Hematopoyesis

Temas de Hematología Prof. Dr. Lazarowski Alberto
Hematopoyesis
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Hematopoyesis
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HEMATOPOYESIS. REGULACIÓN Y MICROMEDIO AMBIENTE.
1. Introducción General:
El tejido hematopoyético es probablemente el ejemplo de tejido de
estructura jerárquica más estudiado y mejor comprendido. La producción de
células maduras especializadas se mantiene durante toda la vida, con el fin de
reemplazar las células senescentes que se están eliminando continuamente. La
producción celular en este tipo de tejido es del orden de 4 x 1011
células por
día en un adulto normal. Esta cantidad aumenta en caso de requerimientos
patológicos, por ejemplo en la destrucción celular aumentada (anemias
hemolíticas), o por necesidad funcional de células blancas en las infecciones o
aumento de la producción de hematíes en caso de hipoxia, o bien la
producción plaquetaria ante el riesgo de sangrado.
El aumento de la producción celular se realiza de forma rápida y
adecuada a la cantidad y tipo de células producidas, y puede mantenerse

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durantes períodos prolongados de tiempo e incluso como en el caso de ciertas
anemias hemolíticas, durante toda la vida.
El estudio de los mecanismos que regulan la producción y
diferenciación celular a lo largo de líneas celulares específicas, así como la
inducción de la función de células maduras, es de obvio interés científico y
clínico, especialmente desde que han empezado a usarse factores estimulantes
de la hematopoyesis en la terapéutica clínica. Desde este punto de vista, es
importante investigar si el aumento en la proliferación celular puede causar
una eventual disminución en la reserva funcional del sistema que puede
desembocar en una posible aplasia medular. La importancia de este concepto
se acentúa en oncología, donde los tratamientos citotóxicos intensos o el
transplante de Médula Osea exigen la regeneración del tejido hemopoyético a
partir de un número de células considerablemente disminuído.
Las células responsables
de la regeneración del
tejido y del mantenimien-
to de la producción de
las células sanguíneas
durante el resto de la
vida del individuo, son
las células más primitivas
del sistema, las células
"fuente" o Stem Cell.

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ORGANIZACION FUNCIONAL DE TEJIDO HEMATOPOYETICO
Las células fuente (Stem Cell):
Esta población celular está definida por dos propiedades fundamentales:
autorrenovación y pluripotencialidad. La primera asegura que el número de
células fuente se mantenga constante en el tejido hematopoyético a lo largo de
la vida normal del individuo, y permite que regeneren nuevas células para
remplazar a las que se han perdido normalmente por diferenciación o por
mecanismos patológicos, por ejemplo a consecuencia de los tratamientos
citotóxicos. El mecanismo por el cual esto se realiza puede ser doble.
a) Cuando una célula se divide, un célula hija se diferencia y la otra
permanece como célula fuente.
b) La célula que se diferencia envía una señal a otra célula fuente que
se divide en dos células idénticas de modo de mantener un número
constante de células en forma permanente.
c) Se acepta que los stem cells pueden regenerar diferentes tipos
celulares de distintos
órganos inclusive no
hematopoyéticos.

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Sistemas experimentales:
La pluripotencialidad implica que las células fuente pueden originar
todo tipo de líneas linfohematopoyéticas. Esto se ha demostrado
experimentalmente usando marcadores cromosómicos con inserción de
retrovirus, cuyo destino puede seguirse por el organismo. Si las células con
estas características son inyectadas a ratones irradiados puede comprobarse
que clones que comprenden todas las líneas linfohematopoyéticas se detectan
una vez que todo es sistema ha sido regenerado. Estas observaciones indican
que una célula fuente puede recolonizar todo el sistema del ratón, y ponen
también de manifiesto la extensa capacidad de proliferación de la célula
fuente.
En respuesta a estímulos aún desconocidos, las células fuente se
diferencian y originan células progenitoras que al dividirse y diferenciarse
gradualmente pierden su multipotencialidad y su capacidad de proliferación.
¿Qué determina que las células fuente se comprometan hacia una línea? Se
han propuesto varios modelos para intentar explicar la razón por la cual una
célula fuente elige una u otra línea celular:
? La teoría del microme-
dioambiente inductor
hematopoyético defiende
que nichos anatómicos
específicos inducen dife-
renciación.

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? El modelo competitivo propone que el control de la diferenciación de la
célula fuente esté ejercido por factores humorales, que pueden competir
en su acción sobre ésta.
? La teoría estocástica propone que la determinación de una célula para
dirigirse hacia una u otra línea en el momento de la división celular es
un proceso que se realiza al azar.
Posiblemente. lo que suceda en la realidad sea una combinación de
varias de estas teorías. Sin embargo, la polémica entre estos modelos continúa.
Lo que es indudable, es que cuando una célula tutipotente se compromete
hacia una línea celular, comienza a disminuir en forma progresiva su
capacidad de autorrenovación según va aumentando su diferenciación.

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Modelo 1 Modelo 2
Además de las células fuente, el sistema hematopoyético, está
compuesto por tres tipos de poblaciones celulares que pueden observarse en el
conocido esquema de la hematopoyesis, células progenitoras multipotentes,
células progenitoras bi o monopotentes comprometidas hacia una o dos líneas
hematopoyéticas mieloides y células en vías de maduración. Estas poblaciones
pueden considerarse como células en tránsito dentro de la MO ya que tras una
serie de divisiones que se asocian con un aumento de la diferenciación celular,
generan células que acaban saliendo a la sangre periférica para ejercer su
función y morir. Por tanto el mantenimiento de la homeostasis en la
hematopoyesis se cifra en un perfecto equilibrio entre proliferación y
diferenciación celular.
Los primeros componentes celulares (Células Fuente y Células
Progenitoras), no pueden reconocerse por métodos convencionales. Su
existencia se ha demostrado gracias a técnicas de cultivo in vitro, las cuales
han permitido comprobar que ciertas células al ser sembradas sobre una matriz
semisólida y en presencia de unos estimulantes determinados son capaces de
proliferar y dar lugar a la formación de una colonia. A esas células se las ha

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denominado CFU (Colony Forming Unity), Unidad Formadora de Colonias o
Célula Formadora de Colonias (CFC = Colony Forming Cell), ya que está
demostrado que las colonias son clonales, es decir, cada colonia deriva de una
única célula. estas células se identifican por la progenie a la que dan lugar y se
denominan por un subfijo que hace referencia a su progenie (ej: CFC-GM:
Célula formadora de colonias granulomonocíticas).
La primera evidencia de la existencia de células multipotentes derivó de
los experimentos realizados por Till y McCulloch en 1961. Estos autores
mostraron que cuando se inyectaban células de MO en ratones letalmente
irradiados, algunas de estas células emigraban hacia el bazo y eran capaces de
formar nódulos macroscópicos compuestos por todas las líneas
hematopoyéticas. Posteriores experimentos demostraron que estas colonias
eran clonales, es decir derivaban realmente de una sola célula a la que
denominaron CFU-S, Unidad Formadora de Colonias del Bazo (Spleen)
Lógicamente las características de la CFU-S se han conocido gracias a
los estudios realizados en ratón. Estudios realizados mediante técnicas con
timidina tritiada o hidroxiurea han determinado que la mayoría de las CFU-S
están en fase Go ó G1 prolongada del ciclo celular.
Actualmente está perfectamente establecido que algunas CFU-S son
multipotenciales, es decir, son capaces de producir células progenitoras de las
diferentes líneas linfohematopoyéticas, y también poseen capacidad de
autorrenovación.
Aunque inicialmente se pensó que las CFU-S eran las células fuente,
experimentos posteriores comprobaron que las CFU-S son parte de una
población heterogénea, algunas células tienen propiedades de células fuente y
otras, propiedades de células progenitoras. Mediante la combinación de
diversos métodos físicos e inmunológicos, se pueden separar diferentes

