El documento habla sobre el VIH, el virus que causa el SIDA, el cual aún no ha sido erradicado 34 años después de su descubrimiento. Aunque se han logrado avances como terapias antirretrovirales, aún no existe una cura ni una vacuna efectiva. El objetivo de erradicar el VIH/SIDA para 2030 podría no ser alcanzable debido a la diversidad del virus y la falta de comprensión de cómo infecta e interactúa con el sistema inmune. Se requiere más investigación para desarrollar estrategias que permitan er

1. KNOWLEDGE ON THE EDGE
1 de diciembre de 2017
Día Internacional del SIDA
VIH, EL VIRUS QUE NO
CONSEGUIMOS ERRADICAR
Han pasado treinta y cuatro años desde que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se
identificó por primera vez como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA); un descubrimiento histórico que ha llevado a un tremendo progreso en la
comprensión y la lucha contra la infección por este retrovirus potencialmente mortal. El logro
más notable durante este tiempo ha sido el desarrollo de terapias antirretrovirales que
mejoran sustancialmente la calidad y la duración de la vida en personas infectadas. Sin
embargo, hasta la fecha no se ha encontrado una cura completa ni una vacuna protectora, y se
siguen produciendo nuevas infecciones, a una tasa de unas 8.000 personas por día, unos
3.000.000 de nuevas infecciones al año.
La comunidad internacional se ha comprometido a poner fin a las epidemias de
VIH/SIDA, tuberculosis, malaria e infecciones tropicales desatendidas para el año 2030. De
hecho, el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA, ONUSIDA (UNAIDS en
inglés), discute actualmente si este ambicioso objetivo es alcanzable para el VIH/SIDA, y lo
que se necesita para acelerar aún más el proceso, viendo que, en la actualidad, en muchos
países, el VIH sigue en aumento. Aún queda mucho trabajo por hacer, para garantizar a las
regiones más pobres del mundo, un acceso equitativo a la terapia antirretroviral y a los
servicios de atención internacionales en la lucha contra el VIH. Lógicamente, descubrir una
cura y una vacuna preventiva o terapéutica ayudaría a acelerar el progreso para terminar con la
epidemia.
Sin embargo, la vacuna no llega; en gran medida, porque aún no alcanzamos a
entender cómo el VIH-1 infecta y afecta al sistema inmune, por su diversidad poblacional en
cada individuo infectado y entre individuos, y por la importancia de las coinfecciones y
comorbilidades en el control de la infección en cada persona portadora del virus, entre otros
aspectos inmunes y virológicos. En este artículo, que publicamos en el Día internacional del
SIDA, queremos hacer un homenaje a los científicos que han dedicado y dedican su vida
entera a estudiar y entender cómo es este virus VIH, los mecanismos de infección que emplea
y la patología asociada, así como a la búsqueda de nuevos factores celulares que controlen de
forman natural la infección del VIH, con el objeto de poder erradicar este virus del organismo
y acabar con esta terrible pandemia mundial, que afecta grandemente a los países en
desarrollo, comprometiendo su futuro.

2. 2
A continuación vamos a hablar someramente sobre cómo se descubrió el VIH, de lo que
sabemos sobre los receptores celulares que las partículas virales de VIH-1 emplean para
infectar, y de las glicoproteínas de la envoltura del virus, de fármacos antirretrovirales basados
en el bloqueo de la fusión del virus a la célula huésped, de los polimorfismos genéticos de
CCR5 que determinan la resistencia natural a la infección por VIH y progresión al SIDA, y,
por último, de la obtención de anticuerpos neutralizantes anti-VIH como una de las
estrategias terapéuticas más prometedoras en la lucha contra el VIH.
