Presentación sobre asma, definición, etiología, fisiopatología. Se habla sobre los diferentes fenotipos de asma (eosinofílico, neutrifílico, mixtro y paucigranulocítico)

1. ASMA:
Definición, etiología
y fisiopatología
• Edwin Daniel Maldonado Domínguez
• R2 de Alergia e Inmunología Clínica

2. Es una enfermedad heterogénea, usualmente
caracterizada por una inflamación crónica de la vía
aérea. Se define por una historia de síntomas
respiratorios como sibilancias, disnea, opresión
torácica y tos que varían en el tiempo e intensidad,
junto con una limitación variable en el flujo
espiratorio.
Global Initiative for Asthma. Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2020. Disponible en: www.ginasthma.org

3. Enfermedad inflamatoria crónica de las vías
respiratorias, donde participan distintas células y
mediadores de la inflamación, condicionada en
parte por factores genéticos, que cursa con
hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable
al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea
por la acción medicamentosa o espontáneamente.
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

4. • Coexisten tanto factores predisponentes que
incrementan a padecer el riesgo de asma
• Factores desencadenantes, que activan el asma
Estos se combinan para provocar los síntomas y
signos característicos de la enfermedad
Guía Mexicana del Asma. Rev Alerg Mex. 2017;64 Supl 1:s11-s128

5. Factores genéticos
• Asociaciones con alelos de más de 50 genes
• Heredabilidad entre 35 a 95%
• Locus 17q21: cambios en 4 genes (ORMDL3, GSDMB, ZPBP2
e IKZF3) reducen plegamiento de proteínas en retículo
endoplásmico, lo que resulta en efecto proinflamatorio
Guía Mexicana del Asma. Rev Alerg Mex. 2017;64 Supl 1:s11-s128 / Mims J. Asthma: definitions and pathophysiology.
International Forum of Allergy & Rhinology. 2015; 5: s2-s6.

6. Otros genes:
DPP10
Localizado en el
cromosoma 2p14, se
asocia a asma grave
ADAM33
Localizado en el
cromosoma 20p13,
modifica la liberación
de citocinas
GPRA
En familias
Finlandesas, se asocia
con asma y niveles
elevados de IgE
El asma presenta un patrón de características hereditarias
pero que no sigue un patrón mendeliano
Dávila González. Tratado de Alergología. 2016. Editoriales Ergon. Página: 595-601.

7. Mecanismos epigenéticos
•Estímulos ambientales como dieta, contacto
con microbiota y exposición a contaminantes
que modifican la expresión de genes
• Las infecciones virales, contaminantes, dieta,
etc. en la infancia aumentan el riesgo
Guía Mexicana del Asma. Rev Alerg Mex. 2017;64 Supl 1:s11-s128

8. Microbioma
Menor diversidad
del microbioma
intestinal en la
infancia se ha
asociado con
asma
Mims J. Asthma: definitions and pathophysiology. International Forum of Allergy & Rhinology. 2015; 5: s2-s6.

9. Factor de riesgo Asociación
Atopia OR: 3.5
Menarquia
temprana
OR: 1.08
Obesidad OR: 1.50
Hiperrespuesta
bronquial
OR: 4.2
Rinitis OR: 4.16
Huésped
Factor de riesgo Asociación
Prematuridad OR: 2.81
Lactancia OR: 0.88 (protector)
Tabaco OR: 1.85
Dieta de la madre OR: 0.54 (protector)
Dieta del lactante OR: 0.66 (protector)
Perinatales
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

10. Una vez establecida la predisposición, existen múltiples
factores desencadenantes:
Guía Mexicana del Asma. Rev Alerg Mex. 2017;64 Supl 1:s11-s128

11. Los grupos reconocibles de características demográficas, clínicas y / o
fisiopatológicas a menudo se denominan "fenotipos” de asma
Alérgico No alérgico Del adulto
Con limitación persistente
del flujo aéreo
Con obesidad
Global Initiative for Asthma. Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2020. Disponible en: www.ginasthma.org

12. No eosinofílico
Fenotipos Eosinofílico Mixto
granulocítico
Neutrofílico Paucigranulocítico
Eosinófilos en esputo >3% >3% <3% <3%
Neutrófilos en esputo <61% o <64% >61% o >64% >61% o
>64%
<61% o >64%
Respuesta al
tratamiento
+ +/- - -
Se realiza análisis de esputo inducido
Tliba O, Panettieri R. Paucigranulocytic asthma: Uncoupling of airwayobstruction from inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143(4): 1288-1294.