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poblaciones celulares, con su tamaño, densidad celular, propiedades de
refractar la luz o fenotipo. Estos estudios establecieron que las verdaderas
células fuente, definidas como las responsables de la reconstitución del
sistema linfohematopoyético tras su inyección a ratones irradiados, son una
población celular que muestra características que permiten su separación casi
completa de las CFU-S. Sin embargo, hay células que pertenecen a ambas
poblaciones, dado que el sistema hematopoyético muestra una continuidad
donde, en conjunto, las poblaciones adquieren unas características nuevas y
pierden otras. De estos experimentos también puede deducirse que la
población de células fuente es en sí heterogénea y que su definición
conceptual debe tener en cuenta las limitaciones de los sistemas
experimentales usados para su estudio , además de los distintos estadíos fun-
cionales (¿G0-G1?) que pueden alterar la respuesta de las células a las distintas
influencias (¿favoreciendo autorrenovación y/o diferenciación?) a las que
están sometidas las células.
La células mutipotenciales humanas.
La estructura de la hematopoyesis humana se infiere de los hallazgos en
la hematopoyesis murina. En 1987, Leary y Ogawa identificaron una célula
que en ciertas condiciones era capaz de formar una colonia de células blásticas
identificadas y la denominaron CFC-blast. Al igual que la CFU-s, la CFC-
blast está en fase G0 ó G1, tiene (limitada) capacidad de auto-renovación y es
capaz de dar lugar a colonias secundarias formadas por una o varias líneas
celulares.
Es posible que la CFC-blast. esté relacionada con una población celular
caracterizada por fenotipo CD34+, CD33- con débil positividad HLA-DR,
células que en sí no originan colonias in vitro, que contengan células

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diferenciadas, pero que cuya progenie contiene CFC con diverso potencial de
diferenciación cuando se cultivan en condiciones adecuadas. Sin embargo, aún
no se ha determinado si esta población celular primitiva , por definición más
inmadura que la CFC (dado que las origina), tiene capacidad de dar origen a
células linfoides, o está ya limitada en su potencialidad hacia las series
mieloides. En este último caso, la CFC-blast pertenecería a las células
progenitoras y no a las células fuente.
Células progenitoras
El estudio de los progenitores hematopoyéticos es posible en la
actualidad gracias a la existencia de las técnicas de cultivo celular en medio
semisólido. En términos generales, estas técnicas consisten en obtener una
suspensión de células mononucleares a partir de sangre periférica (SP),
médula ósea (MO), etc. Estas células, suspendidas en un medio de cultivo, se
colocan en una matriz semisólida que puede ser agar, metilcelulosa o coágulo
plasmático. La matriz aporta la necesaria cohesión para que las células puedan
proliferar, pero sin separarse, para que originen el conjunto de células que
forman una colonia. Al mismo tiempo se añade un estimulante (factor de
crecimiento), y dependiendo de cual utilicemos, dará lugar a la formación de
uno u otro tipo de colonia.
Células progenitoras multipotentes: (CPM)
Las CPM se conocen por la progenie que producen. Se han denominado
CFC-GEMM (Gránulo-Eritroide-monocítica-megacariocítica) o (CFC-Mix
(mixta). En algunas ocasiones, al resembrar en un nuevo cultivo las células de

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las colonias mixtas se obtienen nuevamente células del mismo tipo, lo que
evidencia cierta capacidad de autorenovación.
Esquema general de cultivos de Stem Cells
Las células progenitoras bi o monopotentes.
Son aquellas que, al ser sembradas in vitro, originan colonias que contienen
solamente una o dos línea celulares. Estas células clonogénicas poseen gran
capacidad de prolife-ración que, lógicamente van perdiendo a medida que
maduran y aumenta el grado de diferenciación. Gran parte de estas CFC están
en ciclo activo celular, con una alta pro-porción en fase de síntesis de DNA,
según se ha determinado usando la técnica con timidina tritiada.

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Las células progenitoras granulomonocíticas (CFC-GM)
Son células que, bajo ciertas condiciones específicas, van a dar lugar a
la formación de colonias capaces de diferenciarse hasta polinucleares y
macrófagos. Estas CFC en las condiciones habituales de incubación, darán
lugar a agrupamientos celulares que cuando están compuestos por 50 o más
células son denominadas colonias y cuando presentan menos se denominan
"clusters". Estos últimos se originan de células más diferenciadas (con <
capacidad proliferativa) que las CFC-GM.
Un hecho que enseguida llama la atención al estudiar las CFC-GM es la
gran heterogeneidad en el tamaño y la forma de las colonias a las cuales dan
lugar. Existen colonias ya desarrolladas el 7° día de cultivo y otras que deben
analizarse el 14° día cuando se cultivan células humanas. Este día 14° de
cultivo es en el que se alcanza el número máximo de colonias, aunque estas
tienen tamaños muy diferentes que pueden variar entre 50 y 3000 células. A su
vez , las colonias pueden ser granulocíticas puras (derivadas de CFC-G),
monocíticas (de CFC-M) o granulomonocíticas (de CFC-GM). La
heterogeneidad de crecimiento in vitro indica que las CFC-GM deben
constituir un grupo heterogéneo de células, con subpoblaciones diferentes.
Así se ha visto, purificando y separando poblaciones mediante técnicas
de velocidad de sedimentación diferencial, que las CFC que dan lugar a la
formación de colonias a los 7 días sedimentan en 8 y 9 mm/h, mientras que las
que dan lugar a las colonias a los 14 días sedimentan entre los 6 y 7 mm/h. La
incidencia de CFC-GM en el adulto normal es de aproximadamente 100 por
cada 105 células de la MO y es similar en las diversas especies de mamíferos
estudiados. En la SP existen normalmente células capaces de dar lugar a la
formación de colonias granulomacrofágicas. La incidencia de es muy inferior

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a la existente normalmente en la MO (de 1 a 10 x 105 células). También se
detectan en cultivos de MO colonias de eosinófilos (CFC-Eo) y de basófilos
(CFC-Bas).
Células progenitoras eritroides
Desde los primeros ensayos de cultivo in vitro se constató que hay
células progenitoras con distintos niveles de diferenciación. Unas UFU-E que
dan lugar a pequeñas colonias y otras, BFU-E que dan lugar a colonias más
grandes, formadas a veces por varias subcolonias.. Las CFU-E necesitan 7
días de cultivo y las BFU-E 14 días para su desarrollo a partir de MO humana,
y períodos de 2 y 8 días respectivamente en el ratón. Las CFU-E y BFU-E
tienen diferente velocidad de sedimentación, se encuentran en la MO, (con
una incidencia aproximada de 400 y 100 x 105 células, respectivamente) y
éstas últimas también en la SP, aunque en menor concentración.
Progenitores megacariocíticos (CFC-Meg o CFC-Mk)
Son células más inmaduras ya determinadas hacia la línea
megacariocítica. El aspecto de sus colonias varía dependiendo de la técnica
utilizada. Las colonias varían en su composición entre 2 y 100 células, y la
incidencia en la MO es de unas 30 CFC x 105 células. Algunos autores
consideran que existen otras células más inmaduras, las BFU-Mk, de forma
semejante a lo que sucede en la serie roja.

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REGULACION DE LA HEMATOPOYESIS
A los productos capaces de estimular la producción de células de la
sangre se los ha denominado Factores de Crecimiento. Estos, junto con F
actores Inhibidores regulan el sistema hematopoyético.
Factores de Crecimiento.
Uno de los mayores logros de las técnicas de cultivo fue el
reconocimiento de que las células precursoras hematopoyéticas eran incapaces
de proliferar e incluso sobrevivir in vitro a menos que fuesen específicamente
estimuladas. Este fue el punto de partida que condujo al descubrimiento de un
grupo de glicoproteínas reguladoras que estimulan la proliferación celular y la
actividad funcional de las subpoblaciones hematopoyéticas.
Algunos de estos factores se definieron por su acción in vitro y se les
denominó de acuerdo con las colonias a las que estimulaban en forma
preferente. Se llaman por tanto Factores Estimulantes de Colonias (Colony
Stimulating Factor-CSF), con un prefijo que hace referencia a la colonia
estimulada (Ej. GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias Granulo-
monocíticas) Otro grupo de estos factores se ha denominado con el nombre
genérico de interleuquinas, ya que se pensó originariamente que ejercían su
acción sobre los leucocitos.
Recientemente muchas de estas moléculas han sido obtenidas de forma
recombinante, lo que está permitiendo que se estudie la acción de la molécula
purificada sobre células hematopoyéticas e incluso se están usando en
numerosos ensayos clínicos para el tratameinto de patologías muy diversas.

