aplicación clínica véanse D y tabla 69-2. Su uso queda rele- Es preciso tener en cuenta que con la asociación I + R
gado a situaciones de recaídas que exigen nuevos tratamientos y a las
pueden aparecer resistencias a una de ellas, con lo que el
resistencias primarias.
paciente recibiría un solo fármaco activo y el riesgo de
hepatotoxicidad aumenta.
5. Otros fármacos
La amikacina es el antibiótico aminoglucósido más activo frente al 2. Tratamiento de recaídas
M. tuberculosis y otras micobacterias (v. II). Si no suplanta a la estrep-
tomicina, se debe a su mayor costo y a su mayor toxicidad, pero ha de Si inicialmente el paciente recibió I + E, o I + E + ES,
tenerse en cuenta como sustituto válido en casos de recaídas y de re- y se ha vuelto resistente a la I, ésta se sustituirá por R.
sistencias a otros fármacos. Su farmacocinética y propiedades se anali-
zan en el capítulo 65. Cuando se sospeche resistencia a fármacos, se debe aña-
La kanamicina es menos activa, pero más barata que la amikacina. dir a los previamente usados una combinación formada
También sirve para casos de recaídas. por dos o tres fármacos, en la que se incluya, al menos,


uno no usado de acción débil (etambutol, etionamida, alcanza también concentraciones adecuadas en LCR, por
PAS o cicloserina), hasta que se reciban datos sobre sus- lo que debe usarse en forma asociada, a las dosis habi-
ceptibilidad. La asociación P + ES suele ser excelente, pu- tuales. Si hay sospecha de resistencias por los datos epi-
diendo ser sustituida la ES por la capreomicina. En in- demiológicos, tanto el etambutol como la pirazinamida y
fecciones resistentes a los cuatro grandes se utilizarán 3 la etionamida alcanzan buenas concentraciones en LCR,
o 4 de segunda línea junto con dosis altas de I (15 mg/kg). no así los aminoglucósidos. Se recomienda la asociación
de corticosteroides (prednisona, 60-80 mg/día).
En la pericarditis tuberculosa, el tratamiento es similar
3. Terapéutica preventiva
al de la tuberculosis pulmonar, pero puede ser necesario
Se deben considerar dos casos: a) prevención de la in- añadir corticoides y debe valorarse la necesidad de la pe-
fección en un individuo con Mantoux negativo (en au- ricardiectomía.
sencia de anergia) que ha mantenido contacto íntimo con En la tuberculosis ósea se utilizan los regímenes aso-
el caso activo y b) prevención de la infección en un indi- ciados que contengan isoniazida como base o rifampicina.
viduo que está ya infectado, pero no muestra actividad En la tuberculosis renal se emplean las asociaciones de
(Mantoux positivo claramente, pero no se aprecian sig- fármacos múltiples, con el régimen isoniazida-rifam-
nos radiológicos de actividad; la infección es subclínica). picina como base; la duración puede ser de 9 meses, aun-
En el primer caso se habla de quimioprofilaxis verdadera, que otros autores prefieren prolongarla a 2 años.
mientras que en el segundo se trata de quimioprofilaxis
en una infección subclínica.