El descubrimiento
Tras 34 años del descubrimiento del VIH tipo 1 (VIH-1) por Françoise Barré-Sinoussi et al.
en el Instituto Pasteur de París (Barré-Sinoussi F, et al. 1983; Premio Nobel Medicina 2008), si
echamos la vista atrás, justo durante los dos años transcurridos entre la primera notificación
del SIDA (CDC, New York City and California. MMWR 1981) y el descubrimiento del
virus, observamos cómo los epidemiólogos establecieron los modos de transmisión y los
factores de riesgo asociados con la infección por VIH-1, sin conocer la identidad del virus
causante de este síndrome. Además, se hizo evidente, a partir de la primera descripción
clínica completa del SIDA en 1981 (Gottlieb MS, et al. 1981), que la característica principal
que subyace a la enfermedad es un agotamiento específico de los linfocitos T CD4+
auxiliares. El descubrimiento en 1983 del VIH-1 en París, junto a su confirmación un año
más tarde por nuevos aislamientos virales de pacientes con SIDA en África (Ellrodt A, et al.
1984) y América (Gallo RC, et al. 1984; Levy JA, et al. 1984), representó un gran salto
adelante en ciencia, porque nos permitió empezar a entender que: 1) el agente etiológico era
un virus; y 2) que sus dianas son las células que sustentan la respuesta inmunológica de
nuestro organismo.
Ilustración SciArt3D-FabLabULL. Representación de la partícula lentiviral del VIH-1, agente etiológico del
SIDA, mostrando la distribución de los trímeros de las proteínas de envoltura gp41 y gp120 (“spikes” o “knobs”
en inglés) que conforman el complejo Env. El virión del VIH-1 tiene un diámetro de unos 100nm de
diámetro, y el complejo Env tiene unos 10nm de largo. Ver animación 3D del proceso de unión, fusión y
entrada viral, de un virión VIH-1 en células T CD4+, en https://vimeo.com/sciart3dfablabull/hiv
Así, la identificación del VIH-1 rápidamente condujo a pruebas de diagnóstico de infección
que volvieron a hacer seguras las donaciones de sangre. Además, el reconocimiento del VIH-
1 como un retrovirus condujo al desarrollo de medicamentos antirretrovirales que han

3. 3
reducido drásticamente la morbimortalidad del SIDA. Por otro lado, la medición de la carga
viral (la cantidad de genoma VIH-1 en el plasma) se convirtió en un marcador pronóstico
importante, junto con el recuento de células T CD4+ circulantes, para el seguimiento de la
salud de los pacientes. Por último, el estudio del VIH-1 en el organismo de los individuos
infectados, nos informa de que las respuestas inmunes son ineficaces (Weiss RA, et al. 1985;
Margolick JB, et al. 1985), así como de la enorme diversidad antigénica del virus en un
mismo paciente (Ndung’u T & Weiss RA, 2012), dificultando el desarrollo de una vacuna
ampliamente eficaz.
El complejo de proteínas de la envoltura del VIH: Env
La membrana o envoltura del VIH-1 está salpicada de espículas de glicoproteínas virales que
reconocen los receptores celulares, a los que se une el VIH-1 como el primer paso en la
entrada del virus. Cada espícula (ver Figura) tiene una estructura trimérica que comprende
tres glicoproteínas transmembrana (gp41) acopladas a tres glicoproteínas de superficie
(gp120), denominadas así por sus pesos moleculares aproximados de 41.000 y 120.000 Da,
respectivamente. La proteína viral gp120 está altamente glicosilada, con un alto contenido del
azúcar manosa en sus residuos N-glicosilados, representando estos azúcares o carbohidratos el
50% de su masa (Doores KJ, et al. 2010).
El complejo Env es en realidad una estructura flexible que experimenta una reorganización
conformacional importante durante la unión a los receptores celulares, CD4 y
CXCR4/CCR5, necesarios para la fusión, entrada en infección viral (ver
https://vimeo.com/sciart3dfablabull/hiv ).
Así, para entrar en las células, el VIH-1 debe unirse a CD4, el marcador distintivo de
superficie celular de células T auxiliares, y a uno de los receptores de quimiocinas
característicos de estas células, CCR5 ó CXCR4. La proteína viral gp120 posee los sitios de
unión para el receptor celular CD4 y para los correceptores de quimiocinas CXCR4 ó CCR5
(o para ambos), mientras que gp41 contiene los dominios hidrofóbicos que efectúan la fusión
entre la membrana de envoltura viral y la membrana plasmática de las células diana (Doms
RW, 2000).