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Interleiquina 3 (IL-3)
Las células productoras de la IL-3 (también denominadas multi-CSF)
son fundamentalmente linfocitos T activados por antígenos o mitógenos. Otras
fuentes de producción pueden ser células epidérmicas y mastocitos.
En cultivos semisólidos, la IL-3 es capaz de estimular el crecimiento de
colonias mixtas (CFC-GEMM), gránulo-monocíticas (CFC-GM),
granulocíticas (CFC-G), de eosinófilos (CFC-Eo) y de basófilos (CFC-b) y el
crecimiento precoz de progenitores eritroides (BFU-E) y megacariocíticos
(CFC-Mk), aunque estas dos últimas necesitan de otros factores para su
desarrollo completo. Se ha comprobado también su acción sobre los
mastocitos.
La IL-3 puede actuar además en combinación con otros factores de
crecimiento que, aislados, actúan sobre células ya más diferenciadas.
La forma de acción de la IL-3 es aún discutida, ya que no se ha
detectado en los fluídos corporales. Dos son las posibles explicaciones:
? La IL-3 actúa únicamente en momentos en los que se estimula la
respuesta inmune y no de forma continuada durante la producción
hematopoyética normal.
? La IL-3 está presente en el lugar donde se producen de forma
fisiológica las células sanguíneas, la MO, y podría actuar
mediante el contacto de célula a célula, o por estar unida a la
matriz extracelular del estroma medular. Además de su acción
promotora de creci-miento, la IL-3 activa diversas funciones en
eosinófilos, basófilos y monocitos maduros.

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Factor estimulante de Colonias Granulomonocíticas (GM-CSF)
Gran cantidad de células dentro del organismo son capaces de producir
GM-CSF: linfocitos T, macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. Este
factor se denominó así por su capacidad de estimular a las células
progenitoras, dando lugar a la formación de colonias granulocitomacrofágicas.
Posteriormente se comprobó su capacidad para estimular también a otras
células progenitoras. Se ha demostrado que induce a las células progenitoras a
entrar en el ciclo celular y que la cantidad de mitosis que se va a producir en
su pogenie depende de la concentración del factor.
Además la presencia de GM-CSF provoca la diferenciación completa de
macrófagos, neutrófilos y eosinófilos e induce funciones en células maduras.
El GM-CSF es capaz de estimular también la proliferación de otros
progenitores hematopoyéticos: magacariocíticos, eritroides, y algunas células
progenitoras multipotenciales. Sin embargo, para conseguir la total
diferenciación de los progenitores megacariocíticos, el GM-CSF tiene que
estar en muy alta concentración y puede necesitar la presencia de otros
factores. Como en el caso de la IL-3, los progenitores eritroides que responden
a la acción del GM-CSF precisan de Epo para originar células maduras.
El GM-CSF muestra también actividad sinérgica o aditiva con otros
factores. Así, se ha demostrado un efecto aditivo con la IL-3 para estimular al
máximo el número de colonias eosinófilas, eritroides y megacariocíticas, y
sinergismo con el factor estimulante de colonias M-CSF.
Además de su efecto sobre proliferación celular, el GM-CSF estimula el
funcionamiento de algunas células recubiertas de anticuerpos y aumenta la
fagocitosis de bacterias, parásitos y levaduras, y la muerte intracecular de
éstos. Este factor también inhibe la migración de los neutrófilos, aumenta la

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adhesividad celular, y es quimiotáctico para los neutrófilos y monocitos
incrementa la secreción de IL-1 por parte de los neutrófilos y activa otras
células accesorias del sistema inmune. Y aún más, estimula a los monocitos y
macrófagos para producir Prostaglandina E, interferones, TNF, e incrementa
el funcionalismo de los eosinófilos aumentando su síntesis proteica y la
producción de anión superóxido.
Estos efectos sobre la actividad fagocítica de los macrófagos y
granulocitos, así como la liberación de citoquinas inflamatorias hace que se
desarrolle bajo su efecto una importante respuesta inmune local y generalizada
contra las infecciones bacterianas y parasitarias. De esta manera. la
producción local de GM-CSF reclutaría a los macrófagos, neutrófilos, y
eosinófilos (en infecciones parasitarias), aumentando directamente la actividad
de estas células e incrementando la respuesta inflamatoria, fagocitando a los
agentes patógenos y matándolos intra o extracelularmente. Al mismo tiempo
provocaría la liberación de IL-1 y TNF generalizando la reacción.
FactorEstimulante de Colonias Granulocíticas (G-CSF)
Casi todos los tejidos del organismo son capaces de producir G-CSF y
aumentar su producción en respuesta a una endotoxina: Los tipos celulares
que lo producen son variados, e incluyen macrófagos, fibroblastos y células
endoteliales.
La primera acción descripta de este factor de crecimiento fue su
capacidad de estimular la formación de pequeñas colonias constituídas
únicamente por granulocitos neutrófilos. Cuando la concentración aumenta in
vitro, aparecen también en las colonias monocitos y macrófagos. Este factor,
aumenta también la supervivencia de los neutrófilos y aumenta su

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funcionalismo induciendo la producción de aniones superóxido. El efecto
fundamental de este factor, por lo tanto, es el estímulo de la granulopoyesis
neutrófila aunque en dosis altas estimula la producción de monocitos y
macrófagos.
Factor Estimulante de Colonias Monocíticas (M-CSF)
También ha sido denominado CSF-1. Este factor promueve el
crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras hacia la serie
monocítica-macrofágica y su acción estimulante es más eficaz en presencia de
GM-CSF. Estimula también la actividad fagocítica y la lisis tumoral mediada
por macrófagos.
Eritropoyetina (Epo)
Es el primer factor de crecimiento hematopoyético descripto. Desde
principios de siglo se sabía que existía una sustancia humoral capaz de regular
la producción de hematíes. Actualmente se sabe que es capaz de inducir la
proliferación y dife-renciación de los progenitores eritropoyéticos. Aunque el
riñón es el sitio más importante para su producción, hay también síntesis
extrarrenal, sobretodo en el hígado. Las células que responden a la Epo
fundamentalmente son las BFU-E y las CFU-E, así como las células eritroides
más diferenciadas. Interacciona con otros factores como la IL-3 y el GM-CSF
para una acción óptima sobre los progenitores eritroides. También se ha
descripto que los megacariocitos tienen receptores para la Epo, pero el papel
de la Epo en la producción plaquetaria es aún incierto. Una revisión completa
del tema es analizado en un capítulo específico.

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Otros Factores en la Regulación Hematopoyética
Existen otros factores que, aún cuando no son específicos de la
hematopoyesis, intervienen en la regulación de la producción y diferenciación
de las células sanguíneas, aunque pueden tener efectos importantes sobre otras
células.
? La IL-1 regula la expresión de los genes para la producción de
otros factores de crecimiento hematopoyéticas y puede, tal vez
por medios indirectos, potenciar la acción de los factores de
crecimiento.
? La IL-2 co-estimula la diferenciación de los monocitos y estimula
a los linfocitos T a producir otros factores.
? La IL-4 interacciona con G-CSF para aumentar la proliferación
de las CFC-GM. Aumenta la proliferación de mastocitos en
presencia de IL-3.
? La Il-5 o factor de diferenciación eosinofílica estimula la
formación de colonias de eosinófilos y la diferenciación
eosinófila, e induce función de las células maduras.
? La Il-6 sinergiza con la IL-3 para estimular los progenitores muy
primitivos.
? La IL-8 o factor estimulante de neutrófilos es producida por los
monocitos tras la estimulación con lipopolisacáridos. Aumenta el
funcionalismo celular al estimular la quimiotaxis y la exocitosis
de los gránulos.