La profilaxis se realiza con un solo fármaco: isoniazida II. INFECCIONES POR MICOBACTERIAS
o rifampicina; lo más frecuente es usar isoniazida a la do- ATÍPICAS
sis en adultos de 4-5 mg/kg/día o 300 mg/día más pirido-
xina (15-50 mg/día); en niños, 10 mg/kg/día. Se repite el
1. Fármacos utilizables
Mantoux a los 3 meses; si es negativo y ya no hay con-
tacto con el enfermo, se suspende la medicación; si es Las micobacterias atípicas varían considerablemente
positivo o se mantiene el contacto, se continúa el trata- en su sensibilidad a los fármacos: unas son muy sensibles,
miento durante 12 meses. Si la isoniazida no se tole- mientras que otras son altamente resistentes. Dentro de
ra o está contraindicada, se sustituye por rifampicina, una misma especie, la sensibilidad es también variable en-
600 mg/día. tre las diversas cepas. En la tabla 69-3 se exponen la cla-
sificación más aceptada de las micobacterias y su sensi-
bilidad a los fármacos basada en el porcentaje de cepas
4. Tuberculosis extrapulmonares
que, en condiciones in vitro, mostraron sensibilidad a las
En la meningitis tuberculosa, la isoniazida alcanza con- concentraciones farmacológicas que se pueden obtener
centraciones en el LCR similares a las plasmáticas; se ad- en la clínica. Algunas especies son susceptibles a los fár-
ministra a la dosis de 10 mg/kg/día y algo mayores en ni- macos que normalmente se emplean en el tratamiento de
ños, hasta que se confirme que el curso es favorable; la tuberculosis: tal es el caso de la rifampicina, la isonia-
después se reduce a las dosis habituales. La rifampicina zida, los aminoglucósidos, el etambutol y otros tubercu-

Tabla 69-3. Susceptibilidad in vitro de micobacterias atípicas a diversos fármacos antiinfecciosos

Fotocromógenos I M. kansasii Claritromicina (4), rifampicina (4), estreptomicina (4), etionamida (4), amikacina
(3), cicloserina (3), etambutol (3) e isoniazida (2)
M. marinum Rifampicina (4), amikacina (4), etambutol (4), claritromicina (4), kanamicina (4),
minociclina (3) y doxiciclina (3)
Escotocromógenos II M. scrofulaceum Amikacina (4), eritromicina (4), estreptomicina (4), rifampicina (3), etionamida
(2), e isoniazida (1)
No cromógenos III M. avium-intrace- Claritromicina (4), rifabutina (4), clofazimina (3), etionamida (2), rifampicina (2),
llulare estreptomicina (2), amicacina (2), cicloserina (2) y etambutol (1)
Crecimiento rápido IV M. fortuitum Cefoxitina (4), cefmetazol (4), imipenem-cilastatina (4), amikacina (4), ciproflo-
xacino u ofloxacino (4), minociclina (4), o doxiciclina (2), cotrimoxazol (4) y cla-
ritromicina (3).
M. chelonei Claritromicina (4), azitromicina (4), amikacina (3), kanamicina (3), imipenem (2)
y doxiciclina (1)
M. chelonaei Claritromicina (4), amikacina (3), cefoxitina (3) e imipenem (3)
(abscessus)
Otras M. ulcerans Rifampicina (4), estreptomicina (4) y clofazimina (2)
Porcentaje de cepas que mostraron sensibilidad a los fármacos, a concentraciones alcanzables en terapéutica: 4: 81-100 %; 3: 61-80 %; 2:41-60 %; 21-40 %.
De Alford RH, 1995.


lostáticos menores. En cambio, otras responden a anti- La clofazimina, fármaco muy activo sobre M. leprae (v.
bióticos propios de infecciones piógenas, como sucede III) es también activa in vitro sobre M. avium-intracellu-
con la eritromicina o algunas cefalosporinas. lare a concentraciones de 1,6-2 mg/ml.
Las infecciones por micobacterias atípicas han cobrado
nueva actualidad por su implicación en la patología in-
2. Utilización terapéutica
fecciosa de los enfermos inmunodeprimidos, especial-
mente M. avium-intracellulare y M. scrofulaceum. En las infecciones por M. kansasii se recomienda la
La rifampicina es activa en varias micobacteriosis atí- asociación de isoniazida, rifampicina y etambutol, man-
picas, como se indica en la tabla 69-1. Presenta buena ac- teniéndose el tratamiento durante 2 años. Otra asocia-
tividad frente a M. kansasii y M. marinum, algo menor ción válida es isoniazida, rifampicina y estreptomicina du-
frente a M. scrofulaceum, M. avium-intracellulare y M. ul- rante un año. En casos con mala respuesta o por aparición
cerans, y es en general ineficaz frente a M. fortuitum. No de resistencias, se pueden asociar 5 o 6 fármacos, inclui-
debe emplearse sola porque se desarrollan resistencias dos productos de mayor toxicidad.
