CURSO

1. 1
De la Disglicemia a la Diabetes
Manejo integral del paciente
Módulo 1

2. 2
INTRODUCCIÓN
Estado o grupo de factores que se carac-
terizan por presentar valores diferentes
de glucemia, que estarían representan-
do estados o condiciones fisiológicas
particulares vinculadas a un momento
determinado, los cuales se darían en
personas con una genética susceptible,
las cuales intervienen en un proceso
metabólico y molecular relacionadas con
múltiples factores de riesgo reconocidos
(micro, macroangiopatías, ateromatosis
y enfermedad cardiovascular).
Analizando el concepto de prediabetes,1.2
hay que reconocer que el diagnóstico en
el continuo metabólico lleva a la DM y
sus complicaciones. Por ello la preven-
ción es fundamental desde el punto de
vista epidemiológico, clínico, de la higie-
ne social, con bajo costo, tomando en
cuenta los factores asociados inflamato-
rios, epigenéticos que aceleran la apop-
tosis de las células beta, la enfermedad
ateromatosa y el daño cardiovascular.
-12 -8 -4 0 4 8 12
Años desde el diagnóstico
Función
célula-beta
(%)
100
75
50
25
0
Inicio de
Insulina
Diagnóstico
La declinación de la célula-beta excede
en 50% al momento del diagnóstico
Figura 1.- La función de la célula beta declina a medida que la diabetes avanza. (Levobitz HE. Diabetes Rv.1999;7:139-53. 2004 Roper
Survey of the U:S: Diabetes Market, cortesía de : GtK Market Measures.)
Figura 1.- La función de la célula beta declina a medida que
la diabetes avanza. (Levobitz HE. Diabetes Rv.1999;7:139-53.
2004 Roper Survey of the U. S. Diabetes Market, cortesía de :
GtK Market Measures.
Morfofunción pancreática50
Las hormonas del páncreas endócrino
modulan los aspectos de la nutrición
celular, la absorción de los alimentos, y
el almacenamiento para el metabolismo
celular de los nutrientes. La mala función
del páncreas endocrino o una respuesta
anormal de los órganos diana y tejidos
blanco a sus hormonas dan alteraciones
graves con la producción de un desequi-
librio en la utilización de los nutrientes y
la presencia de patologías que complica-
rán varios sistemas del cuerpo humano.
Los islotes de Langerhans tienen un
porcentaje de 1 y 1.5% de la masa total
del páncreas y pensar de 1 a 2 g aproxi-
madamente en los humanos adultos. Se
dividen en 5 tipos celulares: α, β, δ, ε y
PP – en los islotes. (Cuadro 1)
Cuadro 1
Tipo
celular
Porcentaje
aproximado del
volumen en el
islote
Productos secretorios
Célula α 25% Glucagón, proglucagón
Célula β 55%
Insulina, péptido C,
proinsulina, IAPP ácido
Célula δ 10% Somatostatina-14
Célula ε 3% Grelina
Célula PP 5% Polipéptido pancreático

3. 3
Cada tipo celular produce una hormona
peptídica distinta: glucagón, insulina,
somatostatina, grelina y polipéptido pan-
creático. Su distribución no es uniforme
en la masa pancreática.
Su irrigación sanguínea proviene de la
arteria mesentérica superior y del tronco
celíaco. Los islotes reciben entre 5 a 10
veces más circulación sanguínea que el
páncreas exócrino que se encuentra a su
alrededor. Su inervación está dada por
fibras nerviosas simpáticas, parasimpáti-
cas y sensoriales.
INSULINA
Biosíntesis
El gen de la insulina humana tiene su
origen en el brazo corto del cromoso-
ma11. Su molécula precursora, es la pre-
proinsulina, es un péptido con un peso
molecular de 11.500 daltons. Mediante
un proceso enzimático microsómico se
fragmenta la preproinsulina en proinsu-
lina. La proinsulina llega al aparato de
Golgi donde se da un empaquetamiento
en vesículas secretoras cubiertas de
clatrina. La vesícula o gránulo secretor
madura, con la pérdida del recubrimien-
to de clatrina. Los gránulos secretores
maduros, contienen en su interior a la
insulina y al péptido C (prohormona) en
cantidades equimolares y otros produc-
tos intermedios.
BIOQUÍMICA
La proinsulina (figura 2), está estructu-
rada por una cadena de 86 aminoácidos,
con dos cadenas A y B de la molécula de
insulina, y un segmento conector de 35
aminoácidos.
Una cantidad pequeña de la proinsulina
no se fragmenta y se secreta a la sangre,
junto con la insulina y el péptido C. La
proinsulina humana tiene escasa activi-
dad biológica, y el riñón es el órgano que
la degrada.
El péptido C, no tiene actividad biológi-
ca conocida. El hígado lo metaboliza y se
excreta por los riñones. Tiene una vida
media de 3 o 4 veces mayor a la de la in-
sulina. En estado basal la concentración
promedio de péptido C puede ir de hasta
1000 pmol/L.
La Insulina es una proteína que tiene
51 aminoácidos formado de 2 cadenas
peptídicas; una cadena A de 21 aminoá-
cidos y una cadena B de 30 aminoácidos.
Estas cadenas están conectadas por 2
puentes disulfuro, y un puente disulfuro
intracadena une las porciones 6 y 11 de
la cadena A. La insulina humana tiene un
peso molecular 5.808 daltons. (figura 2)

