Eficacia y Seguridad de Belimumab en el tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
EFICACIA Y SEGURIDAD DE BELIMUMAB
Juan José Ramos
UGC de Farmacia A.G.S.C.G
Noviembre 2012

2. LES. BELIMUMAB
• DEFINICIÓN.
• EPIDEMILOGÍA.
• PATOGENIA
• MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
• TRATAMIENTO HABITUAL.
• BELIMUMAB

3. DEFINICIÓN
• LESLES:
• Enfermedad inflamatoria crónica.
• Naturaleza autoinmune.
• Etiología desconocida.
• Daño tisular y celular por autoanticuerpos.
• Cursa con amplio espectro de manifestaciones clínicas.
• 90 % de las ocasiones afecta a mujeres en edad fértil.
• Enfermedad multisistémica que puede afectar a un solo órgano.
• Patología crónica que presenta brotes, intercalados con periodos de
inactividad.

4. EPIDEMIOLOGÍA
• Más elevadas en Europa y Australia que EEUU.
• Afecta con mayor gravedad a cierta etnias.
• Nativos indígenas americanos.
• Orientales.
• Afroamericanos.
• España:
• Prevalencia: 34-91 / 100.000 personas.
• Incidencia: 2/100.000 habitantes-año.

5. PATOGENIA

6. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
•Manifestaciones clínicas más frecuentes del LES:
• SSííntomasntomas CostitucionalesCostitucionales : 80- 90%
• Astenia, Anorexia, Perdida de peso, fiebre, sudoración,
artralgias, mialgias, cefaleas
• AfectaciAfectacióón articularn articular: 80-95%
• Artritis:
• Interfalángicas proximales.
• Metacarpofalángicas.
• carpos.
• codos.
• ...

7. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
• Eritema malarEritema malar “en alas de mariposa”: 55-65 %
• Fotosensibilidad, telangiectasias, no deja cicatriz.
• LupusLupus cutaneocutaneo discoidediscoide: 15-25 %
• Lesiones con atrofia central, dejan cicatriz,
pérdida de apéndices, se situan generalmente
sobre el cuero cabelludo, oidos, cara, tronco.

8. • AfectaciAfectacióón renaln renal: 25-50%
• Nefopatía lúpica:
• Proteinuria > 500 mg/ 24h.
• Hematuria.
• Cilindruria.
• Síndrome nefrótico.
• +/- IR.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS

9. MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
• FenomenoFenomeno dede RaynaudRaynaud: 24-34%
• Entumecimiento, dolor de las extremidades,
decoloración de los dedos.
• SerositisSerositis: 35-55%
• Derrame pleural.
• Dolor.
• Afectación de la capacidad respiratoria.

10. TRATAMIENTO HABITUAL
• GeneralidadesGeneralidades.
• Carece de tto curativo definitivo.
• Se trata las manifestaciones clínicas antes que la propia enfermedad.
• Tratamiento flexible y adaptable a la situación clínica del paciente.
• Estudios aleotorizados en LES son escasos. ↑ incertidumbre.
• Importantes efectos adversos (infrecuentes).

11. TRATAMIENTO HABITUAL
• PrincipalesPrincipales farmacosfarmacos.
• AntipalAntipalúúdicos (dicos ( CloroquinaCloroquina yy HidroxicloroquinaHidroxicloroquina).).
• Fármacos de elección.
• Astenia, artritis, pleuritis y eritema.
• tto de fondo del LES:
• inicio 400 mg/día (1-2 meses).
• mantenimiento 200 mg/día.
• 400-600 mg/semana
•Toxicidad:
• Retinopatía

12. TRATAMIENTO HABITUAL
• AINES.AINES.
• Manifestaciones articulares y serositis
• Toxicidad:
• Sangrado intestinal.
• HTA.
• Afectación renal.
• GlucocorticoidesGlucocorticoides..
•• Base del tto del LES.
• Aguda prednisona 1 mg/kg/día.
• Toxicidad.
• Mantenimiento 5 mg/día suspender si la enfermedad lo permite.