con facilidad. En infecciones por M. scrofulaceum, si es posible, se
La isoniazida inhibe el 40 % de las cepas de M. kan- recomienda la limpieza quirúrgica de la zona afectada; en
sasii a la concentración de 1-5 mg/ml y sólo el 10-30 % de el tratamiento farmacológico se utilizan isoniazida, ri-
M. intracellulare. Debido a su limitada susceptibilidad, se fampicina, estreptomicina y cicloserina asociadas, siendo
emplean dosis altas de 10-15 mg/kg/día, lo que incrementa útil probablemente la claritromicina.
el riesgo de toxicidad. En el caso de M. fortuitum son útiles amikacina, cefoxi-
Los aminoglucósidos son en general bastante útiles. La tina, cefmetazol, doxiciclina, sulfametoxazol, rifampicina,
estreptomicina es muy eficaz en infecciones por M. kan- ciprofloxacino y ofloxacino; en general se utiliza la amika-
sasii, M. scrofulaceum, algo menos en las producidas por cina asociada a alguno de los otros fármacos señalados. Ha-
M. avium-intracellulare y M. ulcerans, e ineficaz frente a bitualmente, en la enfermedad pulmonar se recomienda
M. fortuitum. La amikacina actúa frente a M. marinum, comenzar el tratamiento con amikacina y cefoxitina o cef-
pero es mucho menos activa frente a M. fortuitum; sus- metazol por vía intravenosa durante 4-8 semanas, conti-
ceptibilidad intermedia muestra el M. avium-intracellulare. nuando por vía oral con sulfametoxazol y doxiciclina más
El etambutol, la etionamida y la cicloserina actúan me- ciprofloxacino u ofloxacino al menos durante 6 meses.
dianamente en infecciones por M. avium-intracellulare. Sin embargo, las infecciones por M. avium-intracellu-
La capreomicina es el único tuberculostático activo en in- lare (MAC) todavía en este momento presentan mayores
fecciones por M. fortuitum. dificultades terapéuticas. Actualmente se consideran fár-
La rifabutina inhibe el 90 % de las cepas de M. avium macos de primera línea claritromicina y azitromicina.
intracellulare a concentraciones de 2 mg/ml, habiéndose Una pauta establecida asocia claritromicina (500 mg/
comprobado que reduce al 50 % aproximadamente la in- 12 horas) + etambutol (25 mg/día) + clofazimina
cidencia de la infección y la diseminación bacteriana, tras (200 mg/día) o estreptomicina (10-12 mg/kg/día IM) o ci-
la administración de dosis de 300 mg/día, en pacientes de profloxacino (750 mg/12 horas); este tratamiento se man-
sida con menos de 200 CD4/mm3. tiene durante 1-2 meses continuando luego con claritro-
La eritromicina es activa prácticamente sobre todas las micina (750 mg/24 horas) + etambutol (15 mg/día), con o
cepas de M. kansasii, M. scrofulaceum, algunas cepas de sin clofazimina (50-100 mg/día), durante 3-24 meses en pa-
M. avium-intracellulare, M. chelonae y M. abscessus. Sin cientes sin sida. En el sida, si la infección es diseminada,
embargo, es importante considerar que los nuevos ma- el tratamiento generalmente debe mantenerse durante
crólidos claritromicina y azitromicina poseen mayor ac- toda la vida. Teniendo esto en cuenta, es importante di-
tividad que la eritromicina sobre M. avium-intracellulare, señar regímenes que sean eficaces y bien tolerados.