4. 4
La insulina tiene una vida media circula-
toria de 3 a 5 minutos. Quienes degra-
dan la insulina son las insulinasas que se
encuentran en el hígado, riñones y pla-
centa. El hígado metaboliza un 50% de
la insulina plasmática aproximadamente.
SECRECIÓN
Las células β secretan alrededor de 30
unidades de insulina al día hacia la vena
porta en los adultos normales a manera
de pulsos en un tiempo aproximado de
5 minutos.Las concentraciones basales
de insulina de los humanos en ayuno se
encuentran en un promedio de 10 uU/ml
(0.4 ng/ml o 61 pmol/L). No suele subir
más allá de las 100uU/ml (610 pmol/L)
después de una comida habitual. Luego
de la ingesta de alimentos, la concen-
tración de insulina periférica, aumenta
dentro entre los 8 a 10 minutos siguien-
tes, llegando a concentraciones pico a los
35 a 45 minutos y luego cae rápidamen-
te a valores basales entre los 90 a 120
minutos posprandiales.
En ayunas, se presenta una secreción
basal de insulina. Cuando los niveles de
glucosa plasmáticas son inferiores a los
80 a 100mg/dl (4.4 a 5.6 mmol/L) no se
libera insulina.
LEU
CIS
CIS
CIS
GLN
TRE
ARG
LEU
GLN
GLU
LIS
GLI
ILE
VAL
LEU
S
S
S
S
S
S
10
31
1
10
VAL
VAL
VAL CIS
CIS
GLI
GLU
GLI
ARG
TRE
PRO
LIS
TRE
ARG
ARG
GLU
ALA
GLU
GLU
LEU
GLU
GLU
GLU
GLU
GLU
SER
LEU
GLN
PRC
LEU
ALA
LEU
GLU
GLI
SER
ALA
PRO
ASP
LEU
GLN
GLN
VAL
GLU
VAL
GLI
GLU ALA
ASN
LEU
Cadena B
Cadena B
Péptido conector
Unión
dipeptídica
Unión
dipeptídica
COOH
Cadena C
Cadena B
Cadena A
Cadena C
Cadena A
Insulina
NH2
20
21
10
30
1
1
LEU
LEU
GLN
LEU
GLU
ASN
ASN
SER
ILE
SER
HIS
SER
HIS
Figura. 2. Estructura de los péptidos C de proinsulina y de las moléculas de insulina humanas conectadas en dos sitios por uniones dipedicas.
Figura 2.- Estructura de la insulina humana

5. 5
Durante las comidas que se ingieren
estas proporcionan el principal estímulo
para la secreción de insulina. La glucosa
es el estimulante más potente para
la liberación de insulina. Cuando las
concentraciones de glucosa se elevan de
forma repentina, se presenta una secre-
ción breve inicial de insulina (la primera
fase); si persiste la elevación de glucosa,
la secreción de insulina disminuye de
forma gradual para luego elevarse de
nuevo a un nivel constante por un mayor
tiempo (la segunda fase). La concentra-
ción elevada sostenida de glucosa (entre
4 horas in vitro o > 24 horas in vivo)
traerá como consecuencia una falta de
sensibilización reversible por parte de las
células β a la glucosa, pero no así otros
estímulos.
La glucosa ingresa a las células β pan-
creáticas por medio de una difusión pasi-
va facilitada por proteínas de membrana o
transportadores de glucosa. (fig 3), Existe
una concentración de glucosa equilibrada
dentro y fuera de las células β.
Figura 3.- Secreción de insulina
Glucosa
Transportador
de glucosa
cAMP
Síntesis
de insulina Secreción
Glucosa
Glucocinasa
Fructosa 1,6-P2
Fosfoenol/Piruvato
Ciclo
TCA
Acetil CoA Mitocondrias
Ácidos grasos,
aminoácidos
Kir 6 2
SUR 1
- Canal
del potasio
sensible a ATP
Canal del calcio
dependiente de voltaje
Receptor
M3
Acetilcolina
Ca2+
K+
Ca2+
Sulfonilureas
Piruvato
ATP/ADP
¿DAG y
otras señales?
Catecolaminas
Receptor αA2 Receptor GLP-1
GLP-1
-
Gα1
Gα5
Gαq

6. 6
La liberación de insulina requiere de la
acción de iones de calcio. Se produce
el ingreso de Ca++ extracelular depen-
diente del voltaje interior de la célula β.
La glucosa retrasa el flujo de Ca ++ al
exterior de la célula β y libera del retículo
endoplásmico hacia el citoplasma. Sus-
tancias estimulantes no asociados con la
glucosa para liberar insulina funcionan
también con el incremento de Ca++
citoplásmico.
Medicamentos como sulfonilureas y me-
glitinida funcionan al cerrar los canales
de K sensibles al ATP. Secretagogos,
como la acetilcolina, actúan a través de
los receptores acoplados a proteína G y
estimulan la liberación del Ca++ intrace-
lular del retículo endoplásmico por la ac-
tivación de la fosfolipasa C y la liberación
intracelular del inositol 1.4.5-trifosfato
(IP3). Existen otros mecanismos de am-
plificación y una multiplicidad de vías que
incluyen incrementos en las moléculas
de señalización intracelular diacilglicerol
y cAMP.
Los secretagogos como las hormonas
intestinales péptido similar al glucagón-1
(GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástri-
co (GIP conocido como péptido insuli-
notrópico dependiente de la glucosa)
que actúan por medio de los receptores
acoplados a proteína G, también estimu-
lan la secreción de insulina a través de
elevaciones cAMP.
Cuadro 2: Resumen otros factores implicados en la regulación de la secreción de insulina
Estimulantes de liberación de insulina
• Glucosa
• Aminoácidos: leucina
• Neurales: estimulación vagal, acetilcolina
• Fármacos: sulfonilureas, meglitinidas
Amplificadores de la liberación de insulina
inducida por glucosa
• Hormonas entéricas
• Péptido similar al glucagón 1 (7-37-) (GLP1)
• Péptido inhibidor gástrico
• Colecistoquinina, gastrina
• Secretina
• Neurales: efecto β -adrenérgico de las catecolaminas
• Aminoácidos: arginina
• Fármacos: agonistas de GLP1
Inhibidores de la liberación de insulina
• Neurales: efectos α-adrenérgicos de las catecolaminas
• Humorales: somatostatina
• Fármacos: diazóxido, tiazidas, β-bloqueadores, clonidina, fenitoína,
vinblastina, colchicina

