3. Química:
• La somatotropina u hormona del crecimiento se
sintetiza en las células somatotrofas del lóbulo
anterior de la hipófisis o adenohipófisis.
• Es una proteína globular de 22 kDa. Contiene 191
aminoácidos en un polipéptido de cadena recta
con dos puentes disulfuro internos.
• Tiene una similitud estructural considerable con
la PRL humana y con el lactógeno placentario.
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4. Síntesis y secreción
• La síntesis de la hormona del crecimiento es estimulada
por la GHRH, su hormona liberadora hipotalámica.
• Se secreta con un patrón pulsátil, con picos de secreción
que se dan aprox. cada 2 hrs. El mayor pico secretor tiene
lugar en la primera hora después de quedarse dormido.
5. • Las tasas de secreción varían durante el curso de la vida:
-Nacimiento a primera infancia: aumenta a un ritmo constante.
-Durante infancia: se mantiene estable.
-Pubertad: hay enorme pico secretor inducido por el estrógeno en las mujeres y por la
testosterona en los hombres.
*Responsable del estirón del crecimiento.
-Después de la pubertad: secreción se va reduciendo hasta una concentración estable.
-Senectud: velocidad y pulsatilidad se reduce hasta alcanzar sus concentraciones más bajas.
6. Secreción de GH por
adenohipófisis
está controlada por 2 vías
procedentes del hipotálamo:
Una estimuladora (GHRH)
Inhibidora
(somatostatina o factor de
inhibición de liberación de
somatotropina [SRIF])
7. GHRH:
Actúa sobre las células somatotrofas de la
adenohipófisis para inducir la transcripción del
gen de la GH, y estimular tanto síntesis como
secreción.
La GHRH se una a un receptor de la membrana,
que está acoplado por medio de una proteína Gs
tanto a la adenil ciclasa como a la fosfolipasa C.
Así la GHRH estimula la secreción de la GH al
utilizar el AMPc y el IP3/Ca2+ como segundos
mensajeros.
8. Somatostanina (SRIF):
Péptido pequeño producido por las neuronas
neurosecretoras del hipotálamo.
Las neuronas para somatostatina son abundantes
en la región periventricular anterior y sus axones
terminan sobre las redes capilares que originan
la circulación porta hipofisaria, donde liberan
somatostatina hacia la sangre.
Actúa sobre las células somatotrofas, uniéndose
a su propio receptor de membrana, que se
acopla a la adenilil ciclasa por la proteína Gi ,
inhibiendo la generación de AMPc y
disminuyendo la secreción de la GH.
9. Regulación:
Retroalimentación negativa por 3 asas:
1. La GHRH inhibe su propia secreción del hipotálamo
por medio de una retroalimentación de asa ultracorta.
2. Las somatomedinas (productos de degradación de la
acción de la GH sobre los tejidos diana) inhiben la
secreción de la GH por la adenohipófisis.
3. Tanto la GH como las somatomedinas estimulan la
secreción de somatostatina por el hipotálamo. El
efecto global es inhibidor porque la somatostatina
inhibe la secreción de la GH por la adenohipófisis.
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10. Receptores:
• El receptor de la GH es una proteína con 620 aminoácidos con:
Un dominio extracelular
Un dominio transmembrana
Gran región citoplásmica.
• Es miembro de la superfamilia de receptores citocínicos.
El dominio extracelular del RGH está compuesto por
un subdominio 1 N-terminal de unión a la GH y un
subdominio 2 próximo a la membrana celular. Entre
ambos subdominios existe una región denominada
bisagra.
11. La GH tiene dos dominios de unión a
receptor y cuando lo hace a un receptor,
el segundo atrae al otro sitio, y así se
genera un homodímero. La dimerización
es esencial para la activación del
receptor.
JAK2 se acopla a una secuencia rica en prolina del DIC
del RGH (Box 1) cercana a la membrana celular. El Box 1
es el sitio involucrado en la interacción receptor-JAK2.
Mutaciones o deleciones en el Box 1 impiden la
formación del complejo receptor-JAK2
El RGH, no presenta actividad tirosina-
quinasa “per se” en su dominio intracelular,
sino que se relaciona física y funcionalmente
a moléculas no receptoras de la familia de las
tirosina-quinasas Janus (en el caso particular
del RGH, JAK2)
12. • Al activarse la vía tirosina cinasa Janus 2 (JAK2) se
fosforilan residuos tirosínicos críticos en la cascada
de transducción de señal que se encuentran en el
dominio citoplasmático del RGH, y fosforilan
también sustratos directos de las moléculas JAK
como los IRS-1 y –2.
• Finalmente, las fosfotirosinas distales del DIC
reclutan a los transductores de señal y activadores
de la transcripción (STAT) y otras proteínas por
medio de interacciones con los dominios (SH)-2.