como se señaló en el capítulo 66; estos fármacos no de- Se ha comprobado que la absorción oral de los fárma-
ben ser utilizados en monoterapia por la facilidad con que cos está reducida en los pacientes con sida, alcanzándose
se seleccionan cepas resistentes. en consecuencia concentraciones plasmáticas significati-
El ciprofloxacino es activo in vitro sobre M. avium-in- vamente más bajas, lo que añade una dificultad más al
tracellulare, considerándose en la actualidad una alter- tratamiento, sobre todo en infecciones, como las que se
nativa válida en el tratamiento de infecciones por esta es- acaban de describir, en las que la sensibilidad de los mi-
pecie bacteriana. croorganismos responsables es muy baja. Rifampicina y
Algunos b-lactámicos (cefoxitina, cefmetazol e imipe- etambutol son los fármacos de peor absorción, siendo la
nem) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de absorción oral de rifabutina menos alterada. Además, es-
infecciones por M. fortuitum y M. abscessus, especies que tos pacientes requieren tratamiento simultáneo con otros
también son sensibles a doxiciclina y minociclina. El sul- fármacos (antibacterianos, antifúngicos, antirretrovira-
fametoxazol es también activo sobre estas dos últimas es- les, etc.), por lo que en ellos son extraordinariamente
pecies de micobacterias, presentando también actividad, frecuentes los efectos adversos y las interacciones far-
solo o asociado a trimetoprima, sobre M. marinum y M. macológicas: rifampicina-ketoconazol o fluconazol-ma-
kansasii. crólidos (v. caps. 63, 66 y 71), entre las más importantes.


III. QUIMIOTERAPIA ANTILEPROSA
O
II
H2N S NH2
1. Objetivos terapéuticos II
O
La lepra está causada por el Mycobacterium leprae (ba-
Dapsona
cilo de Hansen). Se distinguen tres tipos principales: las
dos formas polares, tuberculoide y lepromatosa, y la in- Cl
termedia o fronteriza (borderline); estos tipos están con-
dicionados por la respuesta celular inmunológica al M. le-
prae, alta en la forma tuberculoide y formas intermedias, CH3
I
y muy pobre en la lepromatosa. Clínicamente, además de N NCHCH3
las dos formas polares, se distinguen varias formas dentro
del tipo fronterizo, según que las características se apro- N NH Cl

ximen más a la forma tuberculoide o a la lepromatosa.
El tratamiento fundamental de la lepra es quimiote- Clofazimina
rápico. Sus objetivos son suprimir la infección en el pa-
ciente, impedir la transmisión y extensión a otras perso-
nas y evitar o tratar las reacciones lepromatosas; pero en Fig. 69-2. Estructura de los fármacos antileprosos.
la actualidad se están ensayando vacunas de diversa na-
turaleza a partir de M. leprae (sola o en combinación con probablemente similar al de las sulfamidas, inhibiendo la
BCG) o de otras micobacterias de crecimiento lento de- síntesis de folatos. Es bacteriostática, aunque a las con-
rivadas de M. leprae, que reaccionan antigénicamente de centraciones que se aprecian en los tejidos puede ser dé-
forma conjugada. También se ha desarrollado un com- bilmente bactericida. Se ha estimado que el 99,4 % de los
plejo peptidoglucano obtenido de la pared celular del ba- bacilos desaparece tras 3-4 meses de tratamiento, pero el
cilo, con capacidad inmunogénica. desarrollo de resistencias secundarias, sobre todo en pa-
El primer fármaco con eficacia real y extensa fue la dia- cientes lepromatosos (multibacilares), ha originado la
minodifenilsulfona o dapsona, que durante años consti- aparición de recaídas y la propagación de resistencias pri-
tuyó el tratamiento único y básico de la enfermedad. marias. Por eso ya no se emplea como agente único de
Como era de esperar, la monoterapia con dapsona ori- tratamiento.