7. 7
RECEPTORES INSULÍNICOS
Son específicos y se ubican en la su-
perficie celular. En las células adiposas,
hepáticas y musculares, la unión de la
insulina con estos receptores llevará a
una respuesta biológica de estos tejidos
a la insulina.
Los receptores insulínicos, forman parte
de receptores de factores de crecimien-
to, son glucoproteínas de membrana
compuestas de dos subunidades protei-
cas. La subunidad α de mayor tamaño
externa a la membrana, está unida por
un enlace disulfuro a la subunidad β, de
menor tamaño.
La subunidad β pasa la membrana hacia
el citosol. Su dominio citoplasmático
contiene tirosina cinasa la cual inicia
vías de señalización intracelular espe-
cíficas de metabolismo intermedio y de
crecimiento celular.
Al unirse la insulina con la subunidad α,
la subunidad β se activa mediante su
autofosforilación. Entonces la subunidad
β activada capta proteínas y fosforila
una red de sustratos intracelulares,
incluyendo al sustrato del receptor de
insulina (IRS-1), al sustrato del receptor
de insulina (IRS-2) y otros. (figura 4)
La activación de AKT:
1. Impulsa la traslocación de las vesículas
que contienen el trasportador de gluco-
sa (GLUT)4 hacia la membrana celular.
2. Aumenta la síntesis de glucógeno y de
lípidos y estimula la síntesis de proteí-
nas a través de mTOR.
En la vía de señalización mitogénica:
1. Se activa el Ras.
2. Se inicia una cascada de fosforilacio-
nes activadoras a través de la vía de
la MAP cinasa.
3. Esto conduce al crecimiento y prolife-
ración celular.
La vía de señalización de la insuli-
na regula la actividad de factores de
transcripción nucleares, que controlan
la expresión de genes implicados en
el metabolismo y crecimiento. Estos
incluyen miembros de los factores de
transcripción de la familia FORKEDHEAD,
incluyendo Foxo 1, quien coordina la
expresión de las redes de genes involu-
crados en el metabolismo de nutrientes
en múltiples tejidos y por lo general,
activa genes implicados en la respuesta
al ayuno.
En este proceso, Foxo 1 trabaja con
diversos reguladores transcripciona-
les adicionales, incluyendo el factor de
transcripción lipogénica SREBP1c, a
miembros de la familia PPAR de recep-
tores nucleares y al coactivador PGC1α
de PPAR (fig. 5.). Foxo 1 también inhibe
la proliferación y supervivencia de las
células β.

8. 8
Figura 5.- Regulación y control de FOXO 1
Figura 4.- Receptor insulínico
Efectos metabólicos
PKB/AKT
PDK
Síntesis de
proteínas
mTOR
SOS
Ras
GRB2
SHC
¿Otros?
Núcleo
PI3
cinasa
IRS 1,2,3,4
GSK3
GS
GS
P
PP-1
P90
RSK
Glucógeno
UDPG
G-6-P
Glucosa
Glucosa
PI3,4,5-P3
PI4,5-P2
Vesículas
con
GLUT 4
Dominio
TK
Receptor
de insulina
Subunidad α
Subunidad β
Intercomunicación
Efectos de
crecimiento/mitogénicos
Vías
MAP
cinasa -
Insulina
AKT
PGC1α
SREBP1c
ACC
FAS
ACLY
GK
LPK
PHD
MTTP PEPCK
G6P
VLDL
Glucólisis Glucogenesis
Lipogénesis
Supervivencia y
proliferación de
células β
Foxo 1

9. 9
PPARα regula los genes implicados en
1) el catabolismo de ácidos grasos y la
gluconeogénesis, en las grasas pardas,
corazón, hígado, riñón e intestinos.
PPARβ/δ se expresa activando los pro-
gramas genéticos en la oxidación de los
ácidos grasos.
PPARϒ:
1. Impulsa la diferenciación de adipoci-
tos blancos y el almacenamiento de
lípidos.
2. Inhibe la producción de adipocinas
que favorecen la resistencia y de las
citosinas proinflamatorias en el tejido
adiposo.
3. En los macrófagos, actúa para pro-
mover su activación al estado anti-
inflamatorio M2, en lugar del estado
proinflamatorio M1.
La insulina se regula mediante desco-
neccción del receptor o internalización y
degradación.
Las proteínas inhibitorias SOCS
1. Bloquean las interacciones entre el
receptor fosforilado y las proteínas
IRS relacionadas.
2. Dirigen la ubicación y degradación de
las proteínas IRS.
3. Finalizan la activación de componentes
posteriores en la vía de señalización.
Las AKT bloquean la señalización de
insulina. Varios de estos mecanismos
puede que tengan un papel en la presen-
cia de la resistencia insulínica que es un
mecanismo producido en la DM.
EFECTOS METABÓLICOS DE LA
INSULINA
La principal función de la insulina es
promover el almacenamiento de los
nutrientes ingeridos sobre los principales
tejidos especializados en el metabolis-
mo energético: hígado, músculo, tejido
adiposo y cerebro.
Efectos parácrinos.- La insulina inhibe
la secreción de glucagón de las célu-
las α. La somatostatina que liberan
las células α provocan la liberación de
insulina también inhibe la secreción de
glucagón. La glucosa solo estimula a las
células β y ϒ (cuyos productos inhiben
a las células α).
Los aminoácidos activan la producción
de glucagón además de insulina, esto
dependerá de la proporción de carbo-
hidratos y proteínas que se ingieran. A
más contenido de carbohidratos de una
comida, menos cantidad de glucagón se
libera. A más proteínas en la comida,
mayor secreción de glucagón.
Efectos endocrinos.- El primer órgano
principal al que llega la insulina a través
del torrente sanguíneo es el hígado. La
insulina promueve el anabolismo.
La insulina estimula la síntesis y almace-
namiento de glucógeno, e inhibe la glu-
cogenólisis. El hígado puede almacenar
entre 100 y 110 g de glucógeno, o cerca
de 440 kcal de energía.

