El documento describe las características bacteriológicas de Mycobacterium tuberculosis y las bases del tratamiento estándar de corta duración para la tuberculosis. Explica que la resistencia de M. tuberculosis es cromosómica y ocurre por mutaciones naturales. También describe cuatro poblaciones bacterianas en las lesiones y cómo los tres fármacos principales (isoniazida, rifampicina y pirazinamida) actúan secuencialmente para destruirlas a lo largo de las tres fases del tratamiento.

1. Introducción
La tuberculosis (TB) sigue siendo en el ini-
cio del nuevo milenio la enfermedad in-
fecciosa humana más importante, pues
aún condiciona una mortalidad anual de
3.000.000 de personas en el mundo1
, a
pesar de los esfuerzos realizados para su
control. Por lo que respecta a las infec-
ciones por micobacterias ambientales la
distribución geográfica es desigual, exis-
tiendo áreas donde la incidencia es mu-
cho mayor que en otras. En general se
acepta que la incidencia de las micobac-
teriosis es mayor en el mundo desarrolla-
do que en los países en vías de desarro-
llo, aunque en los primeros la mayor
incidencia se da en el colectivo de enfer-
mos inmunodeprimidos2
.
Quizás el problema más importante para
el control de la TB es el prolongado trata-
miento que requiere: un mínimo de 6 me-
ses, fruto de unas particularidades bacte-
riológicas, inherentes al género Mycobacte-
rium.
Particularidades
bacteriológicas de la
especie Mycobacterium
tuberculosis
Inducción de mutaciones
naturales a los fármacos
Hasta la fecha no existe ningún mecanis-
mo descrito de transmisión horizontal de
material genético entre integrantes de la
especie Mycobacterium tuberculosis, así
pues la resistencia tendrá carácter cro-
mosómico. Esta idea fue propuesta por Ca-
netti et al3
en la década de los 60 cuando
postularon que la resistencia del bacilo tu-
berculoso existía como fruto de los cam-
bios cromosómicos acaecidos en el geno-
ma micobacteriano independientemente
del contacto del bacilo con el fármaco en
cuestión. Esta afirmación se explica por el
hecho de que la resistencia aparece con
incrementos poblacionales superiores a
105
, y por tanto obedece única y exclusi-
vamente a las leyes naturales de la muta-
ción. Con este razonamiento se justifica
que al tratar las infecciones, donde la po-
blación bacilar no es elevada, caso de la
quimioprofilaxis, el tratamiento con mo-
noterapia es adecuado, no siendo así en
el caso de la enfermedad tuberculosa, don-
de hay concentraciones bacilares elevadas
y por tanto aparecería el fenómeno de ca-
ída y elevación fall and raise4
. Si se ob-
serva el fenómeno desde una óptica ma-
temática tal y como se lo planteó David5
,
la probabilidad de aparición de una mu-
tación que confiera resistencia frente a la
isoniazida (INH) es de 3,5 × 10–6
, mien-
tras que frente a la rifampicina (RMP) es
de 3,1 × 10–8
. Por tanto, para los dos fár-
macos la probabilidad sería 1/108+6
, o lo
que es lo mismo, sólo uno de cada 1014
bacilos será naturalmente resistente a los
dos fármacos a la vez. Si la población ba-
cilar en una lesión tuberculosa no excede
el número 1014
, como es el caso, indefec-
tiblemente no habrá mutantes resistentes
a ambos fármacos a la vez. Por el con-
trario, si tratamos con monoterapia no es-
tamos cumpliendo con este criterio de apa-
rición de mutantes resistentes en el total
de la población, así acabaríamos con la
población sensible y se produciría una ca-
ída (fall) de la concentración bacilar, pero
ésta sería sustituida por una nueva pobla-
ción (raise) ahora resistente al/los fárma-
cos administrados (fig. 1).
En general se acepta el carácter cromo-
sómico de la resistencia del género Myco-
bacterium aunque con algunas excepciones
sobre todo en micobacterias de creci-
miento rápido.
Características de las distintas
poblaciones bacilares. Base del
tratamiento estándar de corta
duración de la enfermedad
tuberculosa
Los estudios llevados a cabo desde 1948
para diseñar una pauta farmacológica ade-
cuada para el tratamiento de la tubercu-
losis pusieron de manifiesto inmediata-
mente que uno de los problemas más
importantes era la recaída de la enferme-
dad durante un período posterior al trata-
miento que podía llegar a ser de meses y
de años. Todos estos estudios cristaliza-
ron en el año 1976 con una pauta de tra-
tamiento corta (6 meses) basada esen-
cialmente en la utilización de tres
fármacos: isoniazida (INH), rifampicina
(RMP) y pirazinamida (PZA)6
. Dejando
aparte los problemas derivados de la ad-
quisición de resistencias a través de la mu-
tación natural de los bacilos, en 1985 Mit-
chison7
desarrolló una hipótesis en la que
explicaba las bases de este tratamiento, a
partir de los estudios en modelos experi-
mentales in vivo e in vitro y trabajos clí-
nicos. De estas experiencias resaltaban los
modelos in vitro que simulaban la pre-
3585
FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES
POR MICOBACTERIAS
P.J. Cardona Iglesias y J. Lonca Jimenéz
Unidad de Tuberculosis Experimental. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Badalona.
