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- 4. Estrategias farmacológicas • Interrumpir el ciclo biológico del VIH (vacunas contra otras enfermedades) • Tratamiento 1987 monoterapia ZIDOVUDINA 1989 terapia doble “terapia combinada” 1990 terapia triple “HAART” TARGA The cocktail Combination therapy ARVs HAART Highly active anti retroviral therapy TARGA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD TARRA “Tratamiento antirretroviral altamente activo” 2 ITIAN + 1 IP (ITINN o Inhibidor de la Integrasa)
- 5. Problema • 50% puede sufrir un fracaso terapéutico al 1er año de tratamiento • Fracaso virológico se debe cambiar a una pauta de rescate • Pacientes con múltiples fracasos y con cargas virales muy elevadas “mega TARGA” -> análogos de nucleósidos, 2 inh de la proteasa y 1 no nucleósido
- 6. • Un tratamiento insuficiente: • menos de 3 fármacos • perder una dosis -> RESISTENCIA Previene en un 90% el contagio La farmacéutica estadounidense Gilead Sciences empezó a comercializarla en 2012 bajo la marca Truvada “PrEP” (emtricitabina y tenofovir). https://mujeresconciencia.com/2021/05/02/el-vih-se-puede- curar-ya-ha-pasado-dos-veces/ Debe ser ingerida de forma diaria No estar contagiado Buen funcionamiento hígado y riñones
- 9. Tratamiento Fusión: fijación y entrada Transcripción de ARN a ADN Integración Formación de proteínas funcionales Evitar dos análogos del mismo nucleósido Evitar potenciar toxicidades, Ix Factores del paciente Asegurar el cumplimiento del tratamiento Tener en cuenta
- 10. Tratamiento Antirretroviral VIH Inhibidores de la entrada Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Inhibidores de la integrasa Inhibidores de la proteasa Enfuvirtida Abacavir Delavirdina Raltegravir Atazanavir Maraviroc Didanosina Efavirenz Darunavir Emtricitabina Nevirapina Fosamprenavir Lamivudina Etravirina Indinavir Tenofovir Lopinavir Zidovudina (AZT) Nelfinavir Estavudina (d4T) Ritonavir Saquinavir Tripanavir
- 11. Inhibidores de la entrada 1. Fusión: Fijación y entrada Enfuvirtida (Fuzeon ® 2003) Maraviroc (Selzantry ® 2007)
- 12. Inhibidores de la entrada Enfuvirtida • Se une gp41 VIH -> VIH no pueda unirse a la superficie de las células T -> ya no puede infectar células sanas • Como tratamiento (no inicial) “Resistencia” • Fuzeon + otros anti VIH -> replicación vírica • Debe reconstituirse antes de ser administrado • Sm 3.8h • Cplasma: 4590 ng/mL • BD 84 % • UP: 92% 90mg/ ml S.C c12h
- 13. Inhibidores de la entrada Maraviroc • Inhibidor de correceptor CCR5 • Dosis puede aumentar o disminuir según la combinación • Sólido y líquido oral • BD 23-33% • Cplasma: 333 ng/mL • Sm 14-18h • UP 76% • Metabolización por las CYP 450 Prueba de tropismo MARAVIROC Hepatotoxicidad precedida por una rx alérgica sistémica
- 14. Maraviroc • Tableta: • 150 mg • 300 mg • Sln oral: • 20 mg/mL • 2 veces al día Efectos adversos
- 15. VIH 1. Fusión 2. Transcripción de ARN a ADN ARN (vírico) ADN (vírico) Transcriptasa inversa Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Abacavir Delavirdina Didanosina Efavirenz Emtricitabina Nevirapina Lamivudina Etravirina Tenofovir Zidovudina (AZT) Estavudina (d4T)
- 16. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) ABACAVIR DIDANOSINA EMTRICITABINA ESTAVUDINA LAMIVUDINA TENOFOVIR ZALCITABINA ZIDOVUDINA GUANOSINA ADENOSINA TIMIDINA ADENOSINA CITOSINA TIMIDINA CITOSINA CITOSINA
- 17. ITIAN • Se elimina por vía renal FC • Pocas (excp zidovudina y tenofovir) IX • Zalcitabina, Didanosina y estavudina, tenofovir-> neuropatías periféricas, pancreatitis y lipoatrofia • Emtricitabina Toxicidad hepática-> acidosis láctica y hepatomegalia Efectos adversos • Mutación a nivel del codón 184 vírico T.I • Hay resistencia cruzada y antagonismo entre agentes de la misma clase de análogos (NO zidovudina + estavudina Resistencia
- 18. Mecanismo de acción • Son fosforilados y se convierten en trifosfato • Trifosforados se incorporan al ADN vírico por la transcriptasa inversa Al ingresar en la célula huésped