10. 10
La insulina aumenta:
1. La síntesis, tanto de proteínas como
de triglicéridos.
2. La formación de lipoproteínas, de muy
baja densidad (VLDL) por parte del
hígado.
3. Inhibe la gluconeogénesis y promueve
la glucólisis por la expresión de enzi-
mas para las dos vías.
La insulina inhibe el catabolismo, en la
posaborción, inhibiendo la glucogenólisis,
cetogénesis y gluconeogénesis hepática.
La insulina promueve la síntesis de pro-
teínas de los músculos:
1. Aumentando el transporte de aminoá-
cidos.
2. Estimulando la síntesis de proteínas
ribosómicas.
Reemplazar las reservas del glucógeno
al consumirse por la actividad muscu-
lar. Potencia la activación de glucógeno
sintasa e inhibe la actividad de glucóge-
no fosforilasa. Hay cerca de 500 a 600 g
de glucógeno almacenados en el tejido
muscular de un varón de 70kg de peso,
la falta de glucosa 6-fosfatasa dentro de
este tipo de tejido, no permite utilizar
como fuente de glucosa plasmática sino
en una pequeña cantidad. A partir del
lactato generado por los músculos se
produce la glucosa hepática.
Las grasas, en forma de triglicéridos, son
el medio más eficiente para almacenar
energía, cerca de 100.000 kcal es el con-
tenido energético del tejido adiposo.
La insulina promueve el almacenamien-
to de triglicéridos en los adipocitos por
medio de diversos mecanismos:
1. La lipoproteinlipasa del tejido adiposo.
2. El transporte de glucosa al interior de
los adipocitos, acción del α – glice-
rolfosfato, que transforma los ácidos
grasos libres en triglicéridos.
3. Inhibiendo la lipólisis intracelular de
triglicéridos, por la inhibición de la
lipasa intracelular (lipasa sensible a
hormonas). En definitiva se reduce
la gluconeogénesis y cetogénesis del
hígado.
La utilización de glucosa por parte del
cerebro no es plenamente regulada por
la insulina, la señalización insulínica por
el PI3 cinasa en células hipotalámicas,
funciona junto con la señalización de lep-
tina para controlar y disminuir el apetito
y aumentar el consumo de energía.
REGULACIÓN METABÓLICA
NUTRICIONAL
La monofosfato de adenosina cinasa
(AMPK) promueve la producción de ATP
por las vías catabólicas e inhibe las vías
sintéticas de la célula (fig. 6).
En los músculos, al realizar el ejercicio:
1. Aumenta el AMP, la AMPK a su vez,
2. Esta aumenta la oxidación de ácidos
grasos y,
3. La captación de glucosa sin acción
de la insulina, e inhibe la síntesis de
mTOR y de proteínas.
Estimula además la biogénesis mitocon-
drial. En las células hepáticas, AMPK:
1. Bloquea la síntesis de ácidos grasos
y triglicéridos,

11. 11
2. Inhibe el programa de gluconeogé-
nesis al bloquear la activación cAMP
de la expresión genética y al inhibir
la expresión de genes gluconeogéni-
cos impulsada por Foxo 1/PGC1α.
En el cerebro AMPK es un sensor de
energía, regula el apetito y el gasto de
energía por señales hipotalámicas.
AMPK aumenta la sensibilidad de las
células a la insulina, interviene en la
regulación de adipocinas y citosinas.
Las biguanidas, activan la AMPK al
reducir la producción mitocondrial
de ATP y aumentan las concentra-
ciones intracelulares de AMP, con
lo que se reducen los niveles de
glucemia, al inhibir la gluconeogé-
nesis.
Es el mecanismo que usa la me-
tformina en el tratamiento de la
DM2.
Figura 6
AMPK
AMP
Tak 1
CamKK
LKB1
ACC
FAS
AKT
PKA
PP2C
Resistina
Metformina
HMGR GPAT
SREBP1c MCD
mTOR
eEF2
TSC1/2
Glut4
HK
PFK2 G6P
PEPCK
TORC2
PGC1α
Insulina
Proliferación
Síntesis de
proteínas Glucólisis
Crecimiento
Gluconeogénesis
Síntesis de
colesterol
Síntesis de lípidos
Oxidación de lípidos
Producción de glucosa
Utilización de glucosa
Síntesis de
triglicéridos
Síntesis de
ácidos grasos
Oxidación de
ácidos grasos
Adiponectina
Ácidos grasos
Biosíntesis
mitocondrial
Malonil-CoA
C
C
R
R

12. 12
FAMILIA GLUT O PROTEÍNAS
TRANSPORTADORAS DE GLUCOSA
Las membranas celulares son imper-
meables a las moléculas hidrófilas como
la glucosa, se necesitan de proteínas
transportadoras que ingresen la gluco-
sa a través de la bicapa lipídica hacia el
citoplasma celular.
Los riñones y el intestino tienen un
cotransportador de Na+-glucosa de-
pendiente de la energía, que se los está
estudiando en el tratamiento de nuevas
drogas. Las demás células utilizan trans-
portadores que no utilizan energía para
la difusión de la glucosa hacia el citosol.
Los GLUT comprenden una gran fa-
milia de 13 miembros.
Se han caracterizado de mejor manera
los primeros cuatro:
GLUT 1 se encuentra en todos los teji-
dos humanos, transporta la glucosa a
concentraciones bajas como en el estado
de ayuno. Se presenta en la superficie
de las células endoteliales del sistema
vascular cerebral (hematoencefálica)
permite el transporte de glucosa plasmá-
tica al SNC.
GLUT 3 se encuentra presente en todos
los tejidos, es el transportador principal
de las neuronas.
GLUT 2 transporta la glucosa cuando
aumentan las concentraciones plasmá-
ticas de la misma, como en el estado
posprandial. Se encuentran en las células
hepáticas, intestinales y tubulares del
riñón, reduce la captación en el hígado
durante el ayuno. Existen en cantidades
pequeñas en las células β humanas.
GLUT 4 se los ha ubicado en el teji-
do muscular esquelético y adiposo no
funciona como transportador de glucosa,
sino hasta que la señalización insulínica
provoca la traslocación de GLUT 4 a la
membrana celular, para el ingreso de la
glucosa en estas células luego de comer.
También propicia la traslocación de GLUT
4 a la superficie celular mediante la acti-
vación de AMPK, durante el ejercicio.
POLIPÉPTICO AMILOIDEO DE LOS
ISLOTES.- (IAPP) O AMILINA
Producido en las células β, péptido de
37 aminoácidos se almacena junto con
la insulina, existe una molécula de IAPP
por 100 de insulina. Actúa en la fisiología
intestinal reduciendo el vaciamiento gás-
trico y la motilidad intestinal después de
comer, sigue sin conocerse la totalidad
de las funciones fisiológicas del IAPP.
Este IAPP depósitos amiloideos en los
islotes pancreáticos de la mayoría de
pacientes con DM2 de larga duración. Los
depósitos amiloideos que se observan en
la DM2, contribuyen a la disfunción de
los islotes y a la pérdida de las células β
no se sabe si son una consecuencia del
funcionamiento de los islotes.
GLUCAGÓN
Hormona peptídica proveniente del
proglucagón que a su vez proviene de
la codificación del gen preproglucagón,
localizado en el cromosoma 2 humano. El
glucagón tiene 29 aminoácidos, una sola
cadena PM 3.485 daltons, la concentra-
ción plasmática basal es de 75 pg/ml

