SARS-Cov-2 Respuesta Inmune

Inmunología de la Covid-19
De la infección al uso de plasma de convalecientes
Notas de Estudio – Noticia en Desarrollo…

Respuesta inmune frente al SARS-CoV-2
Breve Resumen
(A) Las proteínas S (Spike/Espiga) de la superficie del SARS-CoV-2 se unen a los
receptores de la ACE-2 (enzima convertidora de la angiotensina 2) en la superficie de
la célula blanco. Otro receptor parece ser el CD-147, Basigina (Wang K, et al. 2020).
Así mismo se estudian receptores de resistencia.
(B) La TMPRSS2 (serina proteasa transmembrana de tipo II) se une y escinde el receptor
ACE-2. En el proceso, la proteína S se activa
(C) ACE-2 escindida y S activada facilitan la entrada viral. La expresión de TMPRSS2
aumenta la absorción celular del SARS-CoV-2
Hoffmann et al. Cell 2020
Li G, et al. J Med Virol 2020; 92:424-32
CS Cent. Sci 2020;6:315-31
Rabi FA, et al. Pathogens 2020
Yan R, et al. Science, 2020.
Shang J, et al. Nature, 2020.

Inmunopatología del pulmón
• Respuesta tardía o suprimida de IFN tipo I durante la etapa inicial de la
infección.
• Replicación viral desencadenante de condiciones hiperinflamatorias.
• Afluencia de neutrófilos activados, monocitos y macrófagos inflamatorios.
• Inducción de respuesta Th1 y producción de anticuerpos específicos.
Prompetchara E, et al. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020

Posibles mecanismos de evasión inmune compartidos
por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2
• Las respuestas de IFN tipo I tardías o suprimidas afectan la activación de la respuesta inmune
adaptativa.
• La persistencia viral prolongada exacerba las respuestas inflamatorias que pueden conducir al
agotamiento y supresión inmune como mecanismo regulador de feedback.
• La respuesta sesgada de tipo Th2 también favorece el mal pronóstico de la enfermedad.
Prompetchara E, et al. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020

Mecanismos por los cuales las proteínas de coronavirus interfieren con las
modificaciones post-traduccionales de las proteínas del huésped.
Las proteínas en azul son receptores de reconocimiento de patrones, y las proteínas en morado son
ubiquitina ligasas E3. Las elipses verdes y los rectángulos son factores de transcripción y elementos de
respuesta involucrados en la inducción y señalización de interferón tipo I, respectivamente. Las
flechas negras puntiagudas indican activación y las líneas rojas de punta roma indican inhibición.
Fung & Liu. Future Virol. 2018;13:405–430

• Disminución en la concentración de células NK, asociándose con la severidad de la
enfermedad.
• El SARS-CoV ha desarrollado mecanismos para bloquear la activación de la vía reguladora IFN,
inhibiendo el factor regulador del IFN (IRF-3).
• SARS-CoV regula al alza la expresión de quimioquinas IP-10, MCP-1, MIP-1α y RANTES,
mediante la apoptosis de macrófagos y CDs infectadas.
• Las citoquinas y las quimioquinas proinflamatorias, como IP-10, IL-8 y MCP-1, están elevadas
en pulmones y sangre periférica de pacientes con SARS, con una inusual falta de respuesta al
IFN.
INMUNIDAD INNATA
Chen J, et al. Annu Rev Immunol. 2007;25:443-72.

• Disminución de linfocitos T CD4, T CD8 y Treg en pacientes infectados por SARS-CoV-2. En casos
severos, los linfocitos T CD4 naïve aumentan y los linfocitos T CD4 de memoria disminuyen.
Qin C, et al. Clin Infect Dis. 2020
• Posibles causas de linfopenia: Redistribución de linfocitos mediada por quimiocinas y secuestro
de linfocitos en el pulmón, supresión de médula ósea o apoptosis.
• Chen J, et al. Annu Rev Immunol. 2007
• Liberación (cascada) de citoquinas proinflamatorias: IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33,
TNF-α , TGFβ y quimioquinas: CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10.
Conti P, et al. J Biol Regul Homeost Agents. 2020
Mehta P, et al. Lancet 2020
• Linfocitos T CD4 y CD8 de memoria persisten por 4 años en SARS-CoV. Estas células pueden
inducir la proliferación de células T, hipersensibilidad retardada y producción de IFN-g.
Yan-Yin Fan, et al. Arch Virol. 2009
1. Acción sobre linfocitos T
2. Tormenta de citoquinas
3. Daño en órganos
Desregulación de la respuesta inmune
RESPUESTA CELULAR