Medicine 2002; 8(67): 3585-3592
10
8
6
4
2
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Semanas de tratamiento
Log
10
concentración
bacilar
SM INH RPM X
SM-R
SM+INH-R
SM+INH+RMP-R
SM+INH+RMP+X-R
Fig. 1. Fenómeno de fall and rai-
se debido a la acumulación de
monoterapias y con ello la selec-
ción de poblaciones bacilares que
van desarrollando resistencias
sucesivamente a cada antibióti-
co. (SM: estreptomicina; INH:
isoniacida; RMP: rifampicina; X:
antibiótico hipotético.

2. sencia de bacilos que llevaban a cabo “bro-
tes” de crecimiento, calificados también
de “semilatentes”, y ante los cuales era
especialmente efectiva la RMP. Por otro
lado los estudios sobre actividad bacteri-
cida temprana de los fármacos (early bac-
tericidal activity, EBA), llevados a cabo a
través del análisis de las concentraciones
bacilares en esputos de enfermos duran-
te la primera semana de tratamiento, po-
nían de manifiesto la gran actividad bac-
tericida de los fármacos al iniciarse el
tratamiento, debido a la presencia de ba-
cilos en crecimiento logarítmico.
Así pues Mitchison consideró la presencia
de cuatro poblaciones bacilares (fig. 2) y
tres fases en el tratamiento de la tuber-
culosis (fig. 3):
1. Fase I. De 2 a 3 días de duración, en
que aproximadamente el 90% de la po-
blación bacilar extracelular presente en la
necrosis (o caseum) intragranulomatosa li-
cuefactada de las lesiones cavitadas es des-
truida rápidamente por la isoniacida.
2. Fase II. De 2 meses de duración. En las
lesiones cavitadas, en la zona limítrofe en-
tre la necrosis y los macrófagos activados
que la circundan, hay un proceso inflama-
torio suficiente como para que la mayoría
de la población extracelular esté bajo un pH
ácido, permitiendo la actividad bactericida
de la pirazinamida. Al final de esta fase la
mayoría de los bacilos son fagocitados por
los macrófagos y pasan a ser intracelulares.
3. Fase III. De 4 meses de duración, en
que las poblaciones semilatentes de baci-
los son destruidas por la rifampicina. En
esta fase, el pH en las lesiones no es su-
ficientemente ácido y la pirazinamida deja
de ser bactericida.
De esta manera el tratamiento estándar
consiste en la administración de los tres
fármacos durante los 2 primeros meses,
también con el objetivo de evitar la se-
lección de mutantes naturales y, por tan-
to, resistencias al tratamiento (fig. 4), y
posteriormente se administran dos fár-
macos (INH y RMP) durante 4 meses para
destruir cualquier bacilo latente que se re-
active.
Particularidades del
fenómeno de la resistencia
en las micobacterias
Clínicamente la presencia de una cepa re-
sistente se manifestará por el hecho de
que el paciente no responde bien al tra-
tamiento. En el ámbito microbiológico se
puede afirmar que el paciente está infec-
tado por una cepa cuya población inte-
grante está constituida en más del 1% por
bacilos resistentes al/los fármacos en cues-
tión.
En la praxis habitual se definen dos tipos
de resistencias:
1. Resistencia primaria. Es la resistencia
que presentan los pacientes que nunca han
recibido terapia antituberculosa. Es con-
secuencia de la adquisición de una cepa
procedente de un enfermo con resistencia
adquirida o fruto de una mutación natu-
ral.
3586
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)
Fig. 2. Hipótesis sobre las pobla-
ciones bacilares según su estado
metabólico en el interior de una
lesión tuberculosa con necrosis
(o caseum licuefactada, según
Mitchison19
, indicando la acción
de los diferentes antibióticos in-
cluyendo las modificaciones de
Grosset11
. A) Población extrace-
lular en crecimiento exponencial
situada en el interior del caseum
licuefactado. B) Población some-
tida a un pH ácido, debido a su
situación extracelular en el teji-
do inflamatorio presente el ca-
seum y los macrófagos que lo
circundan, o debido a su situa-
ción intracelular en el interior
de los fagolisosomas de macró-
fagos activados. C) Población
extracelular establecida en un
ambiente con pH neutro pero
con pobres posibilidades nutriti-
vas a su alrededor (como en el
interior del caseum sin licuefac-
tar) que presenta brotes de cre-
cimiento esporádicas. D) Pobla-
ción con una actividad metabólica muy pobre, presente en cualquiera de las localizaciones de las poblaciones B y C. ETB:
etambutol; INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; RMP: rifampicina; SM: estreptomicina; Actividades: +/–: bacteriostático;
+–+++: bactericida.