13. Pulmones:
• Ubicados en cada hemitórax, forma de
cono de base amplia
• Principal función el intercambio
gaseoso
• Protegidos por una membrana llamada
pleura
• Dos bronquios, 23 ramificaciones que
sufre la vía respiratoria
García-Araque HF y col. Aspectos básicos del manejo de la vía aérea: anatomía y fisiología.
Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. No. 2 Abril-Junio 2015 pp 98-107.

14. Volumen de la zona respiratoria entre
2.5 y 3 L
La circulación tiene 2 componentes
García-Araque HF y col. Aspectos básicos del manejo de la vía aérea: anatomía y fisiología. Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. No. 2 Abril-Junio 2015 pp 98-107.

15. Pulmones:
• Constituidos por alvéolos, interconectados
unos con otros (500 millones)
3 tipos de células
- Neumocitos tipo I: más abundantes, forman
la pared
- Neumocitos tipo II: producción de
surfactante
- Macrófagos alveolares
La pared de los bronquiolos está cubierta por
cilios, así como presencia de células caliciformes
García-Araque HF y col. Aspectos básicos del manejo de la vía aérea: anatomía y fisiología. Revista Mexicana de Anestesiología. Vol. 38. No. 2 Abril-Junio 2015 pp 98-107.

16. Serie de alteraciones estructurales y cambios inflamatorios que afectan
diversas estructuras del árbol bronquial
Inflamación
Hiperreactividad
bronquial
Obstrucción
reversible
Remodelado de
la vía aérea
Dávila González. Tratado de Alergología. 2016. Editoriales Ergon. Página: 595-601.

17. La citología del esputo proporciona evidencia de
varios tipos de inflamación:
Eosinofílica Neutrofílica
Complejos
mixtos
Pauci-
granulocítica
Papi A, Brightling C, Pedersen S, Reddel H. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800.

18. Células y elementos estructurales involucrados
Epitelio
bronquial
Pérdida de
células ciliadas.
Células sensibles
a cambios en
microambiente,
liberan citocinas
en respuesta a
modificaciones
físicas.
Musculatura lisa
bronquial
Células con
hiperplasia e
hipertrofia
expresando
mediadores
proinflamatorios
Células
endoteliales
Participan en el
reclutamiento
de células
inflamatorias
desde los vasos
a la vía aérea
por moléculas
de adhesión
Fibroblastos y
miofibroblastos
Estimulados por
mediadores
inflamatorios,
producen
colágeno y
proteoglicanos,
lo que produce
remodelación de
vía aérea
Nervios
colinérgicos
Se activan por
reflejos y causan
bronco-
constricción y
secreción de
moco. Los
nervios
sensoriales
provocan tos y
opresión.
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

19. Células inflamatorias implicadas en asma
Linfocitos T
Desequilibrio de la
relación TH1/TH2
con predominio de
TH2 y liberación de
IL-4,5,9 y 13
Mastocitos
Aumentados en el epitelio bronquial, infiltran músculo liso de la
pared. Su activación libera mediadores con efecto broncoconstricor y
proinflamatorio: histamina, leucotrienos, prostaglandina D2. Se
activan por alérgenos.
Eosinófilos
Elevados en la vía
aérea, se relacionan
con gravedad. Liberan
enzimas inflamatorias
que dañan las células
epiteliales
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

20. Células inflamatorias implicadas en asma
Neutrófilos
Elevados en algunos pacientes con asma grave, durante
exacerbaciones y en fumadores. Papel fisiológico no establecido, los
glucocorticoides los elevan
Célula dendrítica
Presentadoras de
antígeno que
estimulan la
producción de
linfocitos TH2
Macrófago
En asma grave,
pueden ser
activados por
alérgenos a través de
receptores de baja
afinidad para IgE
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

21. Moléculas relevantes implicadas en asma
Quimiocinas
Expresadas en células epiteliales, participan en el
reclutamiento de células inflamatorias
Cistenil leucotrienos
Broncoconstrictores
potentes liberados por
mastocitos y eosinófilos
Histamina
Liberada por mastocitos,
participa en
bronoconstricción
Óxido nítrico
Vasodilatador producido
por células epiteliales
Prostaglandina D2
Broncoconstrictor
derivado de mastocitos,
implicado en
reclutamiento de células
TH2
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