13. 13
(25 pmol/L). El glucagón tiene una vida
media de 3 a 6 minutos, su eliminación
es renal y hepática.
La glucosa inhibe la secreción de
glucagón. No se ha establecido clara-
mente si la glucosa inhibe la secreción
de las células α directamente o si actúa
por la vía de la liberación de insulina y
somatostatina de las células β y δ ya que
ambas sustancias inhiben a las células α
directamente.
Las células β liberan ácido GABA y las
células α expresan receptores inhibidores
de GABA, también existe la posibilidad
de que el GABA participe en la inhibición
de las células α durante la estimulación
de las células β.
Aminoácidos que estimulan la libera-
ción del glucagón
La arginina, liberan tanto glucagón
como insulina. La alanina, la leucina, un
estimulante eficaz para la liberación de
insulina, no estimula al glucagón. Otras
sustancias como las catecolaminas, hor-
monas intestinales (CCK, gastrina, GIP,
glucocorticoides) estimulan la secreción
de glucagón. La estimulación nerviosa
simpática como parasimpática produce
la liberación de glucagón, en caso de una
hipoglucemia. Los ácidos grasos circulan-
tes en concentraciones elevadas inhiben
la secreción de esta hormona.
Favorece el almacenamiento de la ener-
gía en varios tejidos luego de la alimen-
tación, mediante un mecanismo humoral
entrega energía desde el hígado a otros
tejidos entre las ingestas de alimentos.
Enzimas claves controlan el metabolismo
de los nutrientes y por ende el flujo de
entrada y salida del almacenamiento de
estos productos.
Las concentraciones del glucagón dentro
de la vena porta alcanzan hasta 300 a
500pg/ml (100 a 166pmol/L) durante el
ayuno. El receptor acoplado a proteína G
(GPCR), clase Gα se encuentra sobre la
superficie de los hepatocitos.
La unión del glucagón con su receptor en
el hígado activa a la adenilciclasa y la ge-
neración de cAMP, que a su vez media la
fosforilación o desfosforilación de enzimas
que regulan el metabolismo de nutrientes.
La señalización de glucagón en el hígado
estimula la degradación del glucógeno
almacenado, la salida hepática de gluco-
sa a partir de los amino ácidos precur-
sores (gluconeogénesis) y promueve la
producción hepática de cuerpos cetónicos
a partir de ácidos grasos precursores
(cetogénesis).
La señalización de glucagón da por resul-
tado la liberación neta de las reservas de
energía del hígado en forma de glucosa
y cetonas.

14. 14
PÉPTIDOS INTESTINALES
RELACIONADOS CON EL GLUCAGÓN
En las células L intestinales, se encuen-
tran en el íleon distal y colon, la prohor-
mona convertasa 1 genera un conjunto
de péptidos a partir de la molécula de
proglucagón, incluyendo glicentina, po-
lipéptido que se relaciona con la glicen-
tina (GRPP), oxintomodulina y los dos
péptidos similares al glucagón, GLP-1 y
GLP-2. Dos péptidos de origen intestinal
que se relacionan con el glucagón, GLP-1
y GLP-2, representan un papel importan-
te en el metabolismo de nutrientes y en
la fisiología gastrointestinal. (Cuadro 3)
Cuadro 3: Resumen otros factores implicados en la regulación de la secreción de insulina
PAPELES BIOLÓGICOS DE LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS CON EL GLUCAGÓN
TEJIDO
BLANCO
GLUCAGÓN GLP-1 GLP-2 GIP
Islote
Estimula la secreción
de insulina
Estimula la secreción
de insulina y soma-
tostatina
Estimula la secreción de
insulina, somatostatina y
glucagón
Hígado
Estimula la glucoge-
nólisis, la glucogéne-
sis, la oxidación de
ácidos grasos y la
cetogénesis
Inhibe la secreción de
glucagón (indirecta-
mente)
Inhibe la secreción de
glucagón (indirectamente)
Estómago
Inhibe la síntesis de
glucógeno y la síntesis
de ácidos grasos
Aumenta la masa
de células β al
inhibir la muerte de las
mismas e inducir su
proliferación
Aumenta la masa de cé-
lulas β al inhibir la muerte
de las mismas e inducir su
proliferación
Intestinos
Estimula el creci-
miento de la mucosa
y la absorción de
nutrientes
Tejido adiposo
Inhibe la secreción de
ácidos gástricos
Inhibe la motilidad
Inhibe la secreción de
ácidos gástricos y el
vaciamiento gástrico

15. 15
Cuadro 3: Resumen otros factores implicados en la regulación de la secreción de insulina (Cont.)
PAPELES BIOLÓGICOS DE LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS CON EL GLUCAGÓN
TEJIDO
BLANCO
GLUCAGÓN GLP-1 GLP-2 GIP
Cerebro
(hipotálamo)
Estimula la glucoge-
nólisis, la glucogéne-
sis, la oxidación de
ácidos grasos y la
cetogénesis
Inhibe el vaciamiento
gástrico
Las células L intestinales secretan
GLP-1 en respuesta a los alimentos,
glucosa y grasas dietéticas y por es-
timulación parasimpática. El GLP-1 se
fija al receptor GLP-1, un GPCR similar
al receptor de glucagón. La proteasa
ubicua, DPP-4 desactiva con rapidez al
GLP-1 (vida media 2 minutos) retiran-
do los dos aminoácidos amino termina-
les. Los islotes pancreáticos son blan-
cos para la acción de GLP-1. El GLP-1
estimula la producción y secreción de
insulina y somatostatina de manera di-
recta e inhibe la secreción de glucagón
de forma indirecta. El GLP-1 protege a
las células β de su apoptosis y estimula
su desarrollo. Otros blancos del GLP-1
incluyen el estómago, inhibiendo el
vaciamiento gástrico y la secreción de
ácidos gástricos; el cerebro bloquea el
apetito e induce a la disminución de
peso; y en el corazón, tiene algunos
efectos protectores. Junto con el GLP-
1, las células L intestinales secretan
GLP-2 en respuesta a los alimentos; y
al igual que GLP-1, el GLP-2 se une a
un GPCR un poco relacionado con los
receptores del glucagón y de GLP-1. La
DPP-4 desactiva también al GLP-2. La
señalización del GLP-2 en el intesti-
no, interviene en el crecimiento de la
mucosa, la absorción de nutrientes, y
la motilidad.
Las células K en el duodeno y yeyuno
producen una INCRETINA ésta se rela-
ciona, con un péptido de 42 aminoáci-
dos, GIP, similar tanto funcional como
secuencial con GLP-1, es el producto
de un gen distinto y que se une a
un receptor específico. Las células K
secretan GIP en respuesta a la glucosa
– a través de la misma vía que utilizan
las células β y a los lípidos.