Velocidad
de
crecimiento
Alta
Baja
A
Crecimiento
continuo
INH++
RMP++
SM+++
ETB+/-
D
Latente
B
Inhibida
por el pH
ácido
C
Con brotes
de
crecimiento
ETB+/-
INH+
RMP+
PZA+++ RMP+
A
B
C
=
pH
5,0-5,5
6,5-7,0
Fig. 3. Representación del modelo teórico de funcionamiento de la terapia de corta duración. Inicialmente (A) hay poblaciones so-
metidas a un pH ácido, poblaciones descritas en la figura 2 como B y C. Por otra parte hay una población a pH neutro, de tipo ex-
tracelular que al licuefactarse el caseum presenta un crecimiento muy importante (población A). Asimismo, con la erosión de los
bronquios y la formación de cavernas, esta población se ve beneficiada por un incremento en la presión de oxígeno que permite
un crecimiento todavía más acelerado. Con el tratamiento y el drenaje de bacilos hacia el árbol bronquial queda tan sólo la pobla-
ción sometida a un pH ácido (B). Finalmente, al cabo de semanas de tratamiento, la inflamación desaparece y el pH se vuelve neu-
tro.

3. 2. Resistencia secundaria o adquirida. Apa-
rece en enfermos que han sido tratados
incorrectamente y que han seleccionado
una población mutante. Por ello debe re-
plantearse el tratamiento.
Todos los trabajos realizados en el ámbi-
to de la resistencia de las micobacterias y
en concreto de Mycobacterium tuberculo-
sis, así como los criterios de resistencia,
son de base empírica, además únicamen-
te pueden ser aplicados a los fármacos de
primera línea y frente al Mycobacterium
tuberculosis, por lo tanto no disponemos
de criterios estandarizados ni para el uso
de los fármacos de segunda línea ni para
el tratamiento de las especies de mico-
bacterias ambientales.
Clasificación de los
fármacos activos frente
a micobacterias
Los fármacos antimicobacterianos se clasi-
fican en dos grupos en función de su efi-
cacia, potencia, efecto tóxico y tolerabili-
dad. Estos dos grupos están constituidos
por los fármacos de primera línea, es de-
cir, el tratamiento de elección frente a la
TB y los de segunda línea que se utilizan
para el tratamiento de las formas resisten-
tes o en situaciones clínicas particulares.
Fármacos de primera línea
Los fármacos de primera línea frente a My-
cobacterium tuberculosis son isoniazida, ri-
fampicina, pirazinamida, etambutol y es-
treptomicina. Los tres primeros presentan
una buena penetración a nivel tisular.
Isoniazida
La INH es la hidrazida del ácido isonicotí-
nico, sintetizada por primera vez en Pra-
ga en 1912 por Meyer y Malley, fue in-
troducida en terapia en la década de los
50. El fármaco en cuestión es inactivo per
se, para ser activado necesita el concurso
de la enzima KatG, que interviene activa-
mente en el metabolismo de detoxifica-
ción mediante su actividad catalasa/pero-
xidasa8-10
. Esto es debido a que en
Mycobacterium tuberculosis la respuesta
OxyR está inutilizada y el trabajo de eli-
minación de los radicales libres de oxíge-
no recae en gran parte en la citada enzi-
ma. Una vez activada, la INH actúa
principalmente inhibiendo la síntesis de
los ácidos micólicos que formarán parte
de la pared micobacteriana inhibiendo la
acción de las enzimas inhA y kasA, que
son las responsables de la elongación de
los ácidos micólicos mediante la adición
de un grupo carboxilo (kasA) y la reduc-
ción de la cadena carbonada (inhA). Así
pues, los mecanismos de resistencia a este
fármaco pueden implicar mutaciones en
el gen katG inhA o kasA13-15
.
Presenta una potente acción frente a My-
cobacterium tuberculosis cuya concentra-
ción mínima inhibitoria (CMI) se sitúa al-
rededor de 0,02 a 0,2 µg/ml para la gran
mayoría de las cepas salvajes. La deter-
minación de la CMI para este fármaco es
muy importante, puesto que de su valor
se pueden extraer decisiones terapéuticas
(tabla 1). También se utiliza en el trata-
miento de algunas micobacteriosis causa-
das por micobacterias ambientales como
Mycobacterium kansasii y Mycobacterium
xenopi cuyas CMI oscilan alrededor de 1-
5 µ/ml. La INH se absorbe muy bien cuan-
do es administrada por vía oral, con las
dosis habituales (3-5 mg/kg o 300 mg en
adultos) se obtienen unas concentraciones
máximas plasmáticas de 5 µg/ml16
. A ni-
vel meníngeo los niveles se asemejan a los
plasmáticos en casos de inflamación y al-
canzan un 20% de éstos en caso de no
existir meningismo (tabla 2). La inactiva-
ción metabólica se produce en el hígado
por acetilación. Es remarcable el hecho de
que parece ser que no existe correlación
entre el fenotipo acetilador, rápido o len-
to, y la hepatotoxicidad, que es el princi-
pal efecto secundario17
(tabla 3).
