Infecciones de la piel y partes blandas(Impétigo, celulitis, erisipela, absce...
Aplasia
1. Protocolo de Diagnóstico y Tratamiento de la Aplasia Medular
GETH-2001
Subcomité de Aplasia Medular del GETH (Grupo Español de Trasplante de Progenitores
Hematopoyéticos), Asociación Española de Hematología y Hemoterapia
PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA APLASIA MEDULAR
GETH – 2001
Hoja de registro
1. DEFINICIÓN.
Pancitopenia en sangre periférica con médula ósea hipocelular, inferior al 25% de celularidad, demostrada
por biopsia , en ausencia de infiltración neoplásica, tratamiento quimioterápico previo o fibrosis.
2. ANTECEDENTES DEL TEMA
La aplasia medular puede ser congénita o adquirida. El fracaso de la hemopoyesis en las formas congénitas
se debe a lesión de los progenitores hemopoyéticos, mientras que en las formas adquiridas, está mediada
por linfocitos T citotóxicos detectables en sangre y en médula ósea. Estas células producen las citoquinas
tales como interferón-gamma y el factor de necrosis tumoral. La acción de las citoquinas inhibitorias no es
únicamente supresora sino también destructora, induciendo la muerte celular en el compartimento CD34 +,
probablemente a través de la apoptosis mediada por Fas. Por ello, la fisiopatología de la enfermedad sugiere
dos aspectos terapéuticos: la sustitución de los progenitores defectuosos por otros normales y la supresión
del proceso inmunológico. El diagnóstico diferencial obliga a excluir dos entidades clínicas estrechamente
relacionadas: la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y los síndromes mielodisplásicos que cursan con
hipocelularidad medular. Es fundamental descartar su existencia ya que puede cambiar la indicación y la
metodología del tratamiento. La situación de la aplasia medular en nuestro país es poco conocida. Su
incidencia (aproximada), entre 2 y 4 casos nuevos anuales por millón de habitantes, es similar a la de otros
países del área occidental. El análisis de una encuesta realizada sobre los casos diagnosticados durante el
año 1995 reveló que la mitad de los centros de hematología no utilizaban técnicas de citometría de flujo y/o
de citogenética en el diagnóstico o durante la evolución de la enfermedad. También detectó una amplia
variabilidad de los criterios de inclusión para las distintas opciones terapéuticas actualmente vigentes y de
los protocolos empleados.
3. OBJETIVOS
Generar un un registro prospectivo de los casos para poder conocer las características epidemiológicas y
clínicas de ésta enfermedad en España.
Homogeneizar los tratamientos con fines asistenciales y científicos.
4. DIAGNÓSTICO.
Se basa en:
1) Historia Clínica:
· Anamnesis haciendo énfasis en:
Búsqueda de antecedentes familiares hematológicos patológicos.
Relación con tóxicos, infecciones, medicamentos, etc.
· Exploración física orientada a la detección de anomalías y malformaciones.
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2. 2) Exámenes complementarios:
2.1 Pruebas obligatorias:
2.1.1. Generales
- Hemograma completo
- Balance hepático y renal
- Proteinas totales y proteinogramalonograma -Reticulocitos en % y corregidos por el hematocrito (%
reticulocitos totales x Hto actual / Hto teórico (40 % hombres, 35 % mujeres)
- Mielograma
- Biopsia medular
- Estudio citogenético de médula ósea y análisis de fragilidad cromosómica espontánea y provocada
con diepoxibutano o mítomicina C, en muestras de sangre periférico.
- Test de Ham, test de sucrosa
- Análisis de la expresión de antígenos de membrana GPI por citometría
- Hemoglobina fetal
- Test de Coombs directo
- Sideremia
- Ferritina sérica
- LDH -Haptoglobina -Toma de muestras para seroteca y DNA.
- Serología de los virus de hepatitis A,B y C, CMV, VEB, VIH.
- Radiología de tórax.
- ECG
2.1.2. Estudio de histocompatibilidad (menores de 50 años)
Tipaje HLA-A,B, C y DR del paciente, hermanos y padres (con urgencia en las formas graves y muy graves).