16. 16
La señalización del GIP a través de su
receptor tiene efectos similares a los del
GLP-1 sobre el estómago y las células β.
Las células α, de igual manera expresan
el receptor del GIP, a través de los cuales
se estimula la secreción de glucagón di-
rectamente; pero concomitantemente, el
GIP suprime la secreción del glucagón de
manera indirecta a través de su estimu-
lación de la liberación de insulina.
El receptor del GIP se expresa en el teji-
do adiposo y óseo. En el tejido adiposo,
el GIP representa actúa en la diferencia-
ción de adipocitos nuevos, impulsa la li-
pogénesis, la producción de adipocina en
los adipocitos maduros. En el hueso, el
GIP estimula los osteoblastos y aumenta
la densidad ósea.
SOMATOSTATINA
Las células δ del páncreas transcriben
el gen para la somatostatina en el brazo
largo del cromosoma3.
Es un polipéptido de 14 aminoácidos con
un PM de 1640 daltons. Se lo identifica
por primera vez en el hipotálamo, actúa
inhibiendo la liberación de la GH. La
somatostatina se encontrado en teji-
dos como: cerebro, sistema nervioso
periférico, las células D endocrinas del
revestimiento epitelial del estómago e
intestino y en las células δ de los islotes
pancreáticos.
La somatostatina-28 consta de una
región amino terminal de 14 aminoácidos
y de un segmento carboxilo terminal que
contiene somatostatina -14. La somatos-
tatina-28 es 10 veces más potente que
la somatostatina-14 en la inhibición de la
secreción de GH e insulina, mientras que
la somatostatina-14 es más eficaz para
inhibir la liberación de glucagón.
La mayoría de los estimuladores de
insulina promueven la secreción de
somatostatina. Estos incluyen glucosa,
arginina, hormonas gastrointestinales,
sulfonilureas. La acción principal parece
ser la regulación parácrina de los islotes
pancreáticos y del tracto gastrointesti-
nal. Concentraciones fisiológicas son de
80pg/ml (49pmol/L).
La vida media de la hormona es de
menos de 3 minutos, y funcionan en el
sistema nervioso central y en tejidos
periféricos, incluyendo la hipófisis, el
intestino delgado y el páncreas.
Los 5 receptores pertenecen a la clase
Gα e inhiben la actividad de la adenil-
ciclasa, reducen las concentraciones
intracelulares de cAMP e inhiben la secre-
ción activada por el cAMP. La unión del
ligando con SSTR5 en las células β inhibe
de la secreción de insulina, la inhibición
de la liberación de la GH hipofisaria, así
como la liberación del glucagón de las
células α del páncreas, funciona a través
de SSTR2.
La somatostatina actúa para detener el
paso de nutrientes del tracto intestinal
a la circulación. Prolonga en tiempo de
vaciamiento gástrico, disminuye la pro-
ducción de ácidos gástricos y gastrina,
disminuye la secreción exócrina pancreá-
tica, reduce el torrente sanguíneo esplác-
nico y retrasa la absorción de xilosa.

17. 17
POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO (PP)
El PP se encuentra en las células PP que
se localizan en los islotes de la porción
posterior de la cabeza del páncreas. El PP
se deriva de un prepropéptido de mayor
tamaño de 85 aminoácidos que se frag-
menta en un sólo de 36 aminoácidos con
un PM de 4.200daltons. Las concentra-
ciones circulantes aumentan como res-
puesta a una comida mixta; sin embar-
go, una infusión IV de glucosa o lípidos
no produce aumento y los aminoácidos
por IV, solo llevan a un pequeño incre-
mento. La vagotomía abole la respuesta
a las comidas ingeridas, la secreción de
PP responde primeramente a las señales
neurales, más que a las nutricionales.
Las concentraciones basales de PP se
encuentran en un promedio de 24 ± 4
pmol/L y pueden llegar a elevarse a cau-
sa de factores, como la edad avanzada,
abuso del alcohol, diarrea, insuficiencia
renal crónica, hipoglucemia o trastornos
inflamatorios.
Se encuentran valores superiores a los
300 pmol/L en los pacientes con tumores
pancreáticos endocrinos, como glucago-
nomas o tumores secretorios de PIV y en
todos los pacientes con tumores de las
células PP del páncreas. Hasta 20% con
insulinomas y un tercio de aquellos con
gastrinomas.
La regulación de la secreción pancreática
exocrina y de la contracción de la vesícu-
la biliar, es una de sus acciones fisiológi-
cas, pero otras siguen sin comprenderse
del todo.
GRELINA
La hormona peptídica grelina se identifi-
có en extractos estomacales para unirse
y activar el receptor secretagogo de la
GH (GHSR) y estimular la liberación de la
GH desde la hipófisis.
El gen humano GRELINA comprende 4
exones y el producto de empalme princi-
pal codifica el péptido preprogrelina, de
117 aminoácidos.
Su actividad biológica completa requiere
de la modificación de n-octanoílo. Ade-
más, el ajuste de la proteasa genera un
segundo péptido, la ovestatina (aminoá-
cidos 76 a 98 de la preprogrelina) que
tiene una función biológica más incierta.
Es estimuladora de la secreción de la
GH, la grelina lleva señales a través de
su receptor, el antes indentificado GHSR,
que es un GPCR que se encuentra en
tejidos, como el hipotálamo, la hipófisis,
el intestino y los islotes.
La grelina estimula la secreción de la GH
en forma directa los somatotropos hipo-
fisarios y también a través de la GHRH
hipotalámica. Además de lo anterior, la