Rifampicina
La RMP es un derivado de la rifamicina SV
con un grupo aminometilpiperacina en la
posición 3. La introducción en la terapia
antituberculosa data de 1967, y su meca-
nismo de acción consiste en la unión del
fármaco a la subunidad β del core enzi-
mático de la ARN-polimerasa, de este
modo la enzima bloquea la transcripción18
.
3587
FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS
Bacilos en
crecimiento
continuo
Bacilos en
crecimiento
lento
Intracelular Extracelular
Fallo terapéutico
debido a los
bacilos latentes
Fallo terapéutico
debido a la
selección de
mutantes naturales
2 6
Meses
10
18
Nº de bacilos
INH+RMP
+PZA
INH+RMP
✘
✕
Fig. 4. Esquema de las poblacio-
nes bacilares en las lesiones tu-
berculosas y sus localizaciones
según Grosset11
junto a la pauta
terapéutica de corta duración es-
tándar. Relación entre poblacio-
nes bacilares, posibilidad de fallo
terapéutico y tratamiento anti-
biótico. INH: isoniazida; RMP: ri-
fampicina; PZA: pirazinamida.
TABLA 1
Relación entre la concentración mínima inhibitoria ante isoniazida de las cepas
de M. tuberculosis y su importancia clínico-epidemiológica
CMI (µg/ml) Nivel de resistencia Tipo de resistencia Actividad catalasa Gen más relacionado
0,2-1 Bajo Innata o adquirida + inhA
1-10 Medio Innata o adquirida +/– InhA-katG
>10 Alto Adquirida 0 katG
Debido a que la ausencia de actividad catalasa de M. tuberculosis se ha relacionado con una menor virulencia21
, se considera que se ha aislado a
partir de un paciente que ha realizado una monoterapia encubierta o un mal tratamiento. Por el contrario, un nivel de resistencia bajo o medio
no permite especular sobre este extremo. Por otra parte, con un nivel de resistencia bajo, se podría aceptar incluso un tratamiento con INH de-
bido a que los niveles plasmáticos superan la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la cepa.
En cuanto a la afectación genotípica, la relación en la resistencia de alto nivel y la afectación del gen katG es la más fuerte.

4. Los mecanismos de resistencia residen
pues en casi su totalidad en el gen rpoB,
que codifica para la subunidad anterior-
mente mencionada19
.
La actividad del compuesto incluye ade-
más de micobacterias, bacterias grampo-
sitivas y gramnegativas. La actividad fren-
te a M. tuberculosis es excelente, menor a
1 µg/ml y además es también activo fren-
te a otras micobacterias com M. leprae, M.
kansasii, M. haemophilum y M. marinum.
Por el contrario no es activa frente a las
micobacterias ambientales de crecimien-
to rápido. Mediante la administración por
vía oral de las dosis habituales (de 10-20
mg hasta un máximo de 600 mg) se ob-
tienen unos niveles máximos de 6 µg/ml.
El fármaco es eliminado por vía hepática
por desacetilación produciendo la desace-
tilrifampicina, que será parcialmente ex-
cretada. A nivel de líquido cefalorraquídeo
(LCR) se alcanza un 50% de la concen-
tración plasmática con las meninges in-
flamadas.
Pirazinamida
La PZA corresponde químicamente a una
amida del ácido piracinoico (POA), el cual
se transforma en la forma activa del fár-
maco mediante la acción de la pirazina-
midasa micobacteriana. Actualmente se
sabe que la PZA actúa a nivel de la FAS I
(ácido graso sintetasa de tipo 1), esta en-
zima es la encargada de la biosíntesis de
los ácidos grasos de entre C16 a C24/26 a
partir del acetilCo-A. Por otro lado, se co-
noce que el medio acídico favorece la apa-
rición intracelular de POA. M. tuberculosis
es especialmente susceptible ante este fár-
maco debido a que presenta un deficien-
te mecanismo de compensación de flujo
de POA20
.
Entre los mecanismos de resistencia a la
PZA destacan las mutaciones a nivel del
gen pncA, donde se codifica la actividad
pirazinamidasa encargada de activar el fár-
maco19,21
. El defecto de esta actividad en
Mycobacterium bovis, mediante la trans-
versión de C a G en la posición 169, es el
responsable de su resistencia natural a la
PZA. Si bien las mutaciones detectadas en
el gen pncA no son el único mecanismo
responsable de la resistencia a la PZA, el
estudio de las mutaciones en el citado gen
presenta un buen carácter predictivo22,23
de la resistencia la PZA con concentra-
ciones mínimas inhibitorias iguales o su-
periores a 100 µg/ml.