En comparación con los individuos no infectados (panel izquierdo), los casos moderados de COVID-19
exhiben un aumento en IL-6 y una disminución en el recuento total de linfocitos T, particularmente CD4 +
y CD8 + (panel central). Los casos graves de COVID-19 han aumentado aún más la producción de IL-6, IL-
2R, IL-10 y TNFα, mientras que los linfocitos T totales, particularmente T CD4 + y T CD8 +, y las células T
CD4 + que expresan IFNγ disminuyen notablemente (panel derecho ) El nivel de tormenta de citoquinas y
linfopenia de células T se asocia con daño pulmonar, dificultad respiratoria y resultados desfavorables.
Pedersen & Ho. J Clin Invest. 2020

• Media de detección de anticuerpos IgA e IgM frente a la
nucleoproteína es de 5 días después del inicio de los
síntomas. IgG es de 14 días.
Guo L, et al. Clin Infect Dis. 2020
• Anticuerpos IgM específicos de SARS-CoV desaparecen
después de la semana 12. Anticuerpos IgG podrían perdurar
hasta dos años.
Xiaowei Li, et al. J. Pharm. Anal. 2020
• Existe reactividad cruzada entre nucleoproteínas de SARS-CoV
y el SARS-CoV-2.
• Los anticuerpos pueden neutralizar los virus seudotipados
con proteínas S de cuatro cepas diferentes de SARS-CoV.
Chen J, et al. Annu Rev Immunol. 2007
RESPUESTA HUMORAL

• Entre las proteínas estructurales, incluidas M, E y N, solo la
proteína S provoca anticuerpos neutralizantes.
• Es posible un fenómeno infección dependiente de anticuerpos
(“antibody dependent enhancement”, ADE) en SARS-CoV-2
debido a la exposición previa a otros coronavirus.
Tetro JA. Microbes Infect. 2020
• En ADE, los anticuerpos específicos de virus aumentan la
fagocitosis del virus por los macrófagos, lo que resulta en la
activación de los macrófagos y la secreción de quimiocinas y
citocinas.
• El fenómeno ADE puede ser observado en adultos, con síntomas
leves y en casos no fatales en niños menores de 12 años.
Hon KL, et al. Lancet. 2003
RESPUESTA HUMORAL

Cinética temporal de anticuerpos contra SARS-CoV-2
La mediana de la duración de la detección de anticuerpos IgM e IgA es de 5 días (IQR
3-6), mientras que la IgG es de 14 días (IQR 10-18) después del inicio de los síntomas,
con una tasa positiva de 85.4%, 92.7% y 77.9% respectivamente.

Perfil temporal de suero IgM e IgG contra RBD
To KK, et al. Lancet Infect Dis. 2020

Título de anticuerpos en personas recuperadas de COVID-19
Shen C, et al. JAMA. 2020
Títulos de anticuerpos IgG e IgM por ELISA anti-RBD y ensayos de neutralización en células VERO infectadas
con la cepa betaCoV/Shenzhen/SZTH-003/2020 aislada de Shenzhen Third People's Hospital de China.

Figure 1
Trends in Immunology DOI: (10.1016/j.it.2020.03.007)
Jiang et al., Trends Immunol 2020
Anticuerpos neutralizantes frente al SARS-CoV-2

Anticuerpos neutralizantes (NAbs)
Zhou G, Zhao Q. Int J Biol Sci. 2020
Competencia de NAbs con el receptor ACE2 para unirse al dominio de unión al receptor
(RBD) de la proteína Spike de SARS-CoV-2.

Cinética de títulos de Acs IgG
Liu W, et al. J Infect Dis. 2006;193:792-5.
Ver también Zhang JS, et al. J Med Virol. 2005;77:147-50.
Cinética de títulos de NAbs
Correlación entre títulos de anticuerpos IgG
y anticuerpos neutralizantes (NAbs) contra Coronavirus-SARS
r= 0.58, p<.001

Correlación entre títulos de anticuerpos IgG e IgA y
anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2
Okba NMA, et al., 2020 https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059.

