FISIOPTAOLOGIA Y FENOTIPOS DEL ASMA EN PEDIATRIA

1. ASMA

2.  "Asma bronquial es un trastorno inflamatorio
crónico de las vías aérea .La inflamación crónica
produce una condición de hiper-respuesta de
las vías aéreas que lleva a episodios
recurrentes de broncoespasmo (sibilancias,
falta de aire, opresión torácica y tos,
preferentemente de noche y al despertar). Estos
episodios se asocian con una obstrucción del
flujo aéreo que es generalmente reversible
espontáneamente o con el tratamiento, pero
que puede evolucionar a irreversible cuando es
crónico en relación con una remodelación de
las vías aéreas."
2010

3.  Colombia, la prevalencia total del asma es del
18,8%
1 a 4 años, prevalencia sube al 29%
Bucaramanga 28,8
Medellín 25,1%
.

4. 80% de los pacientes con asma
bronquial debutan ante de los 6
años de edad.
Diagnóstico Precoz
Lactantes < 2 años
Preescolares 2-5 años

5.  aumento en la prevalencia se ha asociado a
varios factores que actuarían en las primeras
etapas de la vida, incluso en la vida
intrauterina:
 Desnutrición de la madre y el feto.
 Hábito tabáquico de la madre.
 Ausencia de lactancia materna.
 Infecciones respiratorias frecuentes, tanto virales
como bacteriales.
 Aumento de incidencia de enfermedades alérgicas.

6. Factores que identifican niños de
alto riesgo para asma:
 historia familiar de asma
en primero o segundo grado
 tener marcadores genéticos
para asma
 Origen etnico (hispanos ,
raza negra)
 sexo
 madre fumadora

7. Factores causales (inductores)
 Alergenos
 Ácaros del polvo
 Caspa de animales
 Moho, hongos
 Sensibilizadores
ocupacionales
 Aspirina y otros AINES
 Pólenes

8. Factores contribuyentes
 Polución del aire
 Fumado activo y
pasivo
 Dieta
 Status socioeconómico

9. ETIOLOGIA
Los individuos susceptibles
genéticamente y que están
expuestos tempranamente en la
vida a un medio ambiente
específico
 desarrollaran un tipo de
inflamación de la vía aérea que
resulta en asma.

10. Genética y asma
 Varios genes al interactuar con el
medio ambiente, dan lugar a las
diferentes expresiones de asma en
diferentes edades
 Se han asociado mas de 22 lucus , a
15 cromosomas autosomicos
 5q, 6p,11 q, 12q, Y 13q, 1, 2q, 3, 14,9,
16, Y 17q
 Genes proalergicos y proinflamatorios
(cromosoma 5)

11. FISIOPATOLOGIA
ASMA

12. clásica reacción de hipersensibilidad
de tipo I de Gell y Coombs
mediada por IgE con liberación de
mediadores celulares
inflamación y remodelación de la vía
aérea son dos características
Compleja interacción entre células
inflamatorias y células residentes de la
vía aérea
ORIGENES Y EVOLUCION

13. Fisiopatología

14. .

16. VISION ACTUAL
Alergenos
Macrófago/ Mastocitos
células dendríticas
Linfocitos Th2 Neutrofilos
Eosinófilos
Tapón de moco
Daño epitelial
Activación neural
Fuga de
plasma, Activación
Edema nervio sensitivo
Hipersecreción reflejo
Vasodilatación
De moco colinergico
Broncoconstricción

17. Mastocitos:
 histamina, cisteinil-leucotrienos y prostaglandina D2

18.  expresan en su superficie, el receptor
que fija la porción Fc del anticuerpo
IgE (FceRI) y por lo tanto pueden
activarse tras la unión del antígeno a
la IgE

19. Eosinófilos:
(directa o indirectamente) de causar broncoespasmo,
hiperreactividad de la vía aérea y la hipersecreción de mucus
4 a 24 horas posterior a la exposición de alergénos en aerosol y
coincide con el Desarrollo de la fase tardía de la respuesta
asmática
proteína básica mayor, la proteína catiónica del eosinófilo, y
peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de la vía aérea
quimocinas. inducen a los eosinófilos a realizar diferentes
funciones como quimotaxis, migración transendotelial e
inducción de la liberación de radicales de oxígeno

21. Linfocitos T:
 liberan citoquinas, como IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, estimulan los linfocitos
B para que produzcan IgE específica