18. 18
grelina induce al vaciamiento gástrico, la
secreción de ácidos y regula el equilibrio
apetito/energía a través de neuronas que
se localizan en el núcleo arqueado del
hipotálamo.
Aún no se ha determinado el papel de la
señalización de la grelina en el páncreas
ni la contribución relativa de la grelina
derivada de los islotes a las acciones
generalizadas de la grelina.
CONCEPTO DE PREDIABETES
Historia
En 1965 se dio el nombre de DIABETES
QUÍMICA, ASINTOMÁTICA O LIMÍTROFE.
En 1979 el de TOLERANCIA A LA GLUCO-
SA ALTERADA (TGA) fue propuesto por el
National Data Group 2, para reemplazar
el anteriormente mencionado, individuos
con carga genética, sin alteraciones
bioquímicas de los hidratos de carbono
demostrables.3
En 1997 el término de PREDIABETES,
fue propuesto por la American Diabetes
Association (ADA), cuando el valor de
glucemia en ayunas sea de 110 hasta
125mg/dL (alteración de la glucosa de
ayuno - GAA), o de valores de glucemia
de 140 hasta 199mg/dL dos horas des-
pués de una carga oral de glucosa anhi-
dra (tolerancia a la glucosa alterada).4
En 2004 la ADA cambia el punto de corte
por debajo de 100mg/dL a la glucemia
normal en ayunas para la glucemia alte-
rada en ayunas (GAA).5,6
Además la ADA enmarca los valores de
Hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre
5.7% y 6.4%.7
Las ventajas del estudio de la HbA1c
y sus evidencias se respaldan en los
resultados que comunicó el estudio
DETECT – 2, el de Sabagayam y co-
laboradores8,9
, ellos comunican que la
prevalencia de las complicaciones mi-
crovasculares se incrementan significa-
tivamente cuando el valor de la HbA1c
es mayor de 6.5%.
Sin embargo aún faltan estudios más
consistentes para utilizar esta medición
en el diagnóstico de la PREDIABETES,
para tenerla como un parámetro fidedig-
no de diagnóstico.
En la práctica clínica el criterio más uti-
lizado para el diagnóstico de las altera-
ciones hidrocarbonadas, por su sencillez,
aceptabilidad y menor costo es la medi-
ción de la glucemia en ayuno.
Conclusión: la PREDIABETES incluye
los términos de alteración de la glucosa
en ayuno, (GAA), tolerancia a la glucosa
alterada (TGA), y los valores de HbA1c
indicados.
Datos bioquímicos y criterios clínicos
para el diagnóstico de prediabetes
Hipergluce-
mia de ayuno
100 a 125 mg/
dL
Glucemia alte-
rada en ayuno
Intolerancia a
la glucosa
140 a 199 mg/
dL
Tolerancia a la
glucosa alte-
rada
HbA 1c 5.7 a 6.4%
Riesgo aumen-
tado de diabetes

19. 19
IMPORTANCIA DE RECONOCER LA
PREDIABETES
Se viene hablando en los últimos diez o
más años en “la intervención del estilo
de vida”, para controlar los diferentes
factores de riesgo ya identificados en
el contexto del “Síndrome Metabóli-
co”(SM), lo cual nos permite retrasar y
posiblemente evitar la progresión hacia
la DM en un porcentaje de hasta el 58%
de los casos.10
El factor involucrado de forma directa en
la progresión a la DM y sus complicacio-
nes es la insulina, pudiendo presentarse
una menor acción de la hormona en los
tejidos periféricos, a pesar de existir una
respuesta exagerada en su secreción en
respuesta a la ingesta de carbohidratos,
para mantener los niveles de glucemia
en límites normales.
Los mecanismos de adaptación a la
insulinorresistencia relacionados con
componentes genéticos y hereditarios,
por parte de la célula beta se explica-
rían por un mecanismo de sobrerre-
gulación, esto se ve en la medición de
la glucemia en ayuno y postprandial,
que van de la mano de una disfunción
progresiva de la célula beta.
En las personas con prediabetes la secre-
ción y la sensibilidad a la insulina tanto
en el páncreas como en los tejidos está
muy relacionada.
Los desórdenes de hiperglucemia no
se explican únicamente por déficit en
la secreción insulínica y su liberación al
torrente sanguíneo, sino también por una
falta de respuesta en la capacidad de la
célula beta para responder adecuada-
mente al incremento de la glucosa por
otros factores como los genéticos que
tendrían que ver con su glucorreceptor.
En el momento actual se habla de la
disfunción neurosecretora de la célula
beta para mantener la euglucemia como
parte de la homeostasis, esto se rela-
ciona con la presencia de la intolerancia
a los hidratos de carbono, resistencia a
la insulina, insensibilidad a la glucosa,
se toman como factores independientes
para la presencia de la GAA y de la TGA.
Reportes de estudios consideran que
niveles de glucosa entre 90 y 94 mg/dL ,
confieren un 49% mayor de riesgo para
desarrollar DM en individuos vulnerables
comparados con aquellos en la misma
condición con glucemias inferiores a
85mg/dL.11