22. Citocinas implicadas en asma:
Dirigen y modifican la respuesta inflamatoria en el asma
IL-1β
Amplifica respuesta
inflamatoria
TNFα
Amplifica respuesta
inflamatoria
GM-GSF
Prolonga supervivencia de
eosinófilos
Citocinas derivadas de epitelio:
IL-33
Quimioatrayente de células Th2
IL-25
Implicada en inflamación
eosinofílica y en remodelación
TSLP
Induce eosinofilia, aumenta el
nivel de IgE, la hiperrespuesta
Citocinas derivadas de células Th2:
IL-4
Diferenciación de células TH2,
aumenta moco y síntesis de IgE
IL-5
Diferenciación y supervivencia
de eosinófilos
IL-13
Síntesis de IgE y metaplasia de
células mucosas
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

23. Todo lo anterior lleva a un estrechamiento de
la vía aérea:
A través de 4 mecanismos:
Contracción de
músculo liso
bronquial
En respuesta a
mediadores y
neurotransmisores
con efecto
broncoconstricción
Edema de la vía
respiratoria
Debido al exudado
microvascular en
respuesta a
mediadores
inflamatorios
Hipersecreción de
moco
Por aumento en el
número de células
caliciformes y
aumento en el
tamaño de las
glándulas
submucosas
Cambios
estructurales de la
vía respiratoria
Fibrosis
subepitelial por
depósito de
colágeno y
proteoglicanos
bajo la membrana
basal
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

24. Los perfiles transcriptómicos de muestras
broncoscópicas han llevado a la identificación de
2 fenotipos moleculares:
Asma con
inmunidad
Th2 alta
Asma con
inmunidad
Th2 baja
Papi A, Brightling C, Pedersen S, Reddel H. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800.

25. Inflamación eosinofílica (perfil Th2 alto)
• Presente en alrededor del 50%
de adultos con asma
• Atopia presente en 50-60% de
pacientes
• Más común en niños, o en
adultos que iniciaron en la niñez
Papi A, Brightling C, Pedersen S, Reddel H. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800.

26. Asma alérgico:
Epitelio inicia
respuesta a alérgenos
Secreción de
citocinas: TSLP, IL-33,
IL-25
Se activa el sistema
linfoide innato tipo 2
Secreción de citocinas
tipo 2 como IL-4, IL-5
e IL-13
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

27. Los alérgenos:
Inducen inflamación por mecanismos mediado por IgE
También por mecanismos independientes de IgE: proteasas
que rompen uniones intrercelulares del epitelio
Las proteasas activan la liberación de citocinas
proinflamatorias a través de activación de receptores
PAR-2 o por receptores TLR-4
Cucaracha
Ácaro
IL-6, CCCL2 y
20, TSLP, GM-
CSF, IL-25 o IL-
33
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es
TODO ESTO DESENCADENA UNA
INFLAMACIÓN TH2

28. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and
endotypes of adult asthma: Moving
toward precision medicine. J Allergy
Clin Immunol. 2019; 144(1): 1-12.
Asma
eosinofílico

29. Asma eosinofílico no alérgico:
Los
contami-
nantes y
patógenos
dañan el
epitelio
El epitelio
libera
prosta-
glandina D2
y alarminas
Estimulan a
células
linfoides
innatas a
producir IL-
5 e IL-13
Papi A, Brightling C, Pedersen S, Reddel H. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800.

30. Asma no eosinofílico
• A mediados del siglo XX la investigación sobre asma se
centró en tratamiento que reducía la infiltración
eosinofílica
• Los esteroides logran este objetivo, sin embargo,
algunos pacientes responden mal al tratamiento
• Se ha observado que estos pacientes tienen neutrofilia
en las vías respiratorias
Seys S, Lokwani R, Simpson J, et al. New insights in neutrophilic asthma. Curr Opin Pulm Med . 2019 Jan;25(1):113-120.

31. Asma no eosinofílico
Predominio de neutrófilos con liberación de citocinas
de células Th1 o Th17
Existe activación de macrófagos y liberación de
quimiocinas de neutrófilos
La respuesta neutrofílica podría reflejar la colonización
bacteriana, son comunes las bronquiectasias
Papi A, Brightling C, Pedersen S, Reddel H. Asthma. Lancet. 2018; 391: 783-800.