ginó la aparición de resistencias por parte de la micobac-
teria, cada vez más numerosas y más extendidas por todo 2.2. Características farmacocinéticas
el mundo; estas resistencias fueron inicialmente secun-
darias, pero cada vez son más frecuentes los casos de re- Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1-3 horas;
sistencias primarias. se fija a proteínas plasmáticas en el 50 %, se distribuye
Simultáneamente surgió la presencia de micobacterias bien por todo el organismo y se fija a los tejidos donde se
«persistentes», capaces de sobrevivir en el paciente du- aprecia su existencia hasta 3 semanas después de sus-
rante muchos años, a pesar de la existencia de concen- pendido el tratamiento. La concentración tisular en con-
traciones plenamente terapéuticas; como es lógico, estos diciones de equilibrio llega a ser de 2 mg/ml. Es metabo-
gérmenes provocan recaídas cuando la terapéutica cesa. lizada por acetilación y conjugación con glucuronato y
Por estos motivos, las autoridades sanitarias re- sulfato. Entra parcialmente en la circulación enterohe-
comiendan el tratamiento con politerapia, una vez pática, pero los metabolitos se eliminan sobre todo por
comprobada la eficacia (de diverso grado) de otros com- orina. La semivida es muy variable, entre 10 y 50 horas,
puestos antileprosos: rifampicina, clofazimina, etio- con una media de 28 horas. El metabolismo es acelerado
namida y protionamida. La normativa terapéutica se in- por la rifampicina.
dica más adelante.
2.3. Reacciones adversas y reacciones leprosas
2. Dapsona
En general son ligeras y poco frecuentes; puede pro-
ducir náuseas, anorexia, mareos, cefalea y, en ocasiones,
2.1. Actividad antibacteriana
metahemoglobinemia, agranulocitosis y hemólisis. La he-
y mecanismo de acción
mólisis es dosis-dependiente; la dosis habitual de 100 mg
Pertenece al grupo de las sulfonas, cuya estructura se no la produce, a menos que el paciente tenga deficiencia
halla estrechamente relacionada con las sulfamidas (v. de la G-6-PD (v. cap. 10), pero 300 mg causan hemólisis
cap. 68). La dapsona es la sulfona más eficaz y menos tó- incluso en individuos sanos.
xica (fig. 69-2). Las sulfonas pueden producir una reacción de hi-
Aunque actúa sobre diversas especies de bacterias, su persensibilidad denominada «síndrome dapsona», que
acción fundamental es sobre M. leprae; el mecanismo es aparece hacia las 4-6 semanas de tratamiento y se ca-


racteriza por fiebre, malestar, dermatitis exfoliativa, ic- o en pacientes con intolerancia a las sulfonas o con defi-
tericia con necrosis hepática, linfadenopatías, meta- ciencias en G-6-PD. El mecanismo de acción es desco-
hemoglobinemia y anemia; a veces se suma una neuritis. nocido, aunque se ha comprobado que es capaz de unirse
Este cuadro se interpreta como resultado de la exacer- al ADN.
bación inmunitaria y puede guardar relación con las de- Tiene también actividad antiinflamatoria, por lo que
nominadas «reacciones leprosas» que ocurren a lo largo se recomienda también su uso en las reacciones leprosas
del tratamiento hasta en el 50 % de los pacientes. Son de antes descritas, sobre todo las de tipo 2. De hecho, se acu-
dos tipos: mula en los macrófagos, donde altera el procesamiento
Tipo 1, más frecuente en las formas tuberculoide e inde los antígenos. La dapsona puede reducir la actividad
termedia, y aparece en los primeros 6 meses. El síntoma antiinflamatoria de la clofazimina.
más frecuente es la neuritis, que puede ser intensa; tam-
bién se producen lesiones dérmicas y edemas de cara, pies 3.2. Características farmacocinéticas
o manos.