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Comentarios generales sobre la acción de los factores de crecimiento
Los Factores de Crecimiento hematopoyéticos, además de estimular la
proliferación celular a partir de las células progenitoras, son también
necesarios para mantener la integridad de membrana y por lo tanto, la
supervivencia celular, e inducir funciones en las células maduras.
Estos factores realizan su función al unirse a receptores de membrana
específicos para cada factor. El número de estos receptores sobre la superficie
celular es muy bajo, en general entre 102 y 103 por célula (más para M-CSF
en los macrófagos a medida que se diferencian). La proporción de receptores
ocupados por el factor específico requerida para que los factores realicen su
función es también baja.
De lo expuesto podemos decir que existen una serie de factores que
actúan preferentemente sobre células muy inmaduras, multipotentes y otros
que actúan sobre células más diferenciadas. Así la IL-3, IL-4 y GM-CSF son
factores que actúan en estadíos precoces de diferenciación con escasa
especificidad de línea. En muchas ocasiones la acción de los diferentes
factores se superpone sobre una célula y la unión de un factor a su receptor
hace que se module la expresión de receptores para otros factores.
Estudios experimentales que han utilizado poblaciones purificadas de
CFC establecen que éstas pueden responder a varios factores actuando de
forma sinérgica o aditiva, lo que implica que estas células poseen receptores
para muchos, si no todos , los factores de crecimiento hematopoyéticos.
Estas observaciones sugieren que la acción de diversas combinaciones
de factores actuando sobre las células progenitoras pueden regular, no sólo el
grado de proliferación, sino también la línea de diferenciación que las células
pueden adoptar. Por ejemplo , las mismas CFC estimuladas con IL-3 pueden

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producir todas las líneas mieloides, pero expuestas a la acción combinada del
G-CSF y M-CSF producen solamente neutrófilos y macrófagos.
Queda por considerar un factor recientemente descripto que actúa sobre
las células fuente (SCF, stem cell factor). Debido a la importancia de su
acción local en la MO será considerado más adelante.
Factores inhibidores
El conocimiento actual sobre los inhibidores de la hematopoyesis es menos
satisfactorio que el de los factores de crecimiento.
? Lactoferrina: Cuando está saturada por el hierro inhibe indirectamente
la granulopoyesis al bloquear la liberación de citoquinas. Es una
proteína liberada a partir de los gránulos secundarios de los
granulocitos.
? Péptido hemorregulador: Anteriormente denominado "chalona
granulocítica", inhibe la proliferación de las CFC-GM, pero es
altamente inestable. Su producto de oxidación es un dímero con
actividad opuesta, que estimula las colonias granulomonocíticas.
Parece lógico pensar que los granulocitos, a través de su fuerte
capacidad oxidoreductora, serían capaces de mantener en equilibrio
entre el monómero y el dímero, lo que causaría yna rápida modulación
de la granulopoyesis.
? Prostaglandina E: Inhibe también la proliferación de las CFC-GM.
Entre otras, es producido por los monociros, lo cual sugiere un
mecanismo de autorregulación.
? Factor de crecimiento y transformación Beta (TGFb). Se localiza en
los gránulos a de las plaquetas y parece también ejercer una papel de

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autocontrol al inhibir las CFC-Mk u las BFU-E, las CFC-GM y las
GEMM-CFC.
Recientemente se ha demostrado que el Factor Plaquetario 4 inhibe la
proliferación y diferenciación de los megacariocitos. Este factor, localizado en
los gránulos alfa, podría también ejercer un papel de autorregulación de la
megacariocitopoyesis.
? Interferones: Tienen efecto inhibitorio directo sobre la mielopoyesis e
inhiben las CFC-Mix, las CFC-GM y las BFU-E.
? Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa): Inhibe fundamentalmente a
las CFC-GM, pero también actúa sobre progenitores mixtos y eritroides.
Sin embargo, en ocasiones realiza el efecto opuesto al aumentar la
respuesta proliferativa de las CFC-M en respuesta al CCSF-1. Además,
parece aumentar la proliferación en estadíos muy tempranos de
diferenciación.
La mayoría de los factores inhibidores a los que nos hemos hecho
referencia no son reguladores específicos del sistema hematopoyético. En
general, tienen efectos pleiotrópicos en diversos sistemas del organismo, y es
concebible que algunas de sus acciones más importantes puedan ejercerse de
manera indirecta a través de complejos circuitos reguladores. Así sucede, por
ejemplo, con el TNF.
Regulación de la hematopoyesis por el microambiente
La producción de células maduras depende del correcto funcionamiento
de las células fuente y de las células progenitoras. La posición y accesibilidad

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de éstas en la MO puede ser, en consecuencia, de importancia crítica para la
función del tejido. hace ya años que se propuso el concepto de microambiente
hematopoyético que implica un papel inductor de éste en la regulación de la
proliferación de las células primitivas (HIM = hemopoietic inductive
microenviroment). Aunque durante muchos años se pensó que la MO activa o
roja mostraba una distribución homogénea de células hematopoyéticas, sólo
recientemente se ha podido estudiar la distribución de las células primitivas.
Debido a que estas células suponen el 1-2% de la totalidad celular y
carecen de morfología característica, no pueden identificarse directamente en
preparaciones histológicas. Con el advenimiento de los ensayos clonales, sin
embargo, ha podido investigarse si incidencia en las diversas zonas de la MO.
Microestructura de la MO.
Mediante la utilización de métodos para extraer células de regiones
localizadas del fémur de ratón, se ha establecido que diversas poblaciones de
células primitivas no están distribuidas al azar en la cavidad medular. Así se
ve que la concentración de las células progenitoras más inmaduras, las CFU-S,
aumentan en las regiones cercanas al hueso. No sólo las células primitivas
hematopoyéticas muestran distribuciones específicas, sino también
poblaciones celulares que tienen funciones reguladoras: por ejemplo,
macrófagos que producen factores estimulantes e inhibidores de las CFU-S se
localizan preferentemente en ciertas regiones. Aunque se conoce menos acerca
de las células del estroma, ésta tampoco parece ser homogénea: por ejemplo,
una población de fibroblastos que origina colonias in vitro (CFU-F = colony
forming unit fibroblastic) aumenta en la zona próxima al hueso.

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Se ha establecido que las CFU-S proliferan (y presumiblemente se
diferencian) en la vecindad del hueso, en una región donde los macrófagos
producen un factor que induce su proliferación- Las CFU-S que se encuentran
hacia el centro de la cavidad medular están en estado no proliferativo (G0-
G1), pero tienen gran potencialidad de autorreproducción. Estas recientes
observaciones se han ampliado a otros huesos del ratón: la supervivencia de
células tras la irradiación pone de manifiesto una distribución no homogénea.
Células del Estroma
In vivo las células endoteliales que forman las paredes capilares
sinusoidales, sus células adventicias, células musculares lisas, adipocitos,
células reticulares y fibroblastos componen el estroma de la MO. Muchas de
estas células pueden compartir el mismo origen embriológico, lo que explica
que puedan presentar fenotipos con marcadores comunes que en otros tejidos
pudieran considerarse de uno u otro tipo celular; por ejemplo, célula endotelial
vs fibroblasto o célula reticular.
En el tejido medular in vivo es difícil estudiar asociaciones celulares
específicas en el contact célula-célula. Sin embargo, puede decirse que las
células reticulares con sus extensiones de tipo dendrítico forman una red en las
cavidades medulares, que está en contacto con las células hematopoyéticas.
Otra asociación, frecuentemente observada, es la de los megacariocitos con las
paredes capilares que envían protusiones citoplasmáticas a la luz de los vasos.
Es importante mencionar que los macrófagos, aunque de origen
hematopoyético, son a menudo incluídos como componente funcional del
estroma medular, ya que tienen un papel crucial en la producción directa de
diversos factores y en el centro de diversas cascadas reguladoras.

Hematopoyesis
25
In vitro: Se han desarrollado diversos sistemas experimentales que
permiten el estudio funcional de células del estroma. El único sistema que es
clonal y cuantitativo es el cultivo de MO en condiciones que llevan al
crecimiento de colonias de fibroblastos derivadas de las CFU-F (Clony
forming unit, fibroblastic). Otra metodología consiste en aislar líneas celulares
y estudiar la producción de factores de crecimiento. Un sistema, por ejemplo,
que permite que se establezca in vitro una población compleja de elementos
del estroma, capaz de conservar un microambiente donde se mantiene la
hematopoyesis durante semanas o meses es el cultivo a largo plazo de MO.
En este sistema, células de la MO, en presencia de medios de cultivo
sintéticos suplementados con hidrocortisona y sueros adecuados que se
renueven semanalmente, establecen primero una capa de células del estoma
que se adhiere a la superficie del substrato. Tras 3 o cuatro semanas se
establece un estado de equilibrio con producción continua de células
hematopoyéticas en la capa del estroma. Estos cultivos permiten la
multiplicación de células multipotenciales que pueden repoblar el sistema
lifohemopoyético en ratones irradiados. También se han usado cultivos de MO
humana en transplantes autólogos de MO en pacientes con leucemias agudas o
crónicas. Los cultivos también producen células progenitoras y células
maduras de las series granulocíticas, monocíticas y megacariocítica, y sí se
agrega la EPO, también hematíes maduros. Por consiguiente, se piensa que las
observaciones de asociaciones consistentes y reproducibles entre distintas
células del estroma y células hematopoyéticas tienen valor fisiológico.
Durante el desarrollo del cultivo, la primera asociación celular consistente se
observa entre macrófagos y células del estroma de tipo reticular.
Posteriormente, bajo estas células reticulares se establecen focos de
hematopoyesis donde se encuentran células mieloides en distintos estadíos de