20. 20
Es importante el revisar como lo mencio-
na el UKPDS que un buen control glucé-
mico retrasa la evolución de las microan-
giopatías, pero no de la misma forma las
macroangiopatías; en el estado predia-
bético otros factores como la obesidad, la
hipertensión, hiperlipidemia y la resis-
tencia a la insulina hay que controlarlas
desde el inicio. Adler y col. realizaron un
estudio de la presión arterial diastólica
(PAD) promedio y las complicaciones cró-
nicas en la DM. Los resultados demostra-
ron que cualquier cifra de presión arterial
(PA) alterada duplica el número de
infartos en estadios tempranos de DM, y
que la relación entre la presión arterial
sistólica (PAS), la aparición de infartos y
el daño microvascular tenían asociación
significativa con DM.12
En otro estudio del grupo mencionado
anteriormente observa como valores de
HbA1c que presentan un incremento en-
tre el 5.5 y 11%, la incidencia de infartos
en comparación con lesiones microvascu-
lares en la población descrita.13
La prediabetes aumenta sustancial-
mente el riesgo de desarrollar enferme-
dad cardiovascular (ECV) y mortalidad
prematura. Estos resultados evidencian
una mayor asociación clínica entre la
intolerancia hidrocarbonada, la presencia
de SM y el daño macrovascular.14, 15
PREVALENCIA Y PROGRESIÓN EN
ESTA DÉCADA DE LA PREDIABETES
National Health and Nutrition Examina-
tion Survey (NHANES III) en EE. UU.
Dice que el 22.6% de adultos entre los
45 y los 74 años que padecen de sobre-
peso están afectados de prediabetes, de
ellos 51.2% con TGA, el 23-5% GAA y
25.2% ambas alteraciones. Comparados
con estudios de Suecia, Australia, Singa-
pur y México los resultados son similares.
La prevalencia mundial es del 15 al 25%,
ALARMA MUNDIAL.10
En población obesa
este estudio reporta una prevalencia de
prediabetes de 26.2% y en dislipémicos
de 27.1%.16
La prevalencia de prediabetes está dada
por la presencia de otro factor de riesgo
asociado como el sobrepeso, la obesidad,
la dislipemia, DM con carga genética en
primer grado.
El estudio DECODE indica que por cada
persona con DM hay cuatro prediabéti-
cos, progresando la mitad o más hacia
DM en los siguientes años.17
La prevalencia de TGA mundial es de 344
millones. Un porcentaje de 7.9% durante
el 2010 de entre los 20 a 79 años fueron
diagnosticados de TGA en países del ter-
cer mundo. Aparentemente para el 2030
la progresión es de 472 millones, pero
estos cálculos podrán ser mayores.18
En los últimos 10 años se observa un
aparecimiento e incremento de la Diabe-
tes tipo 2 en niños y adolescentes. En el
grupo de los indios Pima la prevalencia
es del 2.23% en adolescentes de 10 a
14 años y de 50.9% entre los 15 y 19
años, independientemente de su país
de residencia, la DM2 en niños es más
frecuente en indios americanos, nativos
de Alaska, asiáticos, isleños del Pacífico,
hispanos y grupos étnicos africanos que
en la población general. Este aumento de
frecuencia de DM2 en edad pediátrica se

21. 21
asocia a un incremento de la prevalencia
y severidad de la obesidad, el 85% de
los niños que presentan DM2 son obesos
o tienen sobrepeso. En su patogenia es-
tán involucrados factores genéticos como
ambientales. Entre 45% y el 80% de los
pacientes pediátricos tienen un proge-
nitor con diabetes y el 74% al 100%
tienen un familiar de primero o segundo
grado con DM2. Los mecanismos etio-
patogénicos son similares a los adultos,
con la presencia de resistencia insulíni-
ca, HTA, dislipemia, con la presencia de
acantosis nigricans y esteato-hepatitis
junto con el sobrepeso.
Se mencionan también a factores de
riesgo perinatal como: bajo peso al
nacer, diabetes de la madre en el em-
barazo, que desencadenarían a futuro
el desarrollo de ICH, DM2 y Síndrome
Metabólico, por el incremento rápido de
peso en la infancia. Conviene recordar
que la pubertad es una época de insu-
linoresistencia, lo cual trae un hiper-
insulinismo, que luego de la pubertad
descienden.
Tanto la GH cuanto la IGF1 y los este-
roides sexuales producen insulinorresis-
tencia fisiológica y los cambios y tras-
tornos del metabolismo de la glucosa se
explicarían en los diferentes estadios de
TANNER, esto coincidiría con la aparición
de DM2 en la pubertad (edad media de
diagnóstico entre 12 y 16 años). Otro
dato importante en este período es la
presencia de poliquistosis ovárica con
resistencia insulínica muscular. En una
serie el 30% de las adolescentes con
SOP tienen IHC y un 4% padecen DM2.
La adrenarquia prematura se acompaña
de un descenso a la sensibilidad de la in-
sulina, hiperisulinismo, que se asocia con
bajo peso al nacer, siendo más probable
que las adolescentes mujeres desarrollen
DM2 en comparación con los varones.56
En el estudio NHANES III, reportan esti-
maciones menores de 4.1 casos por cada
1000 adolescentes de 12 a 19 años en
los EE.UU. En Europa son de 0.25 a 1.52
por cada 100.000.
Algo muy importante que señalar es que
si nos fijamos en los factores de riesgo,
son absolutamente modificables, pero
difícilmente se consigue estas metas,
si no hay una motivación y voluntad de
quererlo hacer por parte del paciente y
de la familia, juntamente con un equipo
de salud de apoyo permanente.
Paso a mencionar que otros estudios
indican que el someterse a un plan de
alimentación hipocalórico con equilibrio
en la calidad nutricional, así como el
incremento de una actividad física pro-
gramada y personalizada, combinado con
fármacos como la metformina, acarbo-
sa o tiazolidindionas, pueden disminuir

22. 22
el desarrollo de DM en adultos en un
porcentaje de 25 a 60% en aquellos con
TGA. Los resultados mencionados son
independientes a edad, género, raza o
etnia del individuo.14, 19,20
Se menciona que en América en general
para el año 2025 existirán 60 millones de
prediabéticos, de ellos se repartirán en el
50% en EE: UU y el otro 50% en el resto
de nuestra América Latina. Es impor-
tante que se fortalezca la investigación
relacionada al proceso inflamatorio y la
ateromatosis.
Se puede comentar además que otros
estudios mencionan que la presencia de
hiperglucemia en la prediabetes tiene un
riesgo independiente en la presencia de
ECV.23, 24
La GAA está asociada con mayor resis-
tencia hepática a la insulina, con lo cual
se aumenta el riesgo de ECV en un 30%,
se produce menor glucosa hepática, con
deterioro de la secreción de insulina por
parte del páncreas. La TGA en cambio
produce mayor resistencia insulínica
muscular, con mayor disminución de
la fase 1 de secreción pancreática, se
encuentran alterados sus pulsos secreto-
rios y su frecuencia, se lo ha visto en los
estudios del SM y con presencia de ECV.21
Se ha mencionado que la TGA tiene aho-
ra una mayor relación con la presencia
de ECV que la GAA.22
Conclusión: un nuevo reto en el diagnós-
tico precoz para los médicos de atención
primaria de salud en primer lugar, médi-
cos internistas, cardiólogos y endocrinó-
logos diabetólogos.
La prevención temprana con la formación
de grupos de pacientes y familiares con
factores de riesgo, guiados por el grupo
de profesionales de la salud del Ministe-
rio, Seguridad Social, privados, medios
de información en general, permitirán
un control eficiente de esta pandemia
mundial.

23. 23
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