Respuesta humoral contra SARS-CoV-2
La respuesta humoral es mayor en pacientes con síntomas severos que en pacientes con sintomatología leve
Okba NMA, et al., 2020 https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059.

Cinética de NAbs específicos de SARS-CoV-2
El pico en el aumento de los títulos de NAbs se observó entre los días 10 y 15 después del inicio de la
enfermedad, manteniéndose estable desde entonces en todos los pacientes.
Wu F, et al., MedRxiv. 2020 .

Pacientes con COVID-19 generaron NAbs y anticuerpos contra RBD,S1 y S2 simultáneamente entre los días
10 a 15 después de la infección. Los NAbs van dirigidos principalmente contra RBD y S2.
Anticuerpos específicos contra RBD, S1 y S2 de SARS-CoV-2
correlacionan con la Cinética de NAbs
Wu F, et al., MedRxiv. 2020

Cerca del 30% de los pacientes recuperados
generan títulos bajos de NAbs específicos de SARS-COV-2 (ID50: <500)
Wu F, et al., MedRxiv. 2020

SARS-Cov-2 y Autoinmunidad
• El fracaso de las vacunas de SARS y MERS en animales involucró la patogénesis
generado por un priming inmunológico que podría involucrar autoinmunidad en
los tejidos pulmonares debido a la exposición previa a la proteína spike de SARS
y MERS.
• Análisis bioinformático entre epítopos de SARS-CoV-2 altamente inmunogénicos
y proteínas humanas revelaron que más de 1/3 (11/27) de las proteínas
inmunogénicas en SARS-CoV-2 tienen una homología con proteínas clave para
el sistema inmune adaptativo humano: MCH Clase I y II, señalización PD-1,
presentación cruzada de antígenos exógenos solubles y vía ER-fagosoma.
• Una asociación temporal entre la infección por SARSCoV-2 y el síndrome de
Guillain-Barré fue observada en cinco pacientes italianos.
• Síndrome antifosfolipídico (reporte de 3 casos) y caso con trombocitopenia.
Zhang Y, et al. NEJM 2020 doi:10.1056/NEJMc2007575
Zulfiqar AA, et al. NEJM 2020 doi:10.1056/NEJMc2010472
Lyons-Weiler J. J Transl Autoimmun. 2020
Agrawal A.S, et al. Hum. Vaccines Immunother. 2016
Toscano G, et al. NEJM. 2020

SARS-Cov-2 y Síndrome Reumatológicos
Manifestaciones asociadas con COVID-19 que mimetizan
síndromes reumatológicos
1. Artralgias y mialgias
2. Citopenias: leucopenia (predominio de linfopenia) y
trombocitopenia
3. Presentación parecida a neumonía intersticial aguda
4. Miocarditis
5. Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria y
tormenta de citoquinas
6. Mayor riesgo de tromboembolismo
Misra, et al. Clin Rheumatol. 2020

EN RESUMEN…
• El SARS-CoV infecta los neumocitos que expresan ACE2 en las
vías respiratorias.
• Se da una regulación negativa de ACE2 en las células
infectadas, y aumento de Ang II impulsando una lesión
pulmonar aguda
• Los neumocitos infectados producen citoquinas y
quimioquinas proinflamatorias, generando aumento de
monocitos hacia el pulmón en la fase temprana de la
enfermedad.
• El virus inhibe la inducción de IFN tipo 1 en células
infectadas, donde se replica.

EN RESUMEN…
• Los monocitos / macrófagos interactúan con el SARS-CoV a
través de la unión de DC-SIGN y promueven la infección de
neumocitos.
• La capacidad fagocítica de los macrófagos disminuye, lo que
aumenta el riesgo de sobreinfección.
• Los monocitos / macrófagos activados producen quimiocinas,
como MIG, IP-10 y MCP-1, que provocan la migración de
neutrófilos, monocitos y células T al pulmón.