A nivel de tracto gastrointestinal la ab-
sorción es adecuada alcanzándose niveles
séricos máximos de 45 µg/ml, tras la ad-
ministración por vía oral de 20-25 mg/kg.
Etambutol
El etambutol (ETB) corresponde química-
mente al 2,2’(etilendiamino)-di-1-butanol
y su acción consiste en la inhibición de la
síntesis del arabino-galactano en la pared
celular de la micobacteria24
. Los mecanis-
mos de resistencia tienen su base mole-
cular en las mutaciones encontradas en la
región embB del cromosoma micobacte-
riano. Las CMI frente a etambutol de My-
cobacterium tuberculosis oscilan alrededor
de 1-5 µg/ml. Es importante destacar que
aunque en el complejo Mycobacterium
3588
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)
TABLA 2
Fármacos antituberculosos en líquido
cefalorraquídeo (paso de la barrera
hematoencefálica)
Porcentaje
de su concentración
plasmática
Fármacos de primera línea
Pirazinamida 100
Isoniazida 90-100
Etambutol 10 (con inflamación
meníngea)
Rifampicina 4 (con inflamación
meníngea)
Estreptomicina Mínima
Fármacos de segunda línea
Protionamida 100
Cicloserina 30-100
Ciprofloxacino 6-10
Ofloxacino No definida
Clofazimina No definida
Capromicina/amikacina No definida (probable
comportamiento
como estreptomicina)
TABLA 3
Posología, efectos secundarios, control clínico de la toxicidad e interacciones con otros fármacos
Dosis diaria (mg/kg)
Dosis diaria Efectos secundarios Pruebas de control de Interacciones
Fármaco
Niños Adultos
máxima (mg) más frecuentes los efectos secundarios con otros fármacos
Isoniazida 10-20 5 300 Neuritis peritis periférica, SGOT/SGPT Sinergia con fenitoína
hepatitis, hipersensibilidad, (no rutinariamente)
elevación de enzimas hepáticas
Rifampicina 10-20 10 600 Hepatitis, fiebre, púrpura SGOT/SGPT Inhibe el efecto de los
(raramente), náuseas, vómitos (no rutinariamente) contraceptivos orales, quinidina,
digital, corticosteroides,
hipoglucemiantes orales
y metadona
Pirazinamida 15-20 15-30 2.000 Hepatotoxicidad, hiperuricemia, Ácido úrico, SGOT, tiempo
artralgia, rash cutáneo, de protrombina
molestias gastrointestinales
Estreptomicina 20-40 10-15 750-1.000 Afectación del VIII nervio craneal, Función vestibular, Potenciación de bloqueadores
nefrotoxicidad audiogramas, BUN neuromusculares
y creatinina
Etambutol 15-25 15-25 2.500 Neuritis óptica (reversible Discriminación de los colores
al parar la administración; verde y rojo, agudeza
rara a dosis de 15 mg/kg), visual
rash cutáneo
Modificada de Harding SM, et al16
. En caso de tratamiento de pacientes afectados con el VIH, debe evitarse el uso de inhibidores de la proteasa o inhibidores de la trans-
criptasa reversa-no-nucleósidos concomitantemente con rifampicina.
BUN: nitrógeno uréico en sangre; SGOT: transaminasa glutámico-oxalacética; SGPT: transaminasa glutámico-pirúvica.

5. avium-Mycobacterium intracellulare (MAI)
existe una resistencia implícita, se ha de-
mostrado la acción sinérgica del citado
agente junto con otros fármacos, espe-
cialmente macrólidos y quinolonas.
A nivel terapéutico se consiguen del orden
de 5 µg/ml después de una administración
oral de 25mg/kg. Su capacidad por acu-
mularse en los eritrocitos permite el man-
tenimiento de los niveles plasmáticos.
Estreptomicina
La estreptomicina fue el primer fármaco
antituberculoso disponible, se sabe que ac-
túa inhibiendo la síntesis proteica25-27
, y es
activa frente a grampositivos y gramne-
gativos. El fármaco alcanza unas concen-
traciones séricas de entre 25 y 50 µg/ml
después de 1-2 horas de la administración
intramuscular de 1 g de sulfato de es-
treptomicina. Con todo y su poder esteri-
lizante, la estreptomicina ha ido perdien-
do terreno como antituberculoso puesto
que en su contra existen diferentes efec-
tos secundarios como la nefrotoxicidad y
ototoxicidad, la necesidad de administra-
ción intramuscular y la poca penetrancia
a nivel meníngeo, y su transmisión pla-
centaria.
Fármacos de segunda línea
Además de los anteriormente citados, se
dispone de una serie de fármacos más tó-
xicos y con menor actividad terapéutica,
de los que podríamos destacar los si-
guientes (tabla 4).