Tipo 2, más frecuente en la lepra lepromatosa, de apa- La absorción oral es muy variable; del 9 al 74 % de una
rición más tardía, en forma de eritema nodoso leproso. dosis aparece en las heces. Se distribuye ampliamente en
Aparecen nódulos en la piel, con fiebre y malestar, acom- los tejidos, pero se acumula sobre todo en las células del
pañados de brotes de neuritis, orquitis, artritis, iridocicli- sistema reticuloendotelial de hígado, bazo, pulmón, piel,
tis, proteinuria, linfadenopatías, lesiones vesiculares y bu- etc., lo que hace que permanezca en el organismo durante
llosas. un tiempo muy prolongado. Se calcula que una dosis de
Estas reacciones requieren tratamiento con frecuencia; 100 mg proporciona niveles de 0,4-3 mg/ml, con una se-
de entrada, no se debe reducir o suspender la medicación mivida de unos 70 días. Debido a su gran liposolubilidad,
antileprosa. Las reacciones inflamatorias exudativas res- su excreción es lenta; lo hace por bilis y, en menor grado,
ponden bien, según la intensidad, a antiinflamatorios no por orina.
esteroideos y esteroideos; la prednisona se inicia con
60 mg/día y se disminuye paulatinamente. Las reacciones 3.3. Reacciones adversas
de tipo 2 requieren también prednisona y responden bien
a la talidomida, que se inicia con 500 mg/día, disminu- Puede producir moderada intolerancia digestiva, por
yendo en 2 semanas a 100 mg/día; su empleo está con- actuar sobre todo en el intestino delgado, pero con dosis
traindicado en mujeres embarazadas. de 100 mg o menos la tolerancia es buena. La reacción
más molesta es la pigmentación de piel, conjuntivas y lí-
quidos orgánicos, con colores que varían del rojo al ma-
2.4. Aplicaciones terapéuticas rrón; las lesiones de la piel son también coloreadas con
Se exponen en III, 5. tonos malva, grises o negros.
Puede producir fotosensibilidad y reducción de las se-
creciones sudorípara y lagrimal.
2.5. Otros derivados sulfónicos
La acedapsona es un derivado de la dapsona, de acción 3.4. Aplicaciones terapéuticas
prolongada, que se utiliza en inyección IM depot, ya que
Véase sección III, 5 de este capítulo.
la absorción es muy lenta, con un tmáx de 22-35 días. En
el organismo se convierte en dapsona. La semivida es de
más de 40 días. Proporciona concentraciones terapéuti- 4. Otros antileprosos
cas a la dosis de 300 mg que persisten unos 100 días. Se La rifampicina es un poderoso y rápido bactericida de M. leprae, a
aplica unas 6 veces al año y se usa en áreas en las que re- concentraciones de 0,3 mg/ml. En infecciones experimentales muestra
sulta difícil mantener un control frecuente. gran rapidez en suprimir el estado infeccioso, superior a la de los otros
La sulfoxona es una sulfona disustituida, que se ab- compuestos, pero a las dosis recomendadas en la clínica humana, su ac-
ción no es más rápida que la de los demás. Se producen resistencias a
sorbe más incompletamente que la dapsona por vía oral, lo largo del tratamiento, por lo que se recomienda no emplearla sola.
pero que puede sustituirla cuando la dapsona no es tole- Las propiedades farmacológicas se explican en I, B, 2, y su utilización
rada a causa de las molestias digestivas. en el tratamiento de la lepra en 5.
La etionamida y la protionamida tienen una moderada actividad bac-
tericida frente a M. leprae. Se pueden emplear en regímenes politerá-
3. Clofazimina picos, como alternativas a la clofazimina cuando ésta no sea tolerada o
aceptada. La dosis con ambas es de 250-375 mg/ día, pudiendo llegar a
500 mg/día. Las propiedades de la etionamida se explican en I, C, 1.