13. • InmunodepresoresInmunodepresores yy terteráápiaspias biolbiolóógicas.gicas.
•• Reservan para formas graves o refractarias de la enfermedad.
• Off label efecto inmunodepresor indiscriminado Infecciones oportunistas.
• Pueden usarse como ahorradores de corticoides prednisona > 5 mg/día.
• Indicaciones variables:
•• Ciclofosfamida: Nefropatía proliferativa, psicosis, hemorragia alveolar...
• Micofenolato : nefropatia lúpica, formas graves o refractarias.
• MTX : Pacientes con clínica cutánea y articular.
• Azatioprina: terapia de mantenimiento tras tto con ciclofosfamida.
• Ciclosporina y tacrolimus: poco usados nefropatías .
TRATAMIENTO HABITUAL

14. BELIMUMAB
Neutrófilos, C. Dendríticas,
macrófagos
•Receptores en LB:
• TACITACI
• BCMABCMA
• BR3
BLyS y APRIL
↑ Supervivencia y diferenciación de LB
Altos niveles de BLyS
esta relacionado con
diversas patologías de
tipo autoinmune como:
Síndrome de Sjören,
Artritis Reumatoide y
LES.
Belimumab: anticuerpo
monoclonal humano
dirigido contra el BLys
y APRIL

15. BELIMUMAB
• EFICACIAEFICACIA:
• Fase IIFase II : numero de pacientes: 449
• Escalada de dosis, doble ciego, controlado con placebo
• Criterios de clasificación de ACR con SELENA-SLEDAI > 4.
• Aleatorización: placebo, 1,4,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y cada 28 días hasta 52 semanas.
• El estudio NO demostró diferencias significativas frente a placebo
• SELENA-SLEDAI.
• Tiempo hasta un nuevo brote.
• 28 % no estaban serologicamente activos
• Dificultad de demostrar eficacia ?

16. BELIMUMAB
• fase III ( BLISSfase III ( BLISS--52).52). N=865.
• Pacientes con LES serologicamente activo.
• ANA ( titulo 1:80).
• Ac antiDNA (≥ 30 UI/ml).
• tto estandar establecido 30 días antes.
• Con SELENA-SLEDAI > 6
• Valoración principal SRI.
• SELENA-SLEDAI < 4
• No haber empeoramiento global.
• No presentar nuevo brote (BILAG).
• Aleatorización: placebo, 1,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y cada 28 días hasta 52 semanas.

17. BELIMUMAB
• fase III ( BLISSfase III ( BLISS--52).52).
• SRI a la 52:SRI a la 52:
• 10 mg/kg 167 (58%)...Placebo 125 (44%)...OR 1.83...p=0.0006.
• ReducciReduccióón de > 4 enn de > 4 en SELENASELENA--SLEDAISLEDAI:
• 10 mg/kg 169 (58%)...Placebo 132 (46%)...OR 1.71...p=0.0024.
•• No empeoramiento en escala PGANo empeoramiento en escala PGA:
• 10 mg/kg 231 (80%)...Placebo 199 (69%)...OR 1.74...p=0.0048.
•• No empeoramiento BLIAG:No empeoramiento BLIAG:
• 10 mg/kg 236(81%)...Placebo 210 (73%)...OR 1.62...p=0.018.
• ReducciReduccióón de dosis de prednisona > 25%:n de dosis de prednisona > 25%:
•• 10 mg/kg 38/204(19%)...Placebo 23/192(12%)...OR 1.75 p=0.05

18. BELIMUMAB
• fase III ( BLISSfase III ( BLISS--76).76). N=819.
• Pacientes con LES serologicamente activo.
•tto estandar establecido 30 días antes.
• Con SELENA-SLEDAI > 6
• Valoración principal SRI.
• SELENA-SLEDAI < 4
• No haber empeoramiento global.
• No presentar nuevo brote (BILAG).
• Aleatorización: placebo, 1,10 mg/kg.
• Pauta: 0-14-28 días y cada 28 días hasta 76 semanas.

19. BELIMUMAB
• fase III ( BLISSfase III ( BLISS--76).76).
• SRI a la 76:SRI a la 76:
• 10 mg/kg 105 (38.5%)...Placebo 89 (32%)...OR 1.31...p=NS.
• ReducciReduccióón de > 4 enn de > 4 en SELENASELENA--SLEDAISLEDAI:
• 10 mg/kg 169 (58%)...Placebo 93 (33.8%)...OR 1.39...p=0.0024.
•• No empeoramiento en escala PGANo empeoramiento en escala PGA:
• 10 mg/kg 172 (63%)...Placebo 160 (58%)...OR 1.32...p=NS.
•• No empeoramiento BLIAG:No empeoramiento BLIAG:
• 10 mg/kg 173(63%)...Placebo 162 (59%)...OR 1.22...p=NS.
••ReducciReduccióón de dosis de prednisona > 25%:n de dosis de prednisona > 25%:
•• 10 mg/kg 21/120(17%)...Placebo 16126(12.7%)...OR 1.26 p=NS.