Ácido para-aminosalicílico
El ácido paraaminosalicílico (PAS) es un fár-
maco análogo del ácido paraaminobenzoi-
co (PABA). Ejerce un efecto bacteriostático
sobre M. tuberculosis, al bloquear competi-
tivamente la conversión del PABA en áci-
do fólico, interfiriendo en la síntesis de
ADN. Este fármaco fue enormemente utili-
zado en todo el mundo, si bien su uso ha
decaído como consecuencia de dos razo-
nes de peso: las elevadas dosis terapéuti-
cas (10-12 g de sal sódica/día) y la elevada
intolerancia digestiva que producía.
Etionamida
La etionamida (ETH) es un análogo de se-
gunda línea de la INH con una estructura
química similar. Los últimos estudios de
DeBarber et al28
demuestran que es acti-
vada por vía del correspondiente S-óxido
hasta sufinat, el cual puede formar un aná-
logo equivalente al aldehído formado por
la INH; aunque los dos fármacos produ-
cen un efecto parecido, su mecanismo de
activación es muy diferente.
Las CMI a la ETH para las cepas salvajes
oscilan entre 2-8 µg/ml siendo muy poco
activa frente a micobacterias ambientales.
Las cepas que presentan resistencia a ETH
la presentan también cruzada a la tiose-
micarbazona y en algunos casos a la INH
de bajo nivel. Respecto a la farmacología
cabe destacar que presenta una absorción
oral de carácter irregular aunque se dis-
tribuye homogéneamente en todos los te-
jidos incluido el sistema nervioso central
(SNC). La administración de una dosis de
1 g por vía oral produce niveles séricos
máximos de 20 µg/ml. Produce toda una
serie de molestias gastrointestinales (ano-
rexia, náuseas, vómitos, sialorrea y eruc-
tos sulfurosos). Además puede causar
hepatitis, alteraciones neurológicas, gine-
comastia, impotencia, hipoglucemia etc.,
igualmente produce importantes efectos
teratogénicos durante el embarazo, y a pe-
sar de todo ello sigue siendo empleada en
el tratamiento de la tuberculosis resisten-
te. La protionamida que es un derivado n-
propílico de la ETH es mejor tolerado pero
presenta el inconveniente de su elevado
precio.
Tiosemicarbazona
Se trata de uno de los fármacos menos po-
tentes y más tóxicos que existen, su ac-
ción es bacteriostática y de origen desco-
nocido, y es bastante selectivo frente a M.
tuberculosis. Se utiliza por su bajo coste en
países en vías de desarrollo. Las reaccio-
nes que puede producir son principal-
mente: eritema multiforme, síndrome de
Steven-Johnson de carácter grave, hepati-
tis, trastornos del equilibrio, anemia he-
molítica, granulocitopenia, etc.)
Cicloserina
La cicloserina es la 4-amino-3-oxazolidi-
nona, un análogo de la D-alanina. Actúa a
nivel de la pared micobacteriana inhi-
biendo la síntesis del peptidoglicano. La
absorción del fármaco por vía oral es bue-
na, se distribuye de forma bastante ho-
3589
FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS
TABLA 4
Posología, efectos secundarios, control clínico de la toxicidad e interacciones con otros fármacos de los de segunda línea13
Dosis diaria (mg/kg)
Dosis diaria Efectos secundarios Pruebas de control de Interacciones
Fármaco
Niños Adultos
máxima (mg) más frecuentes los efectos secundarios con otros fármacos
Capreomicina 15-30 im 15-30 im 1.000 Afectación del VIII par craneal, Función vestibular, audiogramas, Potenciación de bloqueadores,
nefrotoxicidad BUM y creatinina neuromusculares
Kanamicina 15-30 im 15-30 im 1,000 Afectación del VIII par craneal Función vestibular, audiogramas, Potenciación de bloqueadores
(auditiva más frecuente que BUN y creatinina neuromusculares
vestibular) nefrotoxicidad
Etionamida 15-20 po 15-20 po 1.000 Malestar gastrointestinal, SGOT/SGPT
hepatotoxicidad,
hipersensibilidad
Ácido-aminosalicílico 150 po 150 po 12.000 Malestar gastrointestinal, SGOT/SGPT Interfiere en la absorción
hepatotoxicidad, de rifampicina
hipersensibilidad, sobrecarga
de sodio
Cicloserina 15-20 po 15-20 po 1.000 Psicosis, cambios en la Test psicológicos El alcohol puede agravar
personalidad, convulsiones, o precipitar los problemas
rash psiquiátricos
Modificada de Harding SM, et al16
. po: oral; im: intramuscular.

6. mogénea y alcanza buenos niveles en
LCR29
. En adultos, la administración oral
de 0,5 g/12 h consigue unos picos séricos
de 50 µg/ml, mantenidos durante unas 16
horas, la CMI de M. tuberculosis frente a
este fármaco es de 5-20 µg/ml. Con todo,
el fármaco posee efectos indeseables muy
importantes sobre el SNC (cefaleas, ma-
reos, temblores, insomnio, excitación e in-
cluso psicosis graves).