El receptor CD4 y su reconocimiento por el virión de VIH-1
El descubrimiento de que CD4 es el receptor del VIH-1, se intuyó antes incluso que el
descubrimiento del VIH-1, ya que en los pacientes SIDA se observaba claramente la
destrucción de linfocitos T CD4+, asociándose como causa de la inmunodeficiencia que
posteriormente se llamó SIDA (Gottlieb MS, et al. 1981). La depleción selectiva de células T
CD4+ fue replicada in vitro por el grupo de David Klatzmann, quienes aislaron células T
CD3+ totales, separándolas después en las fracciones CD4+ y CD8+, observando que el
VIH-1 tan sólo replicaba y destruía la población T CD4+ (Klatzmann D, et al. 1984). Este
hallazgo se confirmó al describirse que los anticuerpos monoclonales específicos para CD4
bloqueaban competitivamente la infección por VIH in vitro (Klatzmann D, Champagne E, et
al. 1984; Dalgleish AG, et al. 1984). El epítopo vinculante en CD4, al que se une el VIH-1,
se mapeó posteriormente mediante anticuerpos monoclonales, mutagénesis específica de sitio
de unión y por estudios estructurales, que indicaban que el virión se une al dominio amino
terminal del CD4, para el cual un residuo de fenilalanina en la posición 43 es crucial para
unirse a un bolsillo conformacional de gp120 (Kwong PD, et al. 1998).
CD4 es una glicoproteína de membrana de clase I, de cadena única, de la
superfamilia de inmunoglobulinas. Cinco años después del descubrimiento de CD4 como el
receptor del VIH-1, se identificaron otros dos miembros de esta familia como moléculas
celulares a las que también se unen partículas virales de otros tipos de virus: concretamente la
molécula de adhesión ICAM-1 para el grupo principal de rinovirus (Rossmann MG. 1989),
y una molécula relacionada a ICAM para los tres serotipos de poliovirus (Mendelsohn CL, et
al. 1989). Los sitios de unión para estos receptores están enterrados en bolsas profundas o
hendiduras en las proteínas virales que los unen, al igual que el sitio de unión al ácido siálico
en la hemaglutinina de los virus de la influenza. Michael Morganman postuló la hipótesis del

4. 4
“cañón” (Rossmann MG. 1989), en la que se indica que los virus adoptan este tipo de
receptor conformacional, para que los anticuerpos voluminosos que podrían impedir la unión
(por ejemplo, de gp120 a CD4 en el caso del VIH-1) no puedan penetrar en el “cañón” o
bolsillo de unión conformacional en los receptores de las proteínas virales. Sin embargo, se ha
visto que algunos anticuerpos humanos convencionales, altamente neutralizantes de la
infección por VIH-1, como VRC01, no consiguen entrar en el bolsillo de CD4 y sí bloquear
la infección. Por lo que, esta teoría de ocupar internamente el bolsillo de unión en CD4 por
parte de gp120 podría no ser esencial para encontrar o desarrollar anticuerpos anti-VIH-1
(McCoy LE & Weiss RA. 2013).
Correceptores de quimiocinas: entendiendo la primera resistencia natural frente al VIH-1
Además de infectar a los linfocitos T CD4+ auxiliares, el VIH-1 puede infectar a otras células
hematopoiéticas CD4+, como a macrófagos y a células del mismo linaje como la microglía en
el cerebro, que expresan bajos niveles de CD4. Desde un principio, se observó que el antígeno
CD4 era necesario, pero no suficiente, para la infección por VIH-1, ya que la expresión de
CD4 humano en células murinas (de roedor) no confería la susceptibilidad a la entrada e
infección por el VIH-1 (Maddon PJ, et al. 1986). Y no fue hasta el año 1996 que se identificó
a ese componente correceptor que acompaña en la infección al CD4; era el receptor de
superficie celular CXCR4, un receptor de quimiocinas de 7 dominios de transmembrana
acoplado a proteínas G (Oberlin E, et al. 1996; Feng Y, et al. 1996). Unos meses antes del
descubrimiento de CXCR4 como correceptor del VIH-1, y receptor único de la quimiocina
natural SDF-1alpha (Oberlin E, et al. 1996; Feng Y, et al. 1996), se había descrito que las
quimiocinas ligando solubles CCL3L1 (MIP-1αP), CCL4 (MIP-1β) y CCL5 (RANTES)
podían bloquear la infección en cultivo (Cocchi F, et al. 1995). El único receptor que puede
unir a estas tres quimiocinas es el CCR5. Con esta pista y el descubrimiento de CXCR4,
varios grupos demostraron rápidamente que CCR5 es otro de los correceptores del virus,
estando implicado en la infección por cepas de VIH-1 que infectan las células T primarias y
los macrófagos (Doms RW. 2000). Los virus que usan CCR5 (R5 trópicos) representan las
principales cepas transmisibles de VIH-1 in vivo, mientras que los virus que usan CXCR4
(X4 trópicos) tienden a aparecer tarde en el curso de la enfermedad, asociándose con un
empeoramiento de la enfermedad (Forsman A & Weiss RA. 2008).