El estudio HLA-DR del paciente tiene que hacerse por técnicas moleculares. Es además condición
indispensable para poder iniciar la búsqueda de donante no emparentado.
2.2 Pruebas opcionales:
- Cuantificación de inmunoglobulinas.Subpoblaciones linfocitarias
- Serie ósea.
- Ecografía abdominal.
- Baciloscopia.
- Radiografía de cavidades perinasales.
- Niveles de vit B12.
- Folato sérico.
- RNM de médula ósea.
5. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE APLASIA MEDULAR.
1) Disminución de la celularidad hemopoyética en la médula ósea (<25% de la normalidad).
2) Ausencia de:
- Mielodisplasia (morfología y citogenética de médula ósea).
- HPN (análisis por citometría de flujo).
- Enfermedad de Fanconi (ausencia de fragilidad cromosómica en muestra de sangre periférica).
6. CRITERIOS DE GRAVEDAD.
a) Grave: al menos dos de los siguientes criterios:
-granulocitos < 0,5 x 109 / L
-plaquetas <20xl09/L
-reticulocitos corregidos por el hematocrito < 1 %
b) muy grave:
- granulocitos < 0,2 x 109/ L
- resto de parámetros igual al anterior
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3. c) moderada:
- granulocitos > 0,5 x 109 / L
7. TRATAMIENTO DE LA APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA VALORACIÓN DE LA RESPUESTA.
La elección entre las dos líneas de tratamiento: trasplante o inmunosupresión, depende de la disponibilidad
de donante familiar histocompatible, de la edad del paciente y de la gravedad de la aplasia. Al inicio del
tratamiento se debe de tener constancia del resultado de las exploraciones diagnosticas obligatorias,
fundamentalmente: la histología medular, pruebas de hemoglobinuria paroxística nocturna, cariotipo de
médula óseas y análisis de fragilidad cromosómica en sangre periférica
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS (TPH):
Será la primera opción de tratamiento para los pacientes con donante familiar histocompatible para HLA
clase I y II, con edad < 40 años y con presentación grave o muy grave y para los pacientes con edad de
hasta 50 años con formas de presentación muy graves. Como segunda opción para todos los pacientes que,
independientemente de la edad y gravedad, no respondan al tratamiento inmunosupresor. TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR se indica en los pacientes que no reúnan los criterios de trasplante como primera
opción.
CRITERIOS DE RESPUESTA
8. TRATAMIENTO DE SOPORTE
PARA CANDIDATOS A TRASPLANTE: Conviene restringir las transfusiones pretrasplante a las
imprescindibles. En caso de ser necesarias, EXCLUIR COMO donante/s de la transfusión al futuro donante,
evitando también a los padres y otros hermanos. En el período pretrasplante, es necesario irradiar los
hemoderivados (> 25 Gy) y si no se pueden irradiar, deben ser desleucotizados para evitar al máximo la
sensibilización y por tanto el riesgo de fracaso del implante. Los pacientes recibirán también productos CMV
(-) o desleucotizados por filtración mientras no se conozca su serología para CMV. La serología CMV por
fijación de complemento se considerará negativa si se confirma por ELISA En el período postrasplante es
obligatoria la irradiación de todos los hemoderivados.
EN GENERAL, se administrarán las transfusiones de plaquetas sólo cuando el paciente presente síndrome
hemorrágico, o cuando el recuento de plaquetas se encuentre entre 5 - 1 0 x 109/L. En el caso de estar
recibiendo tratamiento inmunosupresor, recibirán trasfusiones profilácticas de plaquetas según el dintel que
tenga establecido cada centro. Para los pacientes CMV (-), los concentrados de plaquetas y de hematíes
deben de estar desleucocitados por filtración. Se recomienda utilizar plaquetas obtenidas por aféresis y el
uso de productos previamente irradiados.
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4. Los pacientes hospitalizados con aplasia medular grave y en fase de neutropenia y sometidos a tratamiento
inmunosupresor, seguirán medidas de aislamiento y asepsia. Todo paciente con granulocitos < 0,5 x 109 /L
y que presente fiebre > 38,5 ºC debe ser hospitalizado y tratado de acuerdo con el protocolo de infecciones
vigentes en cada servicio.
9. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
9.1 Politica Transfusional:
Muy importante, ver tratamiento de soporte en el punto 8 de esta guía.
9.2 Criterios de inclusión
A) Alogénico
Primera opción:
1.- Pacientes con donante familiar histocompatible en HLA clase I y II
2.- Pacientes graves o muy graves con edad < 40 años.
3.- Pacientes muy graves con edad 41-50 años
Segunda opción:
Fracaso del tratamiento inmunosupresor.
TMO alogénico no relacionado: Se indica el inicio de la búsqueda en pacientes jóvenes , tras fracaso del
primer tratamiento inmunosupresor. De proceder al trasplante, se requiere compatibilidad 6 de 6 a nivel
molecular. La edad elegida para la indicación se deja a criterio de cada centro
B) Singénico
Primera opción en todos los pacientes.
9.3 Fuente de progenitores hematopoyéticos
Se recomienda el empleo de MEDULA OSEA (con la excepción del SINGENICO).
No se realizará manipulación del inóculo
Número de células nucleadas totales (CNT):
-- Mínimo: > 3 x 108/kg de peso del receptor.
-- Ideal: > 4 x 108/kg de peso del receptor.
Se recomienda cuantificar ( aunque sea a posteriori), la cantidad de células CD34+, CD3+, CD3+/CD4+,
CD3+/CD8+, CD56+/CD3- y CD19 infundidas.
NO recomendamos el uso de progenitores sangre periférica (PHSP), a no ser que se participe en un estudio.
Particularmente, se desaconseja el empleo de PHSP en los pacientes mayores de 25 años.
9.4 Acondicionamiento
A) Alogénico
Ciclofosfamida (50 mg/kg/día)(días -5, -4, -3, -2).
+
Gammaglobulina antitimocítica (GAT). 2 opciones:
GAT de caballo (Linfoglobulina) (15 mg/kg/día)(días -5, -4, -3, -2).
GAT de conejo (Timoglobulina) (2,5 mg/kg/día)(días -5, -4, -3, -2).
La forma de admisnistración de una u otra globulina se realizará siguiendo las instrucciones de sus
respectivas fichas técnicas.
B) Singénico
Ciclofosfamida (50 mg/kg/día)(días -5, -4, -3, -2).
(Nota: pendiente de futura revisión).
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5. 9.5 Profilaxis de la Enfermedad Injerto contra Huésped:
A) Alogénico
Metotrexate corto (día +1: 15 mg/m2; días +3, +6 y +11: 10 mg/m2) (rescate con folínico).
y
Ciclosporina (CsA)
• Día de inicio: según cada centro (lo más tarde: día -1).
• Dosis de inicio: 1,5 mg i.v./kg/12 h.
• Ajuste posterior de dosis: para mantener niveles terapéuticos.
• Día de paso a vía oral: según tolerancia.
• Dosis oral: para mantener niveles terapéuticos.
• Descenso de la dosis de CsA (en ausencia de EICH crónica):
--Inicio del descenso: en torno al día +180.
--Ritmo de descenso: en torno al 10% de la dosis terapéutica inicial cada 2-3 semanas.
--Duración del descenso (desde las dosis terapéuticas hasta la suspensión completa de la CsA): 5-7
meses.
• Monitorización del descenso de CsA en función de determinación obligatoria de
quimerismo, según esquema adjunto.
• Si intolerancia a la CsA: valorar administrar FK-506 (Takrolimus) con los
mismos criterios.
9.6 Tratamiento del fracaso de injerto primario o secundario: a criterio de cada centro
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6. 9.7 Tratamiento de la enfermedad injerto contra huesped: a criterio de cada centro GUIA PARA LA
RETIRADA DE LA PROFILAXIS CON CICLOSPORINA
Comentarios:
* Descenso de CsA: debe de ser lento ("10% de la dosis terapéutica inicial cada 2-3 semanas). A dicho
ritmo, el descenso hasta la suspensión durará 5-7 meses.