Hematopoyesis
26
maduración. Las células maduras y algunas progenitoras son liberadas
eventualmente a la fase líquida del medio de cultivo. Otra asociación celular,
regularmente observada, es la que se realiza entre un macrófago, que se
dispone en posición central, y las células eritroides en vías de maduración que
le rodean y que tiende a producir en forma sincrónica entre 16 y 32 hematíes
maduros.
Dado que no contamos con medios histológicos que permitan la
identificación de las células fuente, el microambiente que éstas necesitan no
puede por ahora definirse en términos de las células que lo componen.
El tipo de interacciones celulares observadas en estos cultivos consiste
en el contacto íntimo de membranas celulares (si se evita dicho contacto la
hematopoyesis no se produce). Este contacto permite la presentación de los
factores de crecimiento a las células primitivas.
Funciones de los factores de la matriz extracelular y de la adhesión
celular en la hematopoyesis
Podemos decir que el cultivo a largo término permite que tenga lugar
una activa producción celular sin que haya que agregar factores exógenos (con
la excepción de la Epo si se desean células eritroides). Aunque en general no
se detectan factores de crecimiento liberados al medio de cultivo, mediante
técnicas inmunológicas y moleculares se ha comprobado que el M, G y el
GM-CSF, que son producidos en el estroma como también la IL-1, IL-6, IL-7,
TGFb y MIP. Sin embargo, no se ha encontrado la IL-3, aunque es posible
que se produzca en niveles no detectables. Esto permite postular que otros
factores, además de los ya descriptos, pueden ser esenciales en la regulación
de la hematopoyesis por el estroma.

Hematopoyesis
27
Los ratones mutantes han sido de gran utilidad para el estudio de este
problema. Existen mutaciones en el locus S1, (para heterozigotas S1d
y
fenotipo S1/S1d
) dan lugar a anemia, esterilidad y falta de pigmentación de la
piel. Otra mutación en el locus W, hace que ratones con fenotipo W/Wv
con
mutación Wv
presentan una sintomatología similar. Sin embargo los ratones
S1/S1d
tienen células fuente normales, es decir, su médula tiene capacidad de
reconstruir el sistema hematopoyético en ratones irradiados. Su defecto estriba
en el estroma regulador. En los ratones W/Wv
se produce el caso inverso: el
estroma es normal, y las células fuente son defectuosas. Si se establecen
cultivos de estroma medular provenientes de ratones W/Wv
y se siembran con
MO de ratones S1/S1d
, el resultado es una hematopoyesis normal. In vivo el
defecto hematopoyético en ratones W/Wv
se cura inyectando la MO de
S1/S1d
. Sin embargo la cura del defecto hematopoyético de los ratones S1/S1d
, requiere la implantación de tejido hematopoyético normal o W/Wv
, lo que
implica que la estructura reguladora del tejido tiene que considerarse. Las
células fuente (S1/S1d
) del receptor del transplante colonizan este estroma y
establecen la hematopoyesis normal. El trabajo experimental con estos ratones
ha permitido caracterizar el defecto Wv
, que corresponde al receptor de
membrana codificado por el oncogen "c-kit". Un producto genético del locus
S1 se ha caracterizado como un factor de crecimiento denominado SCF o
"stem cell factor", cuyo receptor celular sería el codificado por el c-kit. En el
sistema hematopoyético, el SCF actúa como un factor multipotencial que
potencia el GM-CSF y la IL-7 (con lo que aumenta el número y tamaño de las
colonias originadas in vitro a partir de células multipotentes) y estimula la
formación de células eritroides en presencia de Epo.
La administración de SCF in vivo corrige la anemia y también el déficit
de mastocitos en ratones S1/S1d
. Aunque este factor probablemente sea

Hematopoyesis
28
también activo en otros tejidos de organización jerárquica como el gonadal y
la epidermis, (que contienen sus propias células fuente) se espera que tenga un
papel fisiológico en la regulación de la hematopoyesis, probablemente
actuando con respecto a las células fuente, y teniendo como receptor
específico el codificado por el proto-oncogen c-kit. El hecho de que la
corrección del defecto del S1d requiera la integridad estructural (funcional)
del estroma indica que la acción del SCF se ejerce localmente y corrobora el
concepto de que el contacto célula-célula, con íntima aposición de membranas
celulares, es necesario para la regulación de las células primitivas. Dos
mecanismos, que no son mutuamente excluyentes, parecen explicar este
sistema de regulación:
a) Receptores en la célula reguladora aseguran el contacto íntimo de
membrana con la célula hematopoyética a traes de elementos presentes en la
membrana celular y que se ligan a este receptor. El mecanismo inverso
también es posible, es decir, que los receptores se encuentran en la célula
hematopoyética. También se ha propuesto que moléculas como el heparán
sulfato puedan mediar la adherencia y puedan presentar también los factores
de crecimiento a las células hematopoyéticas.
b) Otra posibilidad es que moléculas que no están necesariamente
ligadas a células del estroma, pero que constituyen la matriz extracelular
puedan ligar factores de crecimiento que a su vez estimulen las células
hematopoyéticas. Se ha demostrado que el GM-CSF y la Il-3 pueden ligarse a
componentes de la matriz extracelular y que así ligados, pueden estimular a
células progenitoras. Tal vez sea ésta la manera fisiológica de cómo ocurre la
estimulación de la MO.

Hematopoyesis
29
También se cree que algunos de los factores pueden presentarse ligados
a la membrana celular de las células que los producen, y es posible que su
existencia en estado libre esté más relacionada con su papel regulador de las
funciones de las células maduras en sitios alejados de la MO (Ej. en las
infecciones). Sin embrago, como lo demuestran los sistemas de cultivo de
colonias in vitro, también pueden estimular la proliferación celular en estado
libre.
El sistema hematopoyético interesa no sólo a hematólogos y médicos de
otras especialidades, sino a una gran cantidad de investigadores, quienes
estudian los mecanismos normales de proliferación y diferenciación celular, y
sus alteraciones en el desarrollo del cáncer. Las razones de este interés son
diversas. La hematopoyesis normal presenta un sistema casi ideal para
estudiar células con gran capacidad de proliferación y con la potencialidad de
elegir diversas líneas de diferenciación. Muchos de los factores específicos
que regulan estos fenómenos han sido obtenidos en forma recombinante.
también se conocen sus receptores específicos, varios de los cuales han sido
clonados.
Se han obtenido anticuerpos monoclonales contra factores de
crecimiento y contra sus receptores. Sistemas experimentales permiten la
purificación y el estudio de poblaciones de células primitivas con
características definidas. Existen también sistemas experimentales con los
cuales pueden seguirse, por ejemplo, los pasos en el desarrollo de las
leucemias. Mediante la utilización de cultivos se pueden realizar estudios de la
patología de pacientes afectados de síndromes mieloproliferativos.
En resumen, aunque recientemente se han producido rápido e
importantes avances en nuestro conocimiento sobre la regulación de la
hematopoyesis en condiciones normales y patológicas, y aunque tenemos los

Hematopoyesis
30
métodos biológicos y moleculares para progresar más aún en este tema,
muchas preguntas quedan aún sin contestar.
El interés se ha focalizado en estos mecanismos de regulación , los
procesos que intervienen en la producción de los factores de crecimiento, las
razones por las cuales pueden actuar en forma competitiva y/o sinérgica, como
así también. en los procesos celulares que se inician cuando estos factores se
unen a sus respectivos receptores. ¿Cómo influyen estos mecanismos en el
desarrollo de las leucemias?¿Podremos en el futuro inducir o derivar una
leucemia hacia un estadío madurativo normal manipuleando estos sistemas
reguladores?.
Distintos ensayos clínicos muestran que factores de crecimiento
administrados a diversos pacientes dan como resultado la modificación de la
producción celular. Así la Epo, se usa con éxito para corregir la anemia de
enfermos renales, el G-CSF, el GM-CSF y la IL-3 se están evaluando con
buenos resultados para acelerar la reconstitución de la MO tras el tratamiento
con citostáticos o el transplante de MO, y también en diversos síndromes
hematológicos como mielodisplasias, anemia aplásica, o SIDA, para aumentar
la producción celular y las funciones de células maduras. Del mismo modo, el
uso de ciertos factores específicos (Cis.-Retinoico) permiten la maduración
celular en la leucemia promielocítica.
Es realmente un privilegio para los investigadores actuales, interesados
en estos temas, poder presenciar la aplicación clínica de conocimientos que
unos pocos años atrás estaban reservados a sofisticados modelos
experimentales.