El descubrimiento de CCR5 como correceptor condujo rápidamente a la
identificación de un importante factor de resistencia genética para la infección por VIH-1.
Había sido un enigma que algunas parejas sexuales, altamente expuestas de individuos
infectados con el VIH-1, hubieran logrado escapar de la infección. Se demostró que uno de
estos pacientes era un “knock-out” CCR5 natural, siendo homocigótico para una deleción de
32 pares de bases en el marco de lectura (ORF) del gen CCR5 (Δ32), y sus células no podían
infectarse in vitro (Liu R, et al. 1996). El alelo Δ32 ocurre con relativa frecuencia en
poblaciones caucásicas y, aunque los heterocigotos no son totalmente resistentes al VIH-1,
son menos susceptibles a la infección y, una vez infectados, progresan a SIDA a un ritmo más
lento que las personas con CCR5 normal.
En este sentido, el paciente Berlín parece ser, a día de hoy, la única persona infectada
por VIH-1 que se ha curado funcionalmente por erradicación del virus del organismo, tras
haberse sometido a una operación de trasplante de células madre de médula ósea de un
donante CCR5 homocigoto negativo e histocompatible, para tratar su leucemia aguda; lo que
le ha convertido en un individuo con médula ósea CCR5 negativa, erradicando el virus VIH-
1, y, además, curado de leucemia (Allers K, et al. 2010). Otros polimorfismos CCR5 en la
región promotora también ocurren en poblaciones no caucásicas y afectan la susceptibilidad al
VIH-1 y a la progresión a la fase SIDA de la infección (Kulkarni H, et al. 2008). La densidad
de expresión de CCR5 en los linfocitos y la concentración plasmática de quimiocinas que se
unen actúan en conjunto para modular la eficacia de la entrada del VIH-1.
No se han descrito polimorfismos de CXCR4, invalidantes para la función de este
correceptor que protejan del VIH-1 in vivo, porque este receptor es vital para el desarrollo
embrionario, la organogénesis, la homeostasis de muchas células y la guía axonal, entre otras

5. 5
funciones, y su existencia es incompatible con la vida. Por tanto, todo individuo viable
presenta un CXCR4 funcional para la infección por VIH-1
La primera interacción VIH-1/célula como diana antiviral para el tratamiento y la prevención
Las primeras etapas del proceso de infección por el VIH-1, justo antes de que el virus haya
entrado en la célula diana, son buenas dianas terapéuticas susceptibles de ser bloqueadas por
fármacos dirigidos a prevenir la entrada viral, y que no necesiten penetrar en el citoplasma o
el núcleo celular (De Feo CJ & Weiss CD. 2012). Así, el primer fármaco potencial, que se ha
descrito a este nivel, corresponde con una forma soluble de la propia molécula de CD4 que
neutraliza potentemente las cepas X4-trópicas del VIH-1 in vitro; lamentablemente, esta
molécula soluble es muy poco activa frente a las cepas R5 trópicas del virus. Sin embargo, al
reemplazar la parte superior de la cadena pesada de IgG en el anticuerpo anti-CD4, por los
dos dominios amino terminales de CD4, se genera una molécula bivalente con actividad anti-
VIH-1 más potente y que actúa contra ambos tropismos virales.