Clofacimina
La clofacimina es un colorante lipofílico
derivado de las fenacinas y utilizado en el
tratamiento de la lepra. El fármaco es tam-
bién activo frente a M. tuberculosis (CMI
0,1 µg/ml) así como frente a los integran-
tes del complejo MAI (CMI 0,5-2 µg/ml).
Ha sido muy utilizado en el tratamiento
de infecciones por MAI en el contexto del
sida. El mecanismo de acción del fárma-
co es desconocido hasta la fecha, pero se
sabe que se acumula en los macrófagos
de distintos territorios orgánicos. Los prin-
cipales efectos secundarios son la pig-
mentación de la piel relacionada con las
dosis y el tiempo de tratamiento, también
se han descrito alteraciones oculares como
las de la córnea, de la mácula y de la re-
tina y otras alteraciones producidas son
foliculitis, prurito e ictiosis.
Aminoglucósidos
En este grupo cabría incluir la kanamici-
na, amicacina, capreomicina y viomicina,
de ellos el que presenta el mayor índice
terapéutico es la amicacina que es activa
frente a M. tuberculosis, micobacterias am-
bientales de crecimiento rápido y el com-
plejo MAI, mientras que la viomicina es el
más tóxico y ha sido el menos utilizado.
Dapsona
La dapsona también llamada sulfona ma-
dre o diaminofenil sulfona es un fármaco
antileproso que ejerce su acción interfi-
riendo la síntesis del ácido fólico. Se tra-
ta de un fármaco barato y poco tóxico. A
las dosis habituales de 100 mg/día es dé-
bilmente bactericida frente a M. leprae tan-
to en modelos experimentales como en el
hombre, aunque con estas dosis se consi-
guen concentraciones séricas que so-
brepasan la CMI en 500 veces, por lo que
destaca como fármaco con un margen te-
rapéutico muy excepcional.
Nuevos fármacos activos
frente a micobacterias
En los últimos años, con la aparición de
las cepas multirresistentes de M. tubercu-
losis y la pandemia del sida, se ha inten-
sificado la búsqueda de buenos fármacos
activos frente a micobacterias. De entre
todos los principios activos de nueva for-
mulación podríamos destacar los siguien-
tes.
Fluorquinolonas
En la actualidad existe una larga lista de
fluorquinolonas con actividad micobacte-
ricida. Destacan el ofloxacino y el cipro-
floxacino que ya se han utilizado en la lu-
cha contra la TB multirresistente. Existen
además otros de reciente creación como
el sparfloxacino, clinofloxacino y BAY 12-
8039, los cuales presentan una excelente
actividad frente a cepas de M. tuberculo-
sis tanto sensibles como multirresistentes,
además entre estas nuevas quinolonas
existen algunas como el irlofloxacino con
una excelente actividad a pH ácido, por lo
que se cree que tiene una gran capacidad
esterilizante. Estos fármacos han permiti-
do pensar por primera vez en ser utiliza-
dos en combinación junto con aminoglu-
cósidos liposomados y fármacos clásicos
para acortar el tratamiento de la enfer-
medad. El único handicap reside en la rá-
pida aparición de resistencias frente a es-
tos fármacos, lo que no hace que se dejen
de utilizar en casos con resolución tera-
péutica particular30
.
Derivados de la rifamicina S
Rifabutina
La rifabutina es una espiro-piperidil rifa-
micina, derivado semisintético de la rifa-
micina S. Tiene una excelente actividad
frente a M. tuberculosis y se ha observado
que entre el 20%-25% de las cepas resis-
tentes a rifampicina son sensibles a rifa-
butina, el fármaco presenta también acti-
vidad frente al complejo MAI. La mejor
absorción en los casos de enteropatía aso-
ciada al sida hace que se plantee como
una alternativa a la rifampicina en estos
casos. También, y en el contexto del sida,
la rifabutina presenta unos buenos picos
séricos en tratamientos antirretrovíricos
donde se incluye el indinavir.
Rifapentina
Se trata de una cloropentil-rifamicina que
consigue presentar una vida media mayor
en los tejidos así como una mayor con-
centración que otros derivados de la rifa-
micina S. Se ha propuesto su utilización
en la quimiprofilaxis a dosis muy espa-
ciadas temporalmente, así como para tra-
tamientos intermitentes.
3590
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)
TABLA 5
Quimioterapia de las micobacteriosis clínicamente más frecuentes
Especie Tratamiento de elección Observaciones
Mycobacterium kansasii INH, RIF, ETB con a sin SM* 18 meses
Mycobacterium avium complex ETB y claritromicina o azitromicina más ciprofloxacino, Hasta que los cultivos sean negativos durante 12 meses
amikacina o rifabutina
Mycobacterium xenopi Combinaciones RIF y SM o RIF e INH con ETB
Mycobacterium haemophilum Ciprofloxacina y RIF Resistencia a: INH, SM, ETH, ETB
Mycobacterium ulcerans Extirpación quirúrgica e injerto cutáneo junto a tratamiento Resistencia a INH y RIF
antibiótico: amikacina con cotrimoxazol y ETB
Mycobacterium marinum Minociclina o doxiciclina; o cotrimoxazol, Resistencia a INH y PZA e intermedio a SM
claritromicina o RIF + ETB
*Recomendaciones de la American Thoracic Society.