• Grados de quimerismo:
· QC: quimera completa del donante
• · QP: quimera parcial del donante
QPE: quimera parcial estable
QPP: quimera parcial progresiva (descenso del % del donante respecto al control anterior)
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7. 10. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN APLASIAS GRAVES Y MUY GRAVES.
10.1 Criterios de inclusión
No ser candidato a TPH.
No haber recibido ttº inmunosupresor con gammaglobulina antilinfocito o antitimocito o ciclosporina A.
Aplasias no constitucionales.
10.2 Pauta de tratamiento
Gammaglobulina antitimocito de caballo (Linfoglobulina Sangstat):
15 mg/kg/día (día 1 a 5) en infusión de al menos 6 horas de duración por un catéter venoso central.
Si se decide utilizar Gammaglobulina antitimocito de conejo (Timoglobulina) hay que solicitarla por
USOCOMPASIVO y la dosis recomendada es de 2,5 mg/ Kg/ día (día 1 a 5)
Metilprednisolona: 2 mg/kg/día (día 1 a 5) i.v. repartida en dos dosis
" :1 mg/kg/día (día 6 a 1 1) i.v. u oral, en dos dosis
" : disminución progresiva en 10 días (12 a 21) i.v. u oral en una dosis matutina.
Ciclosporina A 5 mg /kg/día repartida en dos tomas (día 1 a 90) y ajustando las dosis para mantener niveles
entre 150 y 250 ng/ml (monoclonal específico).
G-CSF (no glicosilado o glicosilado) 5 mcg/kg/día por vía subcutánea, días 1 a 21. A partir del día 22
solamente si la cifra de neutrófilos es inferior a 0,2 x 109/L y se haya comprobado, previamente, su eficacia.
Como medida de soporte frente a infecciones recurrentes si se ha demostrado eficaz para ello.
10.3 Valoración en el día 90 de tratamiento y conducta posterior:
1.-Respuesta completa, hacer controles clínico-analíticos y disminuir la dosis de ciclosporina A a lo largo
de los siguientes 9 meses.
2.-Respuesta parcial, mantener la dosis de ciclosporina A hasta observar respuesta completa o
mantenimiento de la respuesta parcial durante un período máximo de dos años. Disminuir la dosis de
ciclosporina A a lo largo de los siguientes 9 meses. NOTA: Si el paciente recae al suspender la dosis de
ciclosporina A, ésta debe reiniciarse y comprobar la dependencia de la respuesta. Si dependencia, debe de
mantenerse el tratamiento. Si fracaso de respuesta, seguir pauta según punto 3.
3.-Ausencia de respuesta:
A) TMO si se dispone de donante familiar histocompatible y la edad del paciente es < de 50 años.
B) En el resto de casos:
Mantener la dosis de Ciclosporina A y cambiar formulación gammaglobulina.
Gammaglobulina antitimocito de conejo (Timoglobulina Sangstat) 3.5/mg/kg/día
x 5 días (día 91 a 95) por un catéter central.
Metilprednisolona: 2 mg/kg/día (día 91 a 95) i.v. repartida en dos dosis.
" 1mg/kg/día (día 96 a 101) i.v. u oral, en dos dosis.
" disminución progresiva hasta supresión en 10 días (día 102
a 111), vía oral, una dosis matutina.
G-CSF 5 mcg/kg/día por vía subcutánea, días 91 a 112. A partir del día 113 solamente si la cifra de
neutrófilos es inferior a 0,2 x 109/L y se haya comprobado, previamente, su eficacia.
10.4 Valoración en el día 180 y conducta posterior:
1.Respuesta completa, hacer controles clínico-analíticos. Disminuir la dosis de ciclosporina A a lo largo de
los siguientes 9 meses.
2.Respuesta parcial, mantener la dosis de ciclosporina A hasta observar respuesta completa o
mantenimiento de la respuesta parcial durante un período máximo de dos años. Disminuir la dosis de
ciclosporina A a lo largo de los siguientes 9 meses. Tanto en caso de respuesta completa como parcial, si el
paciente recae al suspender la dosis de ciclosporina A, ésta debe reiniciarse y comprobar la dependencia de
la respuesta. Si dependencia, debe de mantenerse el tratamiento. Si fracasara, debe considerarse como
ausencia de respuesta en ese momento.