• JAK2, fosforila a por los menos 4 integrantes de la
familia de las Stats: Stat 1, 3, 5a y 5b, las cuales
dimerizan y se traslocan al núcleo, uniéndose a
secuencias específicas del ADN e inducen la
transcripción de genes GH-dependientes
específicos para producir la acción.
*Las vías de JAK-STAT median los efectos de la
prolactina y otros factores de crecimiento.
Flechas continuas: vías establecidas.
Flechas de guiones: vías probables.
Los (STAT) son una familia de factores de
transcripción citoplásmicos.
14. Acciones:
• Metabólicas sobre hígado, músculo, tejido adiposo y hueso.
• Promotoras del crecimiento en la práctica totalidad de órganos: crecimiento longitudinal,
síntesis de proteínas, crecimiento de órganos, metabolismo de carbohidratos y lípidos.
Algunas son consecuencia del efecto directo de la GH en tejidos diana,
como en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo.
Otras están mediadas indirectamente por la producción de
somatomedinas o factores de crecimiento insulinoides (IGF) en el hígado.
La más importante es la somatomedina C o IGF-1.
15. También tiene
efectos de
regulación sobre
la función
cardíaca e
inmune, agilidad
mental y el
proceso de
envejecimiento.
Efecto diabetogénico: Provoca resistencia a la insulina
y reduce la captación y utilización de glucosa por los
tejidos diana.
Aumenta la lipólisis en el tejido adiposo. Proceso que
involucra la hidrólisis de triglicéridos a ácidos grasos y
glicerol por una cantidad de lipasas como la lipasa
sensible a la hormona.
Aumento en síntesis de proteínas y crecimiento de
órganos: La GH aumenta la captación de aminoácidos
y estimula la síntesis ADN, ARN y proteínas.
Aumenta la masa corporal magra y el tamaño de los
órganos.
Aumento del crecimiento longitudinal: altera el
metabolismo del cartílago por medio de la
estimulación de la síntesis de ADN, ARN y proteínas.
Proliferación de condrocitos.
En los huesos en crecimiento, las placas epifisarias se
ensanchan y se deposita más hueso en las
extremidades de huesos largos.
16.
17. Las células de muchos tejidos y órganos del cuerpo tienen receptores para GH en sus
membranas plasmáticas. La interacción de la GH con sus receptores produce su efecto de
promoción del crecimiento y otros efectos metabólicos, sin embargo, los mecanismos por
los cuales estos se llevan a cabo no se conocen completamente.
① La unión de la GH con su receptor activa una tirosina cinasa asociada (JAK2), la cual no
forma parte del receptor para GH.
② La activación de la JAK2 inicia cambios en el patrón de fosforilación de las proteínas
citoplásmicas y nucleares.
③ Ejerce acciones directas de estimulación del crecimiento sobre los citoblastos (células
madre), como los precondrocitos en el crecimiento de las láminas óseas y las células
satélite del músculo esquelético.
④ La GH estimula estas células progenitoras y las diferencia en células con capacidad para
dividirse.
Mecanismo de acción:
18. En consecuencia los discos epifisarios cartilaginosos se ensanchan
depositándose más matriz en los extremos de los huesos largos. Mientras
no se cierre la epífisis ósea, el hueso crece en longitud.
19. Efecto en el metabolismo lípídico:
La principal acción sobre el metabolismo lipídico es
estimular el transporte de triglicéridos desde los depósitos
de grasa del cuerpo. Proceso conocido como lipólisis.
Involucra:
• La hidrólisis de triglicéridos a ácidos grasos y glicerol
por una cantidad de lipasas como la lipasa sensible a la
hormona.
• Los ácidos grasos y el glicerol son liberados de los
adipocitos y entran en el torrente sanguíneo.
*En experimentos, se ha comprobado que la GH estimula
de forma directa la lipólisis, y se sugiere que ésta provoca
que los adipocitos presenten una mayor capacidad de
respuesta a otros estímulos lipolíticos, como el ayuno y las
catecolaminas.
20. Efecto en el metabolismo de carbohidratos:
Se cree que la GH funciona como una de las hormonas contrarreguladoras que limitan las acciones
de la insulina sobre el músculo, el tejido adiposo y el hígado:
x utilización de glucosa por el músculo y el tejido adiposo
producción de glucosa por parte del hígado
Además, la GH vuelve a las células musculares y grasas resistentes a la acción de la insulina por sí
misma. Tiene un efecto inhibidor tónico sobre las acciones de la insulina, al igual que las hormonas
glucocorticoideas.
Estas acciones de la GH opuestas a las de la insulina pueden producir trastornos metabólicos en
personas que secretan cantidades excesivas de GH:
• Experimentan resistencia a insulina y una elevada concentración de ésta en sangre.