INH: isoniazida; RIF: rifampicina; ETB: etambutol; ETH: etionamida; SM: estreptomicina; PZA: pirazinamida.

7. Nuevos macrólidos
La azitromicina y la claritromicina son fár-
macos similares estructuralmente con la
eritromicina, aunque las modificaciones
introducidas en ellos mejoran su estabili-
dad en medio ácido y mejoran su poten-
cia así como su vida media. Su modo de
acción consiste en unirse con la subuni-
dad 50S del ribosoma bloqueando la sín-
tesis proteica probablemente a nivel de la
transpeptidación. La azitromicina se ab-
sorbe muy bien en el tracto digestivo y se
distribuye ampliamente en el organismo,
la dosis oral de 500 mg permite alcanzar
picos séricos de 0,4-0,6 µg/ml. De todos
modos la vida media del fármaco no per-
mite alcanzar grandes concentraciones a
nivel tisular. La claritromicina alcanza ni-
veles séricos de 2-3 µg/ml. Entre 5 y 6 ho-
ras después de una administración de 500
mg, la concentración en el interior de los
macrófagos puede alcanzar de 20 a 30 ve-
ces la de la azitromicina. Los efectos se-
cundarios de ambos fármacos consisten
en diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdo-
minal y cefaleas y se presentan en menos
del 3% de los enfermos.
Oxazolidinonas
Existen por lo menos cinco moléculas per-
tenecientes al grupo de las 3-aryl-2-oxazo-
lidinonas con una excelente actividad in vi-
tro frente a cepas sensibles y resistentes a
otros fármacos de M. tuberculosis, con una
CMI 90 de 0,5 µg/ml. Estos compuestos son
además activos frente a los integrantes del
complejo MAI con CMI que oscilan entre
0,5-4 µg/ml. De entre todos estos comple-
jos destacan el U-100480 con una cinética
muy favorable y una eficacia frente a M. tu-
berculosis muy similar a la de la INH.
Tiolactomicina
Este fármaco de nueva síntesis que actúa
inhibiendo la sintetasa bacteriana de los
ácidos grasos de tipo II (FAS II), respon-
sable de la elongacion de la cadena larga
de este tipo de compuestos, en las mico-
bacterias se inhibe particularmente la sín-
tesis de los ácidos micólicos. Un aspecto
de este fármaco es su gran capacidad de
eliminación de bacilos intracelulares en
modelos de tuberculosis murina.
Finalmente, en las tablas 5, 6 y 7 se re-
sumen las pautas y consideraciones espe-
ciales en el tratamiento de las micobacte-
riosis no tuberculosas y de la tuberculosis
en el paciente con infección por virus de
la inmunodeficiencia humana.
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3591
FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS
TABLA 7
Consideraciones en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana positivos
Fase inicial Fase de continuación Consideraciones Comentarios
Pauta terapéutica de 6 meses prolongable a 9 meses*
Fármacos Intervalo y duración Fármacos Intervalo y duración
INH Diariamente durante INH Diariamente durante La RFB no puede ser utilizada Si el paciente toma indinavir,
RFB 2 meses, (8 semanas) RFB 4 meses (18 semanas) corrientemente con ritonavir, nelfinavir o amprenavir la dosis
PZA invirase o delavirdine diaria de RFB debe descender
ETB de 300 a 150 mg. Si se utiliza
doble dosis semanal de RFB ésta
permanecerá igual si el paciente
toma inhibidores de las
proteasas
*La duración puede ser prolongada si se retrasa la respuesta a la quimioterapia. El criterio de retraso es la no negativización del cultivo después de 2 meses de tratamiento o la falta de resolución de los síntomas clínicos
sugestivos de tuberculosis12
. RFB: rifabutina; INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; ETB: etambutol.
TABLA 6
Sensibilidad de las micobacterias de crecimiento rápido de mayor interés clínico, concentración
mínima inhibitoria en µg/ ml a los principales fármacos
Fármaco MCLO M. abscessus M. chelonae M. fortuitum M. peregrinum
Amikacina 0,5 8 16 ≤1 ≤1
Cefoxitina 8 32 >64 32 8
Ciprofloxacino 0,5 8 16 ≤1 ≤1
Claritromicina 0,25 0,25 0,12 2,0 0,25
Doxiciclina ≤0,25, >32 ≥16 ≥16 ≥16 2, ≥16
Eritromicina 2 ≥16 2 ≥16 ≥16
Imipenem 1 8 8 2 2
Sulfametoxazol >128 >256 >256 8 ≤4
Tobramicina 8 8 2-4 16 4
MCLO: Mycobacterium chelonae like organisms.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)