22. Células dendríticas:
 superficie de la vía aérea “capturan” los antígenos y migran a
ganglios linfáticos a presentarlos al linfocito T virgen
(Th0)estimulan la producción de células Th2.
 período de vida (<2 días)
 Las células T CD4 son los receptores principales
 Secretan IL-12, prostaglandina E2, e IL-10

24. Macrófagos:
 activados por alérgenos a través receptores de
baja afinidad para IgE
 liberan mediadores inflamatorios y citoquinas
amplifican la respuesta inflamatoria

25. Neutrófilos:
 Elastasa de los neutrofilos, la catepsina G, y la
proteinasa 3
 mediadores importantes de las células epiteliales y de la
degranulación submucosa
 hipersecreción y posiblemente aumentando
permeabilidad broncovascular

26. Citoquinas:
 respuesta inflamatoria y determinan su severidad
 Glicoproteínas
 interleuquinas (IL), los interferones y los factores de
crecimiento
 regulan la síntesis de la IgE
 median el reclutamiento y activación de eosinófilos
 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13)
 TNF , GM-CSF

27. Histamina: mastocitos contribuye a la
broncoconstricción y respuesta inflamatoria
Óxido nítrico: potente vasodilatador que se
asocia con la inflamación presente en asma
Prostaglandina D2: broncoconstrictor
derivado de los mastocitos reclutamiento de
células Th2 a la vía aérea

28.  BRADIQUININAS:
 vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar
 iniciación de la respuesta de la fase tardía
del ataque asmático
 producción de tos
 PAF (factor de agregación plaquetaria)
 quimiotáctico más potente que existen
 eosinófilos y neutrófilos

29.  Antígeno inhalado no es detenido por las vías aéreas superiores se
deposita en la capa epitelial de la tráquea y de los bronquios
 Elimina mediante las cilias mucosas o es fagocitado por los
macrófagos alveolares que neutralizan
 Ag disparan receptores de reconocimiento del sistema inmune innato
semejan peajes (Toll-like receptors o TLR) ubicados sobre las
epiteliales y los macrófagos
 quimiocinas y reclutamiento adicional de leucocitos neutrófilos del
sistema inmune innato

31.  Se considera que el proceso asmático se inicia con un
reconocimiento de antígenos
 posterior sensibilización en individuos susceptibles
 células presentadoras más importantes son las
células dendríticas, dentro del intersticio alveolar y
en el epitelio de la vía aérea
 Los linfocitos reconocen el antígeno cuando éste es
expuesto por las células presentadoras, a través del
complejo mayor de histocompatibilidad.

33.  linfocitos Th2 regulan la producción de:
 IL4 induce en linfocitos B la producción de IgE.
 IL 5 que interactúa en la atracción del eosinófilo.
 IL3 que regula la producción de la Inmunoglobulina E por la célula
del linfocito B. (Con ello los Th2 facilitan el proceso inflamatorio
del asma).
 Thl estimulan la producción de interferón gama , IL12
 inhiben la respuesta alérgica
 tienen un efecto antagónico de las acciones generadas por el
estímulo’ Th2

34. 4 COMPONENTES PRINCIPALES
Hiperreactividad bronquial
Inflamación de vía aérea
Obstrucción de vía aérea
Remodelación de la pared de las vías
respiratorias

35. DOS FASES DE INFLAMACIÓN

36.  antígeno unido a la IgE (y quizás otras rodea a los receptores de
alta afinidad en los mastocitos o basófilos.
 ACTIVA
 histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activador
de plaquetas y citoquinas (IL-4, IL-5, TNFa
promueven la hiperrespuesta de la vía aérea,La hiperproducción de
mucus
activación fibroblastos y degradación de neuropéptidos
presentación IgE facilitada del antígeno a las células T se consideran
los mecanismos IMPORTANTES de la fase temprana

37. -Histamina
-Leucotrienos (c4, d4
alergeno y e4)
-FAP
Mastositos -Prostaglandinas
Aumento de IgE
TEMPRANA (MIN) (pared -Factor quimiotactica
I en la superficie
bronquial) de Neu y Eos.
N de los mastocitos
-IL4,IL5,IL6
F -FNT
L
A
EXPOCISION M
A
Predominan
C
linfocitos T
I
los cuales Muerte y
O
secretan desgranula
N
citocinas y cion celular
TARDIA (4 HRS) Produccion de
atraen Linf. B
IgE y fijacion al
y eosinofilos
epitelio. -Daño tisular
(24 hr)
-Desnudacion del
epitelio
proteasas

38. reacción tipo I (Gell-Coombs)