20. BELIMUMAB
OR 1.20 p=NSOR 1.20 p=NS
No empeoramientoNo empeoramiento
BLIAGBLIAG
OR 1.22 p=NSOR 1.32 p=NS
No empeoramiento enNo empeoramiento en
escala PGAescala PGA:
OR 1.39 p=0.06OR 1.63 p=0.006
ReducciReduccióón de > 4 enn de > 4 en
SELENASELENA--SLEDAISLEDAI
OR 1.31 p=NSOR 1.52 p=0.02SRISRI
Semana 76Semana 52BLISS76

21. BELIMUMAB
• En el estudio BLISS 76, la variable principal alcanza diferencias con placebo
a las 52 semanas pero no a las 72 semanas.
• En el ensayo no se encontraron diferencias en la calidad de vida.
• La mayoría de los pacientes tenían afectación mucoesquelética por lo que
otras afectaciones más graves están menos representadas.
• la afectación renal y cerebral fueron criterios de exclusión.
• Los tratamientos corticoides tenían una media de 6mg/día de prednisona y
los inmunosupresores se podían haber iniciado tan solo 30 días antes del
ensayo.

22. BELIMUMAB
• SEGURIDADSEGURIDAD:
• Belimumab 10 mg/kg IV. Pauta: días 0,14,28,cada 28 días, hasta 52
semanas.
• Concomitante: Corticoides, Inmunomoduladores, AINES, antimaláricos.
Leucopenia, reacciones de
hipersensibilidad, depresión,
insomnio, migraña, dolor en las
extremidades, reacciones
relacionadas con la perfusión,
infecciones
Frecuentes
Reacción anafiláctica, angioedema,
urticaria, erupción cutánea.
Poco frecuentes
Nauseas, diarrea, pirexiaMuy frecuentes

23. BELIMUMAB
•• PosologPosologíía y forma de administracia y forma de administracióón:n:
• Control del paciente.
• Premedicación: antihistamínico +/- antipirético.
• Dosis recomendada: 10 mg/kg los días : 0,14,28, y posteriormente cada 4
semanas. Interrupción a los 6 meses si no hay mejoría en el control
• Perfusión intravenosa de 1 hora.
• Reconstitucion:
• vial 120 mg API 1.5 ml 80mg/ml.
• vial 400 mg API 4.8 ml 80mg/ml
• Conservar en nevera una vez recostituido.
• Estabilidad una vez reconstituido 8 horas.
• El Medicamento reconstituido se diluye con 250 ml de Fisiológico.
No agitar.

24. BELIMUMAB
•• Poblaciones especiales:Poblaciones especiales:
• Pacientes mayores de 65 años.
• Insuficiencia Renal.
• Población pediátrica.
• No se han establecido la eficacia y seguridad
de Belimumab en estos grupos de pacientes, por
lo que no se recomienda sus uso a menos que los
beneficios esperados superen a los riesgos.
• No requiere ajuste de dosis en IR.

25. BIBLIOGRAFÍA
• Guía clínica de enfermedades autoinmunes de la Sociedad española de
Medicina Interna. Lupus Eritematoso Sistemico 2011.
• Walter A. Sifuentes Giralde et al. Nuevas Dianas terapéuticas en el lupus
sistémico. Reumatol Clin. 2012;8(4):201-207.
• Jaime Calvo Alén. Nuevas dianas terapéuticas. Reumatol Clin. 2008;4 Suple
1:S35-9.
• Sandra V Navarra et al. Effycacy and safety of belimumab in patients with
active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled,
phase III trial. Lancet 2011; 377: 721-31.
•Teresa Onton et al. Terapia biológica dirigida contra los linfocitos B en el
lupus eritematoso sistémico. Semin Fund Esp de Reumatol.2011;12(1):10-14.
• Ficha técnica de Benlysta®. Última revisión Julio de 2011.