3.1. Actividad antileprosa
Es un colorante riminofenazínico (fig. 69-2) con ac-
5. Pautas terapéuticas
tividad bactericida sobre M. leprae, de grado intermedio
entre la dapsona y la rifampicina. Es el tratamiento de Para las formas paucibacilares (lepra de forma inde-
elección en los casos de resistencia primaria y secundaria terminada, tuberculoide y fronteriza) si el M. leprae es


sensible a la dapsona: dapsona, 100 mg/día y rifampicina, Bass JB Jr, Hawkins EL. Treatment of disease caused by nontuber-
600 mg/mes durante 6 meses; actualmente, no se reco- culous mycobacteria. Arch Intern Med 1983; 143: 1439-1441.
Blanchard JS. Molecular mechanisms of drug resistance in Mycobacte-
mienda mantener el tratamiento más tiempo, a menos rium tuberculosis. Annu Rev Biochem 1996; 65: 215-239.
que existan reacciones tratadas con esteroides; en tal caso Bullock WE. Rifampin in the treatment of leprosy. Rev Infect Dis 1983;
se mantiene la dapsona. 5: 5606-5613.
En las formas multibacilares (lepromatosa, fronteriza Centers for Disease Control. Primary resistance to antituberculosis
drugs. MMWR 32: 521-523, 1983.
lepromatosa y fronteriza media), la recomendación ac- Girling DJ. Adverse effects of antituberculosis drugs. Drugs 1982; 23:
tual de la OMS es iniciar el tratamiento con tres fárma- 56-74.
cos, dada la frecuencia de resistencias a dapsona y la Grosset JH. Present status of chemotherapy for tuberculosis. Rev In-
rapidez con que se forman para la rifampicina. Se admi- fect Dis 1989; 11(supl 2): S347-S352.
nistra dapsona, 100 mg/día, rifampicina, 600 mg/día, y clo- Hastings RC, Franzblau SG. Chemotherapy of leprosy. Annu Rev Phar-
macol Toxicol 1988; 28: 231-245.
fazimina, 50 mg/día o 100 mg/2 días (en algunas circuns- McFarland EJ, Kuritzkes DR. Clinical features and treatment of infec-
tancias, 300 mg de clofazimina, una vez al mes). Si no se tion due to Mycobacterium fortuitum/chelonae complex. En: Re-
tolera o acepta la clofazimina, es sustituida por etiona- mington JS, Swartz MN, eds. Current clinical topics in infectious di-
mida o protionamida, 250-375 mg/día. Esta pauta se da seases. Massachussets: Blackwell Science Publications, 1993.
Meyers WM, Marty AM. Current concepts in the pathogenesis of le-
durante 2 años como mínimo o hasta que las muestras se prosy: clinical, pathological, immunological and chemotherapeutic
vuelven negativas, que pueden ser muchos más (10 años agents. Drugs 1991; 41: 832-856.
para la lepromatosa, 4-6 para las fronterizas). Peloquin CA. Mycobacterium avium complex infection. Pharmacoki-
netic and pharmacodynamic considerations that may improve clini-
cal outcomes. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 132-144.
BIBLIOGRAFÍA Sensi P. Approaches to the development of new antituberculosis drugs.
Rev Infect Dis 1989, 11(supl 2): S467-S470.
Alford RH, Wallace RJ. Antimycobacterial agents. En: Mandell Snider DE, Roper WL. The new tuberculosis. N Engl J Med 1992; 326:
GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice of in- 703-705.
fectious diseases. 4.ª ed. Nueva York: Churchill-Livingstone, Stead WW, Dutt AK. Chemotherapy for tuberculosis today. Am Rev
1995. Respir Dis 1982; 125: 94-101.
Angel JH. The case for short-course chemotherapy of pulmonary tu- Tomecki KJ, Catalano CJ. Dapsone hypersensitivity: Sulfone syndrome
berculosis. Drugs 1983; 26: 1-8. revisited. Arch Dermatol 1981; 117: 38-39.
Baciewicz AM, Self TH. Rifampin drug interactions. Arch Intern Med WHO Study Group. Chemotherapy of leprosy for control-programmes.
1984; 144: 1667-1671. WHO Technical Report Series n.° 675. Ginebra: WHO, 1982.

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