Hematopoyesis
31
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LOS ORGANOS
HEMATOPOYETICOS
En 1868 Neuman y Bizzozero indicaron que la sangre se formaba en la
médula ósea, cambiando una idea que había perdurado durante muchos años
según la cual la producción se llevaba a cabo solamente en el hígado, los
ganglios linfáticos y el bazo. Esta idea había sido sustentada por el famoso
fisiólogo Claude Bernard.
La primera biopsia medular la realizó Mosler en un paciente con
leucemia en 1876, y posteriormente Arinkin, en 1929, implantó la aspiración
como método seguro, fácil y útil en el estudio de la MO.
En los años siguientes se avanzó en el conocimiento de la cinética
celular y se confirmó la existencia de células diferenciadas con función y vida
finita, células primordiales capaces de proliferar y diferenciarse, y células
pluripotenciales tronculales con capacidad continua de autorrenovación. La
proliferación de estos grupos celulares comporta retroalimentación humoral
proveniente de tejidos periféricos y con interacciones celulares en el
microambiente de la MO.
ONTOGENIA DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO
Durante la tercera semana, en embriones de 18 días, se observan las
primeras células de la línea hematopoyética en el saco vitelino. Estas células
provienen de tejidos mesodérmicos y dan origen inicialmente a los islotes
hemangiógenos de Wolff y Pander, que son acúmulos de células
pluripotenciales. Las células de la periferia de los islotes se adelgazan y se
insinúan en lo que más tarde serán los vasos sanguíneos, y las células centrales

Hematopoyesis
32
del islote se convierten en células hematopoyéticas. La eritropoyesis se inicia
a los 18 días y es principalmente intravascular y megaloblástica. Estas células
embrionarias de la línea eritroide sintetizan primariamente hemoglobina
"embrionaria", que consiste en un dímero de cadenas zeta y épsilon que se ha
dado a llamar hemoglobina Gower tipo I. Durante este período el eritrocito
mantiene su núcleo.
Más adelante se inicia la síntesis de hemoglobina alfa, que unida a la
cadena épsilon forma la segunda hemoglobina primitiva o Gower tipo II.
Progresivamente, la síntesis de las cadenas zeta y épsilon desciende, con la
consiguiente elevación de la síntesis de las cadenas alfa y gamma; esta
transición coincide con la sustitución del ambiente eritropoyético, la detención
en el saco vitelino y la adquisición por el hígado de la función primaria. Esto
sucede en la décima semana de gestación.
Desde la 10a
semana hasta la 24a
, la eritropoyesis hepática se convierte
en la primera fuente de células rojas. Esta función se realiza en el tejido
mesenquimatoso hepático extravascular, pero en íntimo contacto con el tejido
endodérmico. Las células maduras entran en el espacio vascular donde
pasarán más tarde a todos los tejidos. En ese momento, el tejido
hematopoyético puede ocupar casi el 50% del volumen hepático.
Las células de la línea granulocítica están presentes inicialmente en el
parénquima hepático, y algunas en el mesénquima, hacia la séptima semana
embrionaria. Los megacariocitos y la línea linfoide también se observan en el
tejido hepático en la décima semana de gestación.
La eritropoyesis se observa por primera vez en la médula ósea en la
décima o undécima semana de gestación e inicia rápidamente el control, para
alcanzar en la 24a semana el predominio en la producción de glóbulos rojos
fetales.

Hematopoyesis
33
La hemoglobina fetal (alfa2 gamma2 ) está presente en los embriones de
pocas semanas y rápidamente se convierte en el mayor componente de la Hb
del feto (90%-95%) a las 34-35 semanas de gestación. Junto a la Hb fetal, en
la semana 9 se inicia la síntesis de la Hb A (alfa2 - beta2) o del adulto, que
permanece durante todo el período de gestación, en niveles discretos hasta el
parto, momento en que se incrementa y se convierte en la principal
hemoglobina del recién nacido.
La garanulopoyesis se inicia en la médula ósea en la semana 10 de
gestación y se incrementa y se incrementa rápidamente, observándose
leucocitos circulantes en la 11a semana. En el bazo, riñón, timo y ganglios
linfáticos también se desarrolla algún tipo de hematopoyesis pero en menor
medida.
Recientemente se ha demostrado (en fetos normales), que el nivel de
células nucleadas y de plaquetas no se modifica desde la semana 18 hasta la
30. Los linfocitos representan el principal tipo de célula durante este período,
pero después, y hasta el parto, al igual que los normoblastos, desciende su
nivel y se incrementa el de los granulocitos.
¿Qué hace que ciertas células migren de un tejido a otro y desarrollen
todas las células del sistema hematopoyético? Esta pregunta no tiene todavía
una respuesta clara, pero se cree que el fenómeno se debe a la interacción de
las células pluripotenciales con el microambiente tisular. En apoyo de esta
hipótesis se ha encontrado recientemente que moléculas de da matriz
extracelular como la hemonectina, la trombospodina y la fibronectina
desempeñan un papel crucial en el desarrollo de las células hematopoyéticas.
En al momento del nacimiento las cavidades óseas son solamente sitios
de actividad hematopoyética y están completamente ocupadas por células de
este sistema; al cuarto año de vida empiezan a aparecer células adiposas en las

Hematopoyesis
34
diáfisis de los huesos largos y se va acortando centrípetamente el espacio
hematopoyético hasta llegar a la edad de 18 años, cuando se localiza
únicamente en las vértebras, costillas, cráneo, pelvis, y en las epífisis
proximales del fémur y del húmero, zonas preferidas quizás por la mayor
temperatura central y su gran vascularización.
Una simple biopsia de tejido medular de la cresta ilíaca posterior o del
esternón refleja la actividad hematopoyética.
ESTRUCTURA DE LA MEDULA OSEA.
La MO consta de un gran número de células hematopoyéticas
sostenidas por una red de vasos y fibroblastos. Para su estudio se divide en
sistema vascular, matriz celular y matriz extracelular.
Sistema vascular
La sangre que irriga el sistema óseo proviene de la arteria nutriente de
las arterias del periostio. La arteria nutriente penetra la corteza ósea por el
canal nutriente y después de dar origen a la arteria central, se bifurca en las
arterias medulares ascendente y descendente; de allí salen ramas radiales que
van a la cara interna de la corteza ósea, donde disminuyen el calibre hasta
llegar a capilares que se unen con otros capilares provenientes de las arterias
del periostio. Después entran de nuevo en la cavidad medular y forman una
red sinusoidal que sostiene las células hematopoyéticas. Algunas son arterias
especializadas y pueden variar su calibre, permitiendo de esta forma cambios
de la presión intramedular.

Hematopoyesis
35
Los sinusoides están conectados entre sí y drenan en un gran seno
central que llega a la vena emisaria. La hematopoyesis se produce en el
espacio extravascular, es decir, en los senos venosos, compuestos por una
pared endotelial que los tapiza completamente.
La pared posee poros o fenestraciones que permiten el paso de las
células hematopoyéticas maduras, también tiene amplias interdigitaciones y
áreas de superposición, todo lo cual permite al seno venoso aumentar o
disminuir su superficie. La capa de células endoteliales está cubierta por otra
incompleta, de células reticulares adventiciales, que tienen múltiples
dendritas; entre las dos capas hay una lámina basal interrumpida.
El endotelio es activamente endocítico y como tal actúa como barrera
hemato-hematopoyética. En la superficie de la pared endotelial hay ácido
siálico y otros azúcares que pueden ser importantes en la función endotelial
normal.
Matriz celular
La superficie adventicial está compuesta por células reticulares
contiguas a la pared del seno, a las cuales da soporte. Los brazos de las células
reticulares envuelven el seno venoso como una adventicia; el seno es
discontinuo. Las células reticulares sintetizan fibras reticulares que se
entrelazan con los procesos citoplasmáticos y dan soporte al tejido
hematopoyético. Estas células, sus procesos citoplasmáticos y las fibras
constituyen lo que se ha llamado el retículo de la médula.
Las células del retículo son fagocíticas y poseen altos niveles de
fosfatasa alcalina en su membrana, lo que refleja su origen fibroblástico.