41.  eosinófilo migra al pulmón y puede permanecer allí
48 horas
 Libera sustancias preformadas (proteína básica
mayor, proteína catiónica del eosinófilo, peroxidasa,
neurotoxina y superóxido)
 producen denudación epitelial, lleva a la exposición
de receptores subepiteliales
 Libera : PAF, que actúan como mediadores
inflamatorios e inductores de contracción del
músculo liso bronquial

43. Histamina,
leucotrienos, FAP
FASE
Interleukina-5
TEMPRANA
Interleukina-4
Alergeno
Producción IgE
PMB
Leucotrienos
FAP
Interleukina-4
Interleukina-5
Fosfolipasa A2 FASE
TARDIA
Histamina,
neuropéptidos
MHC class II T-cell receptor
molecule Ac.
araquidónico
Cicloxigenasa Lipoxigenasa
Neuropéptidos
Prostaglandinas Leucotrienos

47. Control neural
simpáticos y parasimpáticos
tono del músculo liso bronquial
cantidad y calidad de las secreciones bronquiales
flujo vascular
permeabilidad microvascular
migración y reclutamiento de células inflamatorias
a. colinérgico
b. b. adrenérgico
c. c. no colinérgico - no adrenérgico

48. SISTEMA COLINÉRGICO
 liberación de acetilcolina
 origina espasmo bronquial, edema e hipersecreción
 Ml, M2 Y M3

49. SISTEMA ADRENÉRGICO
broncodilatación y su bloqueo
origina bronconstricción
asma puede existir un defecto
primario de los receptores beta

50. NO COLINÉRGICO - NO
ADRENÉRGICO
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y
el óxido nítrico
 efecto broncodilatador

51. LAS FIBRAS C
 pared de las vías aéreas periféricas
 sustancia P
 potente inductor de aumento de la
permeabilidad de la microcirculación y de
incremento de la secreción mucosa células
caliciformes
 neuroquinina A : potente broncoconstrictor

52. ADENOSINA
 nucleótido de purina
 abre canales de sodio, potasio y calcio, tiene papel
potencial en la broncoconstricción
 exudación de plasma y aumento del flujo sanguíneo en
la vía aérea bronquial
 quimiotaxis de neutrófilos y basofilos
 aumenta la liberación de histamina desde mastocitos

54. VASOS SANGUINEOS
 Incremento de la vascularidad, vasodilatación y fuga
microvascular.
 El numero y tamaño de los vasos sanguíneos esta
incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no
contralada o asma fatal.
 El VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial) tiene
niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo
grado de aniogenesis.

55. GLANDULAS
 Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos
postmorten. Tos productiva no manifestación en asma
leve.
 Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de
Glándulas submucosas y cel. Epiteliales de globet.
 Reemplazo de células ciliadas por cel. De globet que
contribuye a remodelación

56. Obstrucción de vía aérea
causada por:
Broncoconstricción aguda
Edema
Formación de tapones de moco
Remodelado de la vía aérea

58. Remodelado de la vía aérea
engrosamiento de la vía aérea, hiperreactividad
bronquial y pérdida progresiva e irreversible de la
función pulmonar
 Incluye:
 - Metaplasia e hiperplasia epitelial
 - Fibrosis subepitelial
 - Hiperplasia del músculo liso
 - Angiogénesis
 - Hiperplasia de glándulas mucosas

59.  Los anillos musculares
que rodean las vías
respiratorias se hacen
más y más estrechos y
oprimen la vía aérea
hasta cerrarla
Tomado de www.adam.com

60.  Crecimiento del
músculo liso
 Vía aérea restringida
con tapones de moco
 Estrechamiento de
bronquiolos
Tomado de www.adam.com

61. Remodelado de la vía aérea
TGF-b, MMP epiteliales
1.Proliferación de
fibroblastos y
Fibroblastos
miofibroblastos
Vasos
2.Reclutamiento de
fibrocitos y células
madre
Músculo liso

63. Inflamación aguda, crónica y
remodelado
Reclutamiento de Persistencia de Activación de
células células fibroblastos y
inflamatorias inflamatorias macrófagos
Permeabilidad Activación de Reducción de la Reparación y
vascular células apoptosis remodelación de
y edema inflamatorias tejidos
Proliferación de
Liberación de
Liberación músculo liso y
citoquinas y
de glándulas
factores de
mediador mucosas
crecimiento
inflamatori
o Aumento Activación y
Secreción de moco y de la desprendimiento
broncoconstricción hiper- de células
reactivida epiteliales
d
bronquial