32. Neutrófilos Liberan sus gránulos
MMP-9 y elastasa de
neutrófilos
Causan daño estructural
Promueven secreción de
quimioatrayentes como CXCL8
Esto provoca un círculo vicioso
Seys S, Lokwani R, Simpson J, et al. New insights in neutrophilic asthma. Curr Opin Pulm Med . 2019 Jan;25(1):113-120.

33. Asma no
eosinofílico
Seys S, Lokwani R, Simpson
J, et al. New insights in
neutrophilic asthma. Curr
Opin Pulm Med . 2019
Jan;25(1):113-120.
Estímulos
- Gases de escape de
Diesel
- Humo de cigarro
- Ejercicio físico
- Cloro de piscinas
- Aire frío
- Obesidad

34. Asma paucigranulocítico
• Fenotipo de asma sin evidencia de aumento del número de
eosinófilos o neutrófilos en esputo o sangre
• Las terapias antiinflamatorias no son efectivas
• Es el fenotipo de asma más común en pacientes con asma
estable
• Debido a factores neuronales, mediadores no inmunológicos,
moléculas de señalización y genes susceptibles
Tliba O, Panettieri R. Paucigranulocytic asthma: Uncoupling of airwayobstruction from inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143(4): 1288-1294.

35. Asma pauci-
granulocítico
Tliba O, Panettieri R. Paucigranulocytic asthma:
Uncoupling of airwayobstruction from
inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143(4):
1288-1294.
Pacientes con
hiperrespuesta
bronquial a diversos
estímulos

36. Remodelado de la vía aérea:
Sucede en asma de larga evolución:
Engrosamiento
de la capa
reticular de la
membrana
basal
Fibrosis
subepitelial
Hipertrofia e
hiperplasia de
la musculatura
lisa bronquial
Proliferación y
dilatación de
vasos
Hiperplasia de
glándulas
mucosas e
hipersecreción
de moco
Todo esto lleva a una pérdida de la función pulmonar con
obstrucción bronquial en ocasiones irreversible
GEMA 5.0. Guía Española para el Manejo del Asma. 2020. Disponible en: https://www.semg.es

37. Papi
A,
Brightling
C,
Pedersen
S,
Reddel
H.
Asthma.
Lancet.
2018;
391:
783-800.

38. Casos
clínicos

39. Masculino de 35 años de edad, refiere desde hace 4 años el diagnóstico de
"asma" por médico general, sin estudio espirométrico previo, por clínica de
disnea, sibilancias y opresión torácica 7/7. Actualmente con 1440 mcg de
Budesonide al día + Beta agonista de acción prolongada y Tiotropio. Refiere
buen apego al tratamiento, sin embargo, con mal control de síntomas. Niega
antecedentes personales o familiares de atopia.
¿Qué fenotipo de asma se debe descartar en este paciente?
a) Alérgico
b) Ocupacional
c) Neutrofílico
d) No es asma, buscar diagnóstico diferencial
Respuesta: C

40. ¿Qué interleucina está involucrada en la fisiopatología
de este fenotipo de asma?
a) IL-17
b) IL-4
c) IL-5
d) IL-31
Respuesta: A

41. ¿Qué tratamiento se emplea en este grupo de
pacientes por su efecto anti-inflamatorio al inhibir al
receptor NF-kB?
a) Montelukast
b) Benralizumab
c) Macrólidos
d) Esteroides inhalados
Respuesta: C

42. ¿Cómo se esperaría el resultado de células en el
esputo inducido en un paciente con asma
paucigranulocítico?
a) Eosinófilos >3% Neutrófilos <61%
b) Eosinófilos <3% Neutrófilos >61%
c) Eosinófilos >3% Neutrófilos >61%
d) Eosinófilos <3% Neutrófilos <61%
Respuesta: D

43. ¿Qué interleucinas liberadas por el epitelio son
responsables de que la respuesta ante un estímulo se
vaya hacia un mecanismo mediado por linfocitos Th2?
a) IL-17, IL-22
b) IL-25, IL-33, TSLP
c) IL-6, IL-8
d) IL-4, IL-5, IL-13
Respuesta: B

44. Gracias por
su atención