- 19. ITIAN Zidovudina (AZT)* • V.O + alimentos • Met: glucoronidación • Sm: 1H Sm I.C: 3 H • Cápsulas 100 mg • Tabletas 300 mg/12H • Jarabe 10 mg/mL • Sln inyectable 10mg/mL • UP: 25 – 38% • Anemia y granulocitopenia (niños), dolor de cabeza intenso. Ginecomastia Sind St Johnson Estavudina (d4T) • V.O • Cápsulas: 15, 20, 30, 40 mg (- de 60 Kg: 40mg /12H) • Polvo para la sln oral: 1mg/mL (200mL) • Sm: 1-1.6H • Cplasma: 228+- 62 ng/ml • BD: 86.4% (76.9% niños) • Dolor de cabeza, insomnio, Lipoatrofia y lipodistrofia Didanosina (ddI)* • V.O en ayunas • Cápsulas de liberación prolongada: 125, 200, 250, 400 mg (- 60 kg 250 mg/d) • Polvo para sln oral: 2 y 4 g • BD: 42% • UP: 5% • Sm: 1.5 H (0.8 H niños) • Monitorear: amilasa, aminotransferasa, K+, triglicéridos y función neurológica • Diarrea y neuropatía periférica
- 20. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Tenofovir (TDF)* • V.O + alimentos grasos • Tableta: 150, 200, 250, 300 mg (300mg/d) • Polvo oral: 40mg/g de Polvo • BD:25% • UP: 7% • Metabolismo no CYP • Sm: 17 H • Diarrea, caja negra hepatitis Lamivudina (3TC)* • VIH y VHB • Caja negra: acidosis láctica y hepatomegalia Emtricitabina (FTC)* • Derivado fluorado de la lamivudina • V.O • Sm 10h I.C 39h • BD: 93% UP 4% • Metabolismo por oxidación • Caja negra: acidosis láctica y hepatomegalia
- 21. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Abacavir (ABC)* • VO • Met no por CYP (alcohol deshidrogenasa, glucoronil transferasa) • Caja negra: “Reacción de hipersensibilidad grave” alelo HLA- B*5701 • Resistencia cruzada con AZT y lamivudina BD: 83% UP: 50% Metabolismo a comp inactivos Sm: 1,5 h
- 22. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) • Se unen a la TI en un lugar cercano al sitio activo, induce un cambio estructural que inhibe la enzima Son inhibidores no competitivos de la TRANSCRIPTASA INVERSA • Ausencia de efectos sobre elementos hematopoyéticos del huésped • No resistencia cruzada con ITIAN Ventajas • Hígado graso • Acidosis láctica • Lipodistrofia Ef adversos Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Delavirdina Efavirenz Nevirapina Etravirina
- 23. CYP3A4 (Anticonceptivos orales), metadona, quinidina, Warfarina, ketoconazol Inductor de la CYP450 Necrosis epidérmica
- 24. Inhibidores de la integrasa 1. Fusión 2. Transcripción de ARN a ADN 3. Integración del ADN vírico al ADN del huésped ADN (vírico) ADN (vírico)+ ADN (huésped) Integrasa
- 25. Inhibidor de la integrasa: RALTEGRAVIR Ocupar los 2 cationes divalentes de la Integrasa -> quelar la enzima VIH en adultos multirresistencia Disminuye la mortalidad Vm: 9 h Administración 2 veces al día Metabolismo: gluroconidación Efectos adversos: elevación de la creatina cinasa, dolor muscular con rabdomiólisis
- 27. Inhibidores de las proteasas del VIH • Inhibidores reversibles de la aspartilproteasa “retropepsina” (enzima que escinde la poliproteína vírica en enzimas esenciales, y estructurales ) • Impide que maduren las estructuras víricas y da lugar a viriones no infectantes Mecanismo de acción • Escasa biodisponibilidad v.o -> + alimentos ricos en grasa • UP: glucoproteína ácida (rpta traumatismo o cirugía) • Sustrato para la CYP3A4 y para la glucoproteína P (responsable de la expulsión celular de fármacos) F.C Tratamiento inicial
- 28. Inhibidores de las proteasas del VIH “JOROBA DE BÚFALO”
- 29. Inhibidores de las proteasas Ritonavir (RTV) • Reforzador farmacocinético de otros I.P (aumenta la biodisponibilidad del 2do fármac) (espaciar las dosis) • Inhibidor de las CYP3A4 • Vm 3-5h • Eliminación biliar Saquinavir (SQV) • dosis baja SQV + RTV= aumenta la BD • U.P 98% • Vm 7-12h • Excreción biliar • FF no son bioequivalentes Indinavir (IDV) • Buena absorción V.O (Condiciones ácidas) baja unión a proteínas 60% • Vm 1.8 h • Provoca nefrolitiasis e hiperbilirrubinemia (hidratación adecuada)
- 30. Inhibidores de las proteasas Nelfinavir (NFV) • Inh no peptídico • Se absorbe bien • Metabolismo a uno activo • No se puede reforzar con ritonavir • Vm 5h • Efectos adversos: diarrea que se controla con Loperamida Fosamprenavir (fAPV) • RTV + profármaco (amprenavir) • Vm prolongada -> 2 dosis diarias Lopinavir (LPVr) • Es un fármaco preferente • BD aumenta con ritonavir • La sln oral contiene alcohol (no con disulfiram o metronidazol)