3.Ausencia de respuesta: Valorar la administración de Micofenolato Mofetil (pendiente de recoger
información, de momento vía uso compasivo)
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8. 11. TRATAMIENTO DE LA APLASIA MEDULAR MODERADA.
11.1 .Criterios de inclusión
Aplasia medular no constitucional.
Requerimiento de soporte transfusional.
11.2.Pauta terapéutica
1º Ciclosporina A oral (cápsulas) 5 mg /kg/día repartida en dos tomas (día 1 a 90) y ajustando las dosis para
mantener niveles entre 150 y 250 ng/ml (monoclonal específico).
2º Anabolizantes: Tipo y dosis según decisión de cada centro.
Se utilizará la misma pauta que para la aplasia medular grave.
11.3.Evaluación a los 90 dias de tratamiento
1.Respuesta completa, hacer controles clínico-analíticos y disminuir la dosis de ciclosporina A y
anabolizantes a lo largo de 9 meses.
2.-Respuesta parcial o ausencia de respuesta:
1. Suspender anabolizantes.
2. Mantener la dosis de ciclosporina A y adicionar
3. Gammaglobulina antitimocito de caballo (Linfoglobulina Sangstat) 15 mg/kg/día (día 91 a 95) en
infusión de al menos 6 horas de duración por un catéter venoso central.
4. Metilprednisolona: 2 mg/kg/día (día 91 a 95) i.v. repartida en dos dosis
“ :1 mg/kg/día (día 96 a 101) i.v. u oral, en dos dosis
" :disminución progresiva en 10 días (102 a 111) i.v. u oral en una dosis matutina.
11.4 Valoración en el día 180 de tratamiento y conducta posterior:
1.Respuesta completa, hacer controles clínico-analíticos Disminuir la dosis de ciclosporina A durante 9
meses.
2.Respuesta parcial, mantener la dosis de ciclosporina hasta observar respuesta completa o
mantenimiento de la respuesta parcial durante un período máximo de dos años. Disminuir la dosis de
ciclosporina durante 9 meses. Tanto en caso de respuesta completa como parcial, si el paciente recae al
suspender la dosis de ciclosporina A, ésta debe reiniciarse y comprobar la dependencia de la respuesta. En
este caso debe de mantenerse el tratamiento mientras dure la situación. Si fracasara, debe considerarse
como ausencia de respuesta en ese momento.
3.Ausencia de respuesta:
A)Trasplante si se dispone de donante familiar histocompatible y la edad del paciente es < de 50 años.
B)En el resto de casos:
Mantener la dosis de Ciclosporina A y adicionar
Gammaglobulina antitimocito de conejo (Timoglobulina Sangstat) 3,5 mg/kg/día x 5 días (día 91 a 95)
por un catéter central.
Metilprednisolona: 2 mg/kg/día (día 91 a 95) ¡.v. repartida en dos dosis.
" :1 mg/kg/día (día 96 a 101) ¡.v. u oral, en dos dosis.
" :disminución progresiva hasta supresión en 10 días (día 102 a 101), vía oral, una dosis matutina.
11.5 Valoración en el dia 270 de tratamiento y conducta posterior.
1.Respuesta completa, hacer controles clínico-analíticos y disminuir la dosis de ciclosporina A durante 9
meses.
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9. 2.Respuesta parcial, mantener la dosis de ciclosporina A hasta observar respuesta completa o
mantenimiento de la respuesta parcial durante un período máximo de dos años. Disminuir la dosis de
ciclosporina A durante 9 meses. Tanto en caso de respuesta completa como parcial, si el paciente recae al
suspender la dosis de ciciosporina A, ésta debe reiniciarse y comprobar la dependencia de la respuesta. En
este caso debe de mantenerse el tratamiento mientras dure la situación. Si fracasara, debe considerarse
como ausencia de respuesta en ese momento.