Enfurtide es un péptido de 20 aminoácidos, que imita al péptido de fusión contenido
en la secuencia extravirión de la proteína viral gp41, y es capaz de bloquear la formación del
haz intermedio de seis alpha-hélices que el trímero de gp41, en cada complejo Env, forma
tras interaccionar con CD4 y el correceptor CCR5 ó CXCR4. Este intermedio de seis alpha-
hélices es crucial en el cambio conformacional del trímero de gp41 para que el péptido fusión
de cada gp41 pueda anclarse a la membrana plasmática de la célula diana, promoviendo la
fusión de las membranas viral y celular y la incorporación del genoma viral en el interior de la
célula así infectada (ver https://vimeo.com/sciart3dfablabull/hiv); cabe decir que este fármaco
requiere administración parental para que funcione, lo que dificulta la adherencia al
tratamiento por parte del paciente.
Quizás el inhibidor de fusión y entrada viral más prometedor, aprobado para uso
clínico, sea Maraviroc: una molécula orgánica no peptídica, de bajo peso molecular, agonista
inverso de CCR5, que evita que éste receptor actúe como correceptor del VIH-1 en presencia
del fármaco. Es decir, Maraviroc actúa como un antagonista de la infección por cepas R5-
trópicas del VIH-1. Sin embargo, la alta capacidad que el VIH-1 muestra para mutar y
adaptar sus proteínas, conservando las funciones provirales, a las barreras que el tejido diana o
los fármacos le presentan, hace que ya se hayan descrito cepas de VIH-1 resistentes a este
fármaco (De Feo CJ & Weiss CD. 2012). En este sentido, se observa que las mutaciones
desarrolladas, bajo presión farmacológica de Maraviroc, en el dominio del bucle V3 de gp120
permiten que los virus resistentes a Maraviroc interactúen más fuertemente con el dominio
extracelular amino terminal de CCR5, y se vuelvan menos dependientes del segundo bucle
extracelular, que está más cerca del sitio de unión del fármaco dentro de las regiones
transmembrana, infectando correctamente a las células CD4+/CCR5+ (Berro R, et al. 2012).
Perspectivas
A pesar de la disminución del número global de nuevos casos de infección por el virus VIH-1
(http://www.unaids.org/en/resources/documents/2016/Global-AIDS-update-2016), y de la
esperanzadora sensación del colectivo científico de que curar la infección por VIH-1 no
parece imposible (Allers K, et al. 2011), la pandemia del VIH-1 sigue siendo un reto de salud
pública mundial en el siglo XXI (Eholie S, et al. 2012; Shao Y & Williamson C. 2012;
Maartens G, et al. 2014). Mientras continúan los estudios para lograr la tan deseada vacuna
(Haynes BF, et al. 2014; Barouch DH & Deeks SG. 2014), el control de la infección por el
VIH-1 se fundamenta, principalmente, en la supresión de la replicación viral sistémica
mediante terapia antirretroviral combinada (cTAR), lo que supone el tratamiento de los
pacientes infectados de por vida (Arts EJ & Hazuda DJ. 2012). Sin embargo, la enorme
capacidad del virus VIH-1 para adaptarse, de manera repetitiva, y escapar a las terapias
antirretrovirales (Vermund SH & Leigh-Brown AJ. 2012), junto con los efectos tóxicos de
estos medicamentos y del propio virus a nivel metabólico e inmunológico (Torres RA &
Lewis W. 2014), obliga a un desarrollo continuo de nuevos antirretrovirales que solventen las
resistencias y/o que eviten los problemas de toxicidad y patogenicidad.

6. 6
Aunque la generalización de la terapia cTAR ha reducido drásticamente la mortalidad en los
pacientes infectados por el VIH-1, existe todavía un exceso de mortalidad en relación con la
población general. Observándose, además, un cambio en las causas de mortalidad en estos
pacientes, documentándose claramente, en estos últimos años, una elevada frecuencia de
enfermedades no asociadas directamente con el SIDA: son los llamados “eventos no SIDA” o
ENOS (Weber R, et al. 2013; Masiá M, et al. 2013). Como causa de muerte por ENOS
encontramos tumores o cánceres agresivos como el renal y el pulmonar, además de un
aumento en el riesgo de accidente cardiovascular, entre otros. Asimismo, se ha demostrado
que la persistencia del virus VIH-1 en los reservorios en pacientes con carga viral controlada
en sangre, por acción de la cTAR, sigue provocando un fallo funcional en las células T CD4+
del sistema inmune, de forma que estas están agotadas, senescentes, siendo incapaces de
responder correctamente frente al antígeno. Estos pacientes además muestran en sangre
marcadores y población celular que mantiene un estado de inflamación sostenido en el
tiempo. Todo esto provoca una pérdida de la función adaptativa inmune y la incapacidad, por
tanto, de controlar neoplasias y otros procesos anómalos. En este sentido, se espera que en los
individuos VIH-1 bajo terapia antirretroviral, a medida que envejecen, las tasas de mortalidad
causadas por algunos de estos procesos, en particular el cáncer y las enfermedades
cardiovasculares, se incrementen más en que en la población general.