EN RESUMEN…
• Las CDs procesan el virus y es llevado a los órganos
linfoides secundarios, donde se activan las células T
• Las células T activadas expresan el receptor CXCR3
para las quimiocinas MIG e IP-10, migran al pulmón y
destruyen los neumocitos infectados, generando daño
del parénquima pulmonar, lo que resulta en SDRA.
• Las células B se activan y producen anticuerpos
neutralizantes contra el antígeno viral, iniciando una
respuesta inmune humoral contra el virus.

¿Reinfección o respuesta inmune limitada,
bajos niveles del virus o reactivación viral?
• Anticuerpos IgG frente a SARS-CoV se mantienen por dos años, haciendo posible una
reinfección a partir del tercer año de la exposición inicial.
Li-Ping Wu. Emerg Infect Dis. 2007
• Falta de respuestas de interferón durante la infección por SARS-CoV en un modelo de
hurón
Cameron MJ. PLoS One. 2012
• Hurones reinfectados con SARS-CoV que carecían respuesta antiviral del IFN, presente en
la infección aguda, reveló la asociación entre genes de respuesta antiviral del IFN y el
riesgo de reinfección, aun si estaban vacunados contra SARS-CoV, o había tenido una
infección previa.
Cameron MJ. PLoS One. 2012

• Existen pocos estudios de reinfección en humanos. Un caso confirmado cuya
prueba de frotis orofaríngeo de ARN del SARS-CoV-2 resultó positiva en la fase
de convalecencia.
No obstante se puede obtener resultado positivo en PCR sin que signifique
necesariamente actividad viral y, por lo tanto, capacidad de contagio. Otra
hipótesis corresponde a la atenuación viral.
Chen D, et al. Int J Infect Dis. 2020
• En Rhesus Macaques no ocurre reinfección con SARS-CoV-2. La infección
primaria por SARS-CoV-2 podría proteger de exposiciones posteriores
Linlin Bao, et al. BioRxiv. 2020

• Los anticuerpos contra diferentes géneros pueden presentar reactividad
cruzada, al menos dentro de cada género de HCoV debido a epítopos
antigénicos virales conservados, incluyendo aquellos con función neutralizante,
inducidos por infecciones repetidas en etapas tempranas de la vida.
Gorse GJ, et al. J Med Virol. 2020
• La susceptibilidad a infecciones repetidas con HCoV de diferentes cepas podría
explicarse, por una estimulación de anticuerpos neutralizantes en infecciones
respiratorias con aumentos en los anticuerpos de unión.
Gorse GJ, et al. J Med Virol. 2020

Clasificación de los estados patológicos de COVID-19 y
posibles objetivos terapéuticos
Sidiqqi et al., 2020 J Heart and Lung Transplant

Candidatos para respuestas inmunes al SARS-CoV-2
Muchos epítopes de células B y T están altamente conservados entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV. Las
estrategias de vacunación diseñadas para dirigir la respuesta inmune hacia estas regiones del epítope
conservadas podrían generar una inmunidad que no solo es de protección cruzada a través de los beta-
coronavirus, sino que también es relativamente resistente a la evolución viral.
Grifoni et al. Cell Host & Microbe 2020

Candidatos para respuestas inmunes al SARS-CoV-2
• El RBD de 2019-nCoV difiere en gran medida del SARS-CoV en los residuos del extremo C terminal
• El anticuerpo específico contra el SARS-CoV, CR3022, se une de forma potente con RBD 2019-nCoV,
determinado por ELISA
• CR3022 tiene el potencial de desarrollarse como agente candidato terapéutico, solo o en combinación con
otros anticuerpos neutralizantes, para la prevención y el tratamiento de infecciones de 2019-nCoV.
Tian, et al. Emerg Microbes Infect. 2020;9:382–5.