Hematopoyesis
36
Los adipocitos se desarrollan por lipogénesis en células similares a
fibroblastos. In vitro, las células reticulares se pueden transformar en
adipocitos. Los adipocitos son parasinusales, su proporción de ácido graso es
baja y su composición y extensión depende de la cantidad de MO.
Ciertas terminaciones nerviosas de tipo mielínico y no mielínico llegan
a la MO. Algunas fibras mielinizadas afectan al tono arterial y las no
mielinizadas llegan hasta los espacios hematopoyéticos y se ven implicadas en
algún control de tipo neurohormonal de la hematopoyesis.
Matriz extracelular
El estroma celular está reforzado por colágeno y proteínas adhesivas,
como laminina y fibronectina y por proteoglicanos. Los fibroblastos producen
el colágeno tipo I y tipo III que dan soporte al tejido hematopoyético.
Todas estas proteínas, así como los factores de crecimiento, tienen un
gran papel en el desarrollo hematopoyético, proporcionando un
microambiente favorable al proceso.
Células hematopoyéticas.
La células hematopoyéticas se encuentran en cadenas (cordones) entre
los senos vasculares. Los eritroblastos se ubican cerca de la pared endotelial
del seno venoso en racimos llamados islas, cada una de las cuales corresponde
a un grupo de eritroblastos alrededor de un macrófago, siendo la región
interna de la isla menos madura que la periférica. El macrófago envía
seudópodos y cubre todos los eritroblastos, fagocitando los núcleos de las
células diferenciadas.

Hematopoyesis
37
Los megacariocitos residen también periféricamente, cerca de los senos
venosos, mientras que los granulocitos, las células tronculares y las
progenitoras se encuentran en su mayoría lejos de los senos venosos. Los
linfocitos y macrófagos están ubicados cerca de los vasos sanguíneos
arteriolares, en los cordones.
Producción de líneas celulares y su liberación
La principal función de la médula es suministrar al organismo células
sanguíneas normales. En casos de incremento en la demanda se estimula la
producción en las células progenitoras, las células se orientan hacia una sola
línea celular. Las células progenitoras derivan de las células pluripotenciales
semidurmientes.
Si se exponen un animal a dosis altas de irradiación, las células
hematopoyéticas se destruyen y el animal morirá irremediablemente en pocos
días. Sin embargo, puede ser salvado al transfundirle médula ósea de un
animal sano e inmunológicamente compatible.
Si a las dos semanas se examina el bazo del receptor, se se encuentran
nódulos que contienen colonias de células hematopoyéticas; cada nódulo se
desarrolla a partir de una célula transplantada. La célula fundadora de cada
colonia (CFC) o unidad formadora de colonia (UFC), Las colonias son
heterogéneas; algunas tienen un tipo de células pluripotenciales; otras no, son
las células terminales.
Las células pluripotenciales, pueden originar todas las células de la línea
mieloide y linfoide. Aunque estas células se autorrenuevan constantemente, su
capacidad de generar células progenitoras es limitada. Según estudios

Hematopoyesis
38
recientes, la apariencia y el tamaño de las células identificadas como células
pluripotenciales corresponde (por semejanza) a linfocitos de tamaño medio.
Posteriormente, estas células se multiplican, se transforman y pierden la
capacidad de diferenciación; es decir, están más diferenciadas que las
progenitoras unipotenciales o bipotenciales, con menor capacidad de
autorregulación, y se transforman finalmente, después de tres a cinco
divisiones mitóticas, en células precursoras comprometidas destinadas a
madurar en una célula sanguínea funcionalmente específica.
La liberación de las células, como todo el proceso de la maduración,
depende de factores locales específicos estimulantes hematopoyéticos, y de
estímulos externos al micro-ambiente medular. Hay controles múltiples que
operan en las etapas intermedias a lo largo de la vida hematopoyética para
ayudar a regular el producto final sanguíneo.
CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
La descripción inicial de los linfocitos se remonta a 1774, cuando
William Hewson, trabajando en la anatomía de los órganos linfoides, informó
de estas células, pero sólo fue hasta 1879, cuando Paul Ehrlich, usando
coloraciones especiales que él desarrolló, estableció el linfocito como un tipo
de célula independiente.
Dentro del grupo de células hemáticas que participan en el defensa
inmunológica se encuentran los linfocitos, las células plasmáticas o
plasmocitos y los monocitos y macrófagos. Los monocitos son células
predominantemente circulantes y sus procursores se encuentran en el adulto en
la MO. Los macrófagos son de localización predominantemente tisular y
tienen un origen común con los monocitos.

Hematopoyesis
39
De la célula madre pluripotencial se originan las células madres
medular y hepática. De la célula troncular medular provienen, tanto en el feto
como en el adulto, los monocitos y los macrófagos.
Los linfocitos se dividen en linfocitos T y B, de éstos últimos se derivan
las células plasmática. En la hematopoyesis fetal hepática se encuentran dos
células, pre-T y pre-B, que van a dar origen la primera, en el timo, a los
linfocitos T o timocitos, y la segunda, en la bursa de Fabricio o su equivalente,
a los linfocitos B y plasmocitos. En el ser humano parece ser, aunque no está
demostrado, que la MO es equivalente a la Bursa de Fabricio. En el humano
adulto los pre-timocitos salen de la MO y van al timo a terminar su proceso de
maduración y diferenciación.
El sistema inmune está formado por los órganos primarios y los
secundarios. En los órganos linfoides primarios se desarrolla la linfopoyesis;
dichos órganos son el timo, el hígado fetal y la MO. Por otro lado, en los
órganos linfoides secundarios se crea un microambiente para que los linfocitos
interactúen con otras células y con antígenos en la respuesta inmune; estos
órganos incluyen los ganglios linfáticos, el bazo, y los cúmulos de tejido
linfoide en el intestino (Placas de Peyer) y demás mucosas. Los órganos
linfoides de hallan ampliamente conectados por medio de una red linfática y el
torrente circulatorio.
El Timo:
El timo es un órgano linfoide, cuya mayor parte se encuentra en el
tórax, inmediatamente por debajo del manubrio del esternón. Tiene forma
aplanada y triangular con base inferior; su forma probablemente recordó la
hoja del tomillo, de donde deriva su nombre. En el hombre se considera, en

Hematopoyesis
40
general, como una estructura única bilobulada, ya que sus lóbulos están unidos
en la parte media.
El timo se desarrolla, en la octava semana de gestación, de la tercera y
cuarta bolsas faríngeas como órgano epitelial que tardíamente es poblado por
células linfoides llamadas timocitos. El timo aumenta de tamaño desde el
período fetal hasta la pubertad, y llega a tener un peso aproximado de 40
gramos, posteriormente, involuciona hasta la época adulta, en la que es
frecuentemente atrófico.
Durante algún tiempo se consideró el timo como un órgano no esencial
para la vida, pero hoy por hoy existen múltiples evidencias de la importancia
de este órgano en la expansión y maduración de los linfocitos T, y se propone
un modelo de diferenciación de acuerdo con los antígenos expresados.
Según los conocimientos actuales, se identifican tres compartimientos
en el timo: la corteza subcapsular, la corteza propiamente dicha y la médula.
Cada compartimiento posee diferentes líneas celulares y ejemplifica un estado
de maduración celular.
La corteza subcapsular:
Es una delgada capa constituída por células blásticas que proliferan
continuamente. Estas células representan aproximadamente el 5% del total de
los timocitos y se derivan de células pre-T del hígado fetal o, más adelante, de
la MO. Estas células expresan entre otros los antígenos CD11 y CD10

Hematopoyesis
41
La Corteza:
En esta capa se encuentran timocitos de tamaño medio o pequeño,
células epiteliales y macrófagos. Las células epiteliales son estrelladas, con
uniones por desmosomas que se adhieren a los timocitos y a los macrófagos.
Los timocitos ya no se dividen y se encuentran en una línea de diferenciación
específica. También en esta zona adquieren los marcadores CD4 las células
cooperadoras o "Helper" y los CD8 las supresoras; en adición al CD6, CD11 y
CD10 que ya poseían. En este proceso, la mayoría de los linfocitos mueren sin
que se conozca la causa.
Médula:
Las células de la médula representan los timocitos "maduros", de
tamaño medio, que se caracterizan por una fuerte expresión de antígenos del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y por ciertos antígenos
como CD3; y , así mismo, por la ausencia del antígeno CD6, que pierden en el
proceso de diferenciación.
La médula posee células epiteliales y algunos pequeños corpúsculos
concéntricos compuestos de células epiteliales en degeneración que han sido
llamados corpúsculos de Hassall y que representan el estado final de la
diferenciación del epitelio medular.
Las células epiteliales de la corteza se derivan del ectodermo; en
cambio, las de la médula, y posiblemente las de la región subcapsular, se
deriven del endodermo. Estas últimas producen la timosina y la timopoyetina,
y presentan antígenos de CMH clase I y II. Otras células como macrófagos,
también expresan los antígenos CMH tipo II.