3.Ausencia de respuesta: Valorar la admisnistración de Micofenolato Mofetil. (pendiente de recoger
información, de momento vía uso compasivo)
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the Spanish Group of Hematopoietic Transplantation.Bone Marrow Transplant. 2002 Feb; 29(3): 205-11.
Este protocolo ha sido redactado en base a datos obtenidos de la literatura mundial y con las sugerencias de
las siguientes personas:
Drª. R. Arranz, Hospital de la Princesa, Madrid
Drª A. Bendaña, Hospital Clínico, Santiago de Compostela
Dr. J.Bueno, Hospital Valle Hebrán, Barcelona
Drª S. Brunet, Hospital Sant Pau, Barcelona
Dr. J. Capote, Hospital Puerta del Mar, Cádiz
Dr. E. Conde, Hospital Marqués de Valdecilla, Santander
Dr. R. Forés, Clínica Puerta de Hierro, Madrid
Dra. I. Hernández, Hospital de Cruces, Bilbao
Dr. P. Marín, Hospital Clínico, Barcelona
Dr. J. Martínez, Hospital La Fe, Valencia
Dra. C. Monteserín, Hospital de Getafe, Madrid
Dr R Parody, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla
Dr. J. Petit, Institut Catalá d'Oncologia, Barcelona
Dr. J. de la Serna, Hospital 12 de Octubre, Madrid
Dr D. Serrano, Hospital Gregorio Marañón, Madrid
Dr C. Solano, Hospital Clínico, Valencia
Dr C. Vallejo, Hospital General Universitario, Murcia
Drª L. Vázquez, Hospital Clínico, Salamanca
Drª. C. Villalta, Hospital Carlos Haya, Málaga
Drª. P. Vivancos, Clínica Corachán, Barcelona
Coordinador:
Drª Reyes Arranz
Hospital Universitario de la Princesa, c/ Diego de León, 62, 28006. Madrid.
Tfno : 91- 5202316 / 5202441/ 5202354, Fax: 91- 5202326, E- mail: rarranzs@aehh.org
Base de datos y registro de casos:
Dr. José Petit
Institut Catalá d'Oncologia, Autovía Castelidefeis, km. 2,7, 08907 Hospitalet d'Llobregat (Barcelona), Tfno:
93-2607796 / 2607726; E-mail: ppptit@ico.scs.es
Dr Carlos Vallejo
Hospital Universitario M. Meseguer, Murcia.
Tfno:968- 360957/ 360900 (ext:2533); Fax: 968- 360957/ 202662/ 261914; E-mail: cvallejo@um.es
AEHH
Balcells 21-25, bajos, local 1
08024 Barcelona
Tfno.: 93 285 75 55; Fax.: 93 285 75 56
12. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA
REGISTRO DE PACIENTES
Protocolos GETH 1.998 y 2.002
FORMAS DE ENVIO DE LA HOJA DE REGISTRO DE PACIENTES
• On line. Pulse aquí para ir al Formulario de Registro.
• Por email imprima la Hoja de Registro y envíela a ANTONIA MIÑANO , antonia.minano@carm.es
• Por FAX, imprima la Hoja de Registro y enviela al 968 261 914 a la ATT de ANTONIA MIÑANO
• Por correo ordinario.
ANTONIA MIÑANO
Centro Regional de Hemodonación
C/ Ronda de Garay, s/n
30003. Murcia
DATOS DEL CENTRO
Hospital:
Ciudad/Provincia:
Médico responsable:
Email:
DATOS DEL PACIENTE
Pacientes (inicales):
NHC (a asignar por el centro de recogida de datos):
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
DIAGNÓSTICO
Fecha del diagnóstico:
Severidad : Moderada Grave Muy Grave Aa
TRATAMIENTO ADMINISTRADO
Inmunosupresión: Si No Aa
Trasplante hematopoyético (En caso de Si, indicar el tipo):A Si ( PHSP MO) No Aa
Protocolo de tto: GETH’98 Aa GETH’01 Otros
AEHH
Balcells 21-25, bajos, local 1
08024 Barcelona
Tfno.: 93 285 75 55; Fax.: 93 285 75 56