Es decir, la cTAR no erradica el virus VIH-1 del organismo, no evita que éste siga
dañando la función inmune y, por tanto, aunque se pueda ralentizar o evitar la muerte por
SIDA, el VIH-1 sigue siendo causa de muerte por ENOS. Es urgente invertir en grupos
científicos que indaguen los mecanismos de infección por VIH-1, y el daño inmune y
pervivencia viral en el organismo que los tratamientos actuales no consiguen frenar ni
erradicar.
Por otra parte, debemos combatir la sensación de que el VIH-1 ya no es un problema de
salud pública, sobre todo, en los países occidentales, o donde la terapia está al alcance de los
individuos VIH-1+ como en el nuestro. Ya que, como los datos indican en España, seguimos
siendo un país donde cada año sumamos nuevos casos de infección por VIH-1, sobre todo,
debido a relaciones sexuales de riesgo sin prevención. Así, el año pasado, Canarias fue la
comunidad autónoma con el mayor número de nuevos casos absolutos, con 306 frente a los
3.000 nuevos casos en todo el país.
Si conjugamos este hecho cultural, del no miedo al VIH-1 (al SIDA) y de las
relaciones sin protección (que conllevan a la par coinfecciones en aumento como sífilis,
gonorrea y hepatitis A, entre otras), junto al desconocimiento de los mecanismos de
citotoxicidad virales, como la inmunosenescencia y los eventos ENOS con muerte, es
necesaria e imprescindible la concienciación urgente de la sociedad y la inversión en ciencia
fundamental para estudiar el VIH-1.
Además. la existencia de santuarios de latencia, replicación y propagación para el VIH-1 en el
organismo, que impiden la eliminación de los provirus integrados, plantean un obstáculo
enorme para la erradicación del virus en la lucha contra el SIDA. Es por esto, que urge
encontrar nuevas dianas moleculares y celulares anti-VIH-1, necesarias para el desarrollo de
nuevas estrategias terapéuticas. Esta problemática se ejemplifica, claramente, en el fracaso en
el desarrollo de vacunas contra el VIH-1, donde uno de los últimos ensayos clínicos
realizados se suspendió porque se produjeron más casos de infección por VIH-1 en el grupo
vacunado que en el grupo placebo control no vacunado (HIV vaccine trials network
[http://www.hvtn.org/505-announcement- 25April2013.html]).
Por tanto, en este marco, con toda seguridad, ahondar en el conocimiento de los mecanismos
virales y celulares implicados en el proceso de entrada e infección temprana por VIH-1 nos
aportará luz para el desarrollo de estrategias terapéuticas o vacunas anti-VIH-1 que eviten la
primoinfección y ayuden a erradicar los reservorios virales del organismo.

7. 7
La difícil investigación científica, a nivel molecular, viral y celular, para entender
cómo el virus infecta las células del sistema inmune, o sobre cómo las células pueden
defenderse frente a la infección por factores intracelulares (factores de restricción), y del
porqué de la existencia de individuos infectados por VIH-1 que controlan la infección de
forma natural (los llamados no progresores a largo plazo, controladores de élite (LTNP-EC
en inglés)), sin duda alguna, es el camino necesario, obligatorio e inequívoco para erradicar el
virus VIH-1 del organismo y cumplir los objetivos del programa ONUSIDA a nivel mundial
(http://www.unaids.org/en/resources/documents/2016/Global-AIDS-update-2016).