Inmunoterapia para el manejo de COVID-19
• Inmunidad pasiva - uso de plasma de convalecientes. Humanos
Shen C, et al. JAMA. 2020
Zhang Q, J Med Virol. 2020
Rojas M, et al. Autoimmun Rev 2020
• Timosina, polipéptido hormonal para la maduración de células T. Humanos
• Tocilizumab, bloqueo del IL-6R con anticuerpo monoclonal ayuda a contrarrestar la
tormenta de citoquinas mediada por IL-6. Humanos
Bizzarri M, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020
• Vacuna-Producción de anticuerpos específicos contra RBD de SARS-COV-2.
Tai W, et al. Cellular & Molecular Immunology. 2020. In vitro
• Vacuna- Identificación de epitopes para linfocitos T citotóxicos y linfocitos B. Inmuno-
informática
Baruah V, Bose S. J Med Virol. 2020;92:495–500.
• Receptor viral soluble fusionado a un dominio Fc de inmunoglobulina (ACE2-Fc). In vitro
Robert L. Kruse. F1000Res. 2020

Mecanismo de la cloroquina en el manejo de COVID-19
• PICALM es un adaptador de clatrina de selección de carga que detecta e impulsa
la curvatura de la membrana, y regula la tasa de endocitosis.
• La cloroquina es un inhibidor de amplio espectro de la endocitosis de
nanopartículas por parte de los macrófagos residentes.
• La cloroquina previene la acidificación de los lisosomas, lo que dificulta la fusión
con vesículas endocíticas.
Hu, et al. Nat Nanotechnol. 2020

Posibles conclusiones, discusión…
• Las altas tasas de recuperación podrían deberse a mecanismos protectores
como el fenómeno ADE.
• El riesgo de reinfección podría estar sujeto a pobres respuestas asociadas a la
producción de IFN.
• La exposición a múltiples infecciones respiratorias por diferentes cepas de
coronavirus, puede garantizar una mayor producción de anticuerpos
neutralizantes.
• Un bajo riesgo de reinfección puede estar asociado a la presencia de
adecuados niveles de INF y anticuerpos neutralizantes. ¿Adquiridos en
infecciones previas por reacción cruzada?.
• Aun es temprano para hablar de reinfección o curación. Se hace necesario
realizar seguimiento a los pacientes llamados “curados”, para evaluar la
presencia o ausencia de dicho fenómeno.

Mecanismos de Acción del Plasma Convaleciente
Rojas M, et al. Autoimmun Rev 2020 (in press)
El plasma contiene anticuerpos que ayudan a la neutralización del SARS-CoV-2 mediante el bloqueo
de la glicoproteína “Spike”. Adicionalmente, reduce la activación de la cascada inflamatoria inducida
por el virus mediante la inmunomodulación del sistema inmune innato y adaptativo.

Duan, et al. PNAS. 2020
Shen, et al. JAMA. 2020
Ye, et al. J Med Virol. 2020
Ahn, et al. J Korean Med Sci. 2020
Eficacia y Seguridad del Plasma Convaleciente en COVID-19
Autor País
Diseño del
Estudio
Diagnóstico N Indicación PC Intervención
Carga Viral y
Anticuerpos
Seguridad y
Mortalidad
Shen et al.
(2020)
China
Serie de
casos
RT-PCR n: 5
Pacientes críticos
internados en UCI
PC 200-250 mL
una dosis cada 24
horas
Reducción en carga
viral (3 a 7 días post
transfusión) y
aumento de NAbs
(n: 5)
Ningún evento
adverso, 100% de
supervivencia.
Duan et al.
(2020)
China
Serie de
casos
RT-PCR
n: 10
Pacientes críticos
internados en UCI
PC 200-250 mL
única dosis
Reducción en carga
viral (2 a 6 días
post transfusión) y
aumento de NAbs
(n: 5)
Eritema facial
autolimitado en
2/10 pacientes.
Ningún evento
adverso mayor.
100% de
supervivencia.
Ye et al.
(2020)
China
Serie de
casos
RT-PCR
n: 6
Pacientes críticos
internados en UCI
(n: 3), hospitalizado
no crítico (n: 2),
reinfección? (n: 1)
PC 200-250 mL
dos dosis
Negativización para
SARS-CoV-2 (n: 6),
incremento en IgG
e IgM SARS-CoV-2
(n: 6)
Ningún evento
adverso, 100%
de
supervivencia.
Ahn et al.
(2020)
Korea
del Sur
Serie de
casos
RT-PCR n: 2
Pacientes críticos
internados en UCI
No especificado
Reducción en carga
viral (1 a 2 días
post transfusión)
Ningún evento
adverso, 100%
de
supervivencia.

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