• Pueden presentar hiperglucemia por la infrautilización y sobreproducción de glucosa, alteraciones
similares a las causadas por diabetes mellitus tipo 2.
Por esto, la respuesta metabólica al exceso de GH se denomina acción diabetógena.
Efectos opuestos a los de la insulina.
21. Efectos en la síntesis de proteínas:
Principalmente en el músculo y en el hígado favorece la
entrada de aminoácidos para utilizarlos en la síntesis de
proteínas. Además, disminuye aquellos procesos destinados
a su destrucción o catabolismo.
Efectos en el sistema inmune:
Efecto estimulador del timo, proliferación de linfocitos T y
producción de anticuerpos, con una
acción mitógena generalizada en las células
hematopoyéticas.
22. La GH no estimula de forma directa el crecimiento de todos sus tejidos destinatarios.
Por lo que estimula la producción de una hormona trófica denominada factor de
crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF1). Esto mediante el incremento de la
expresión de los genes para el IGF-1 en diferentes tejidos y órganos, como el hígado.
IGF-1: potente agente mitógeno.
Debido a su similitud estructural con la proinsulina, el IGF-1
produce algunos de los efectos de la insulina.
Factor que induce la
proliferación celular.
23. Muchas células del cuerpo producen IGF-1. El
hígado es la principal fuente de IGF-1 en la
sangre.
• La mayor parte del IGF-1 en sangre se une a
proteínas de unión específicas; sólo una
pequeña cantidad circula de forma libre.
• La forma unida de IGF-1 circulante
prácticamente no presenta actividad similar a la
de la insulina, por lo que no desempeña un
papel fisiológico en la regulación de la
concentración sanguínea de glucosa.
Para favorecer la vida media del IGF-I en circulación
se forma el complejo ternario IGF-I/IGFBP-3/ALS.
24. Mecanismo de acción:
①La unión de la GH con su receptor activa una tirosina cinasa asociada (JAK2).
② La activación de la JAK2 provoca cambios en el patrón de fosforilación de las proteínas
citoplásmicas y nucleares, que en última instancia estimulan la transcripción de genes
específicos, incluidos aquellos para el IGF-1.
③ Las células progenitoras producen y liberan IGF-1.
④ El IGF-1 ejerce una acción mitógena autocrina sobre las células que lo producen o una
acción paracrina sobre las células vecinas.
⑤ En respuesta al IGF-1, estas células se dividen, lo que causa el crecimiento del tejido
debido principalmente a la replicación celular.
25.
26. Aunque la mayor parte de los efectos de la GH están mediados por el IGF-1, algunos de
esos efectos, como la estimulación de la lipólisis en el tejido adiposo y del transporte de
aminoácidos en el músculo, tienen lugar independientemente de la acción del IGF-1.
El factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 2 (IGF-2) es estructuralmente similar
al IGF-1 y presenta muchas de las mismas acciones metabólicas y mitógenas. Sin
embargo, su síntesis y liberación depende menos de la GH. Tiene su principal papel en el
desarrollo fetal.
El ayuno, la deprivación proteica, la disminución de aporte calórico y la deficiencia en
insulina son factores que inducen una disminución hepática de síntesis de
somatomedinas.
27. Receptores de IGFs:
Glicoproteínas de membrana que
funcionan como receptores.
Receptor tipo 1 Receptor tipo 2
• Localizado principalmente en fibroblastos,
condrocitos, osteoblastos y células renales.
• Parecido al receptor de la insulina porque está
estructurado en 2 cadenas alfa con dominios ricos en
cisteína y 2 beta con dominios tirosina cinasa.
• Une a IGF-I e IGFII con afinidad similar, y a la insulina
la une débilmente cuando ésta se encuentra en altas
concentraciones = GF-I>IGF-II>Insulina.
• Es el mismo que el receptor de manosa 6-fosfato.
• Es una proteína transmembranal de una sola
cadena.
• No contiene dominios tirosina cinasa;
probablemente se encuentra unido a una proteína
G.
• Une a IGF-II mejor que a IGF-I y no une a la
insulina.
28. La insuficiencia de GH en la infancia provoca una disminución en el índice de
crecimiento corporal. Si no es tratada, produce enanismo hipofisario.
Una secreción excesiva de GH durante la infancia, debida a un defecto en los
mecanismos reguladores de la secreción de GH o a la presencia de un tumor
secretor de GH, provoca gigantismo.
La secreción excesiva de GH en el adulto no produce más crecimiento lineal,
dado que las placas de crecimiento de los huesos largos están calcificadas. En
lugar de esto, hay engrosamiento de los huesos de la cara, las manos y los
pies, y ciertos órganos como el hígado, se hipertrofian. Esta afección es
conocida como acromegalia.
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