65. NIÑO SIBILANTE
FACTORES
DETERMINANTES FENOTIPOS

66. FENOTIPOS
 Características
 clínicas-funcionales
 anatomopatológicas
 respuesta al tratamiento y pronóstico
 pueden ser diferentes
 La conjunción de factores ambientales y
genéticos en cada individuo es fundamental
para la constitución de estos fenotipos

67. DETERMINANTES
 FACTORES GENÉTICOS
Heterogeneidad por el efecto de la
variación genética en el asma y en los
fenotipos relacionados – factores
ambientales
“ Muchos niños que padecen asma no
tiene padres con la enfermedad y
padres asmáticos tiene hijos que no
sufren de asma”

68. DETERMINANTES
ALERGENOS
La exposición a alérgenos en la
lactancia esta relacionada con
sensibilización precoz y la
combinación se esta y exposición a
mayores cantidades de alérgenos
perennes en el hogar se asocia a
persistencia del asma y mala
función pulmonar en los niños

69. DETERMINANTES
INFECCIONES
Las infecciones virales respiratorias
son el desencadenante individual
más frecuente del asma en la
infancia
Constituyen el único desencadenante
de las sibilancias y la tos en muchos
niños y pueden agravar el asma
atópica

70. HUMO DE TABACO
Aumento de la agresión oxidativa y estimula
la inflamación en las vías respiratorias
inferiores y superiores
El tabaquismo materno durante la gestación
altera el crecimiento de los pulmones en
desarrollo lo que se asocia con sibilancias

71. DETERMINANTES
CONTAMINANTES

72. FENOTIPOS DEL ASMA
 Varios estudios epidemiológicos han demostrados que hay varios
fenotipos de sibilantes reflejando un grupo heterogéneo de
condiciones que sigue un patrón común que es el de
broncoobstrucción recurrente
 “Tucson Children Respiratory Study” se puso en marcha en 1980
 determinar los factores de riesgo de asma en los tres primeros años
de la vida
 Define distintos fenotipos de sibilantes durante los primeros años de
la vida

73. FENOTIPOS
• Sibilantes tempranos transitorios
• Sibilante no atópico
• Sibilante atópico
Pediatrics 2002;109;362-367

75. Sibilante temprano transitorio
 No se asocia a atopia
 Factor de riesgo: Función pulmonar ↓
 Prematurez, Cigarrillo
 Enfermedad respiratoria baja
 Características mecánicas pulmonares
 R VA, distensibilidad dinámica aumentada
 < 3 años

76. Sibilante no atópico o
persistente
Sibilante persistente de aparición
temprana: preescolares y escolares
Enfermedad respiratoria baja VSR
Función pulmonar: VEF1 ↓
Sibilancias < severas y < persistentes

77. Sibilante atópico o de inicio
tardío
 Sibilante persistente de aparición tardía
 3 años: 50%
 > severidad e hiperreactividad
 Atopia
 Aumento de hiperreactividad de VA

78. Esquema propuesto por Castro-
Rodríguez y
Fernando Martínez de la cohorte de
Tucson.
.

80.  Of 11 678 children with reports of wheezing on at least two
occasions, 6265 (54%) had complete data.

82. FENOTIPOS ACTUALES
Sibilante infrecuente/nunca
Sibilante transitorio temprano
Sibilante prolongado temprano
Sibilante de inicio intermedio
Sibilante de inicio tardío
Sibilante persistente

83. Sibilante infrecuente
Presente en el 59.3% de los niños.
Existe una prevalencia del 10% a los
6 meses con una disminución de la
prevalencia a partir de entonces

84. Sibilante Transitorio Temprano
Se encuentra en el 16.3% de la población
Presenta una prevalencia de 50 – 60% a
los 18 meses y disminuye
considerablemente hacia los 42 meses.
Fuerte relacion con atopia

85. Sibilante Prolongado Temprano
Se encuentra en aprox. El 8.9% de la
población
Pico de prevalencia del 65% a los 30
meses disminuyendo a los 69 meses

86. Sibilante de inicio intermedio
Se encuentra en el 2.8% de los
niños
Presenta una baja prevalencia a los
18 meses y un rápido crecimiento
de esta a los 42 meses

87. Sibilante de inicio tardío
Esta presente en el 6% de la
población
Se encuentra un 20% de la
prevalencia a los 42 meses y se
incrementa a 50% o más
posteriormente

88. Sibilante persistente
Se encuentra en el 6.9% de los
niños
Con una prevalencia del 65% a los 6
meses y aproximadamente 90%
posteriormente

89. Prevalencia estimada de sibilancias
desde el nacimiento – 81 m para cada
uno de los 6 fenotipos

90. Asociaciones de los fenotipos