Hematopoyesis
42
La distribución de los antígenos de CMH entre células del timo es de
gran importancia y se supone que los antígenos CMH desempeñan una gran
labor en las funciones de los linfocitos (restricción por CHM)
Los linfocitos se desplazan desde la corteza hasta la médula, donde
continúan diferenciándose por influencias inductoras delas células epiteliales y
posiblemente de las hormonas tímicas y los macrófagos, es decir, del
microambiente.
Los vasos de la corteza son realmente y han sido llamados, en conjunto,
la barrera tímica; esta barrera está compuesta por células endoteliales unidas
por desmosomas y células reticulares que las envuelven. Esta barrera forma un
"santuario" que pretende proteger a los linfocitos de los antígenos foráneos o
corporales.
La maduración de los linfocitos dura entre dos o tres, al cabo de los
cuales abandonan la médula a través de las vénulas postcapilares. Desde el
torrente sanguíneo los linfocitos se van a alojar en los órganos linfoides
periféricos.
Los linfocitos T desarrollan extratímicamente dos grandes funciones. La
primera es la celular efectora, capaz de destruir células que expresan antígenos
foráneos y con capacidad para regular la función de otros linfocitos. La otra
función es tardía (memoria) y es mediada por la liberación de las citoquinas.
GANGLIO LINFATICO
La mayor parte de los linfocitos recolectados de los tejidos por los
capilares linfáticos, antes de volver a la sangre, tienen que pasar por unas
estructuras encapsuladas, redondas, ovales o reniformes -los ganglios
linfáticos- que se localizan a lo largo de los vasos del cuello, tórax y el

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abdomen. El ganglio está rodeado por una cápsula de tejido conectivo que
emite trabéculas hacia el interior.
Los vasos linfáticos llegan al ganglio por la región convexa (vasos
aferentes) y salen del ganglio por el hilio, localizado en la región cóncava
(vasos eferentes); tanto los vasos aferentes como los eferentes poseen
válvulas similares a los de la red venosa. La linfa llega por los capilares y
drena a los senos subcapsulares, construídos por células libres, linfocitos y
macrófagos. Estas células atraviesan el seno subcapsular, que posee un
endotelio discontinuo, y llegan a la corteza del ganglio. El ganglio linfático
está formado por una red de fibras reticulares, entre las cuales se entremezclan
las células linfoides. La disposición de las fibras reticulares es piramidal, con
una base en la cápsula y un vértice en la médula, siendo más abundante el
estroma reticular en la médula o región central del ganglio.
Zona cortical
En la zona cortical se observan folículos linfoides primarios y
secundarios. Estos están constituídos por linfocitos B de tamaño pequeño.
Cuando el folículo se activa (folículo secundario) presenta una zona central
pálida, que es donde proliferan las células, y por lo cual se le ha llamado
centro germinativo. Estos centros germinativos presentan otras células como
el macrófago, las células plasmáticas y reticulares, encargadas de presentar el
antígeno al linfocito.
Zona paracortical
Esta zona está entre la cortical y la medular, inicialmente llamada
corteza profunda, y está formada principalmente por linfocitos T. Se

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encuentran también las vénulas post-capilares que provienen de las arterias
que llegan al ganglio linfático por el hilio y que poseen un epitelio cuboide
que permite la entrada y salida de los linfocitos a la zona. Por ser la región a la
que llegan los linfocitos se la ha llamado zona timo-dependiente.
La médula
Presenta cordones de células y senos medulares que contienen una gran
proporción de linfocitos B, células plasmáticas y macrófagos. En esta zona es
donde tiene lugar la diferenciación final de las células B a células plasmáticas.
En resuman, la corteza y la médula del ganglio son ricas en linfocitos B, en
tanto que la zona paracortical está poblada por los linfocitos T.
Los antígenos entran en el ganglio linfático por los senos subcapsulares
y en la paracortical son atrapados por los macrófagos. Estos presentan el
antígeno a los linfocitos T cooperadores, los cuales luego estimulan a las
células B para que se conviertan en células plasmáticas productoras de
anticuerpos. Si la respuesta inmune ya se ha presentado, el antígeno puede
entrar al folículo directamente en la corteza.
Mediante métodos estrictamente morfológicos no es posible decir, con
certeza, si un linfocitos determinado es de tipo T o B; para ello se requieren
los macrófagos. Sin embargo, la patología de los linfomas ha aportado ciertos
datos que tienen contrapartida en la normalidad. Por ejemplo, las células del
centro germinal, linfocitos B, son: 1) pequeñas y redondas; 2) hendidas
(clivadas), pequeñas y grandes o 3) convolutas; también hay formas
intermedias. Las células hendidas o clivadas aparentemente representan
linfocitos B activados; los linfoblastos B son redondos y grandes. Los
linfocitos B fuera del área folicular son generalmente hendido.

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Los linfocitos B y las células plasmáticas son productoras de
anticuerpos pero, desde un punto de vista arquitectónico estructural, las
células más capacitadas son plasmocitos o células plasmáticas, que cuentan
con abundante retículo endoplásmico granuloso. Los linfocitos B pueden ser
tisulares o circulantes, en tanto que los plasmocitos, que se derivan de los
linfocitos, son predominantemente tisulares.
EL BAZO
El bazo normal tiene la forma de una lente irregular, se localiza en el
hipocondrio izquierdo, su superficie convexa entra en contacto con el
hemidiafragma izquierdo y su superficie anterior interna y cóncava está
rodeada por el estómago, el colon y el riñón. Es un órgano que se mueve
libremente, y que está cubierto en su totalidad por el peritoneo. En
condiciones normales no se puede palpar y su peso es de 120 a 200 gramos.
El bazo es una red de tejido conectivo evolucionada que se interpone en
la circulación distribuyendo células, eliminando eritrocitos, reteniendo y
modificando reticulocitos y plaquetas. También produce la transformación de
las células de la respuesta inmune como monocitos y linfocitos.
Evolutivamente el bazo posee tejido inmunológico y hematopoyético; el
tejido inmunológico lo representa la pulpa blanca y el tejido hematopoyético,
que existía en la vida fetal y que se pierde, está representado por la pulpa roja.
Embriológicamente el bazo se desarrolla durante la quinta semana de
gestación a partir de varios racimos de células de la cola del páncreas que,
posteriormente, se unen en forma lobular.

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Estructura
El bazo está formado por una cápsula y por trabéculas de tejido
conectivo que envuelven a la pulpa. Esta última se halla dividida en tres
zonas: la pulpa blanca, la zona marginal y la pulpa roja.
La cápsula está compuesta por tejido fibroso del que se desprende un
sistema trabedular que se proyecta en el parénquima y forma compartimentos
en el órgano. A lo largo del sistema trabecular viajan arterias, venas, vasos
linfáticos y nervios.
Se aprecia mejor la anatomía funcional de bazo si conocemos su
vascularización. La arteria esplénica se origina en el tronco celíaco y se
divide, en el hilio, en cinco o seis ramas, cada una de las cuales da origen a
varias divisiones menores que forman las arterias trabeculares. Estas arterias
se dividen progresivamente sin presentar interconexiones hasta que penetran
en la pulpa (arteria central) donde adquieren una vaina o cubierta linfática con
folículos que en conjunto forman la pulpa blanca. La pulpa blanca es el mayor
componente inmunológico del bazo, donde participan los linfocitos T y B en
las funciones inmunológicas. Los linfocitos T se encuentran principalmente en
la cubierta linfática periarterial y, en alguna medida, en folículos. En
contraste, los linfocitos B se almacenan en el folículo, donde están en una
constante cooperación inmunológica. El folículo posee características
similares al folículo ganglionar, es decir, una zona central con macrófagos y
células reticulares, indicativa de la actividad en el folículo. Los linfocitos T y
B migran de la pulpa blanca a los vasos linfáticos a través de sus vasos
eferentes (no existen aferentes) que siguen las arterias trabeculares hasta el
hilio del órgano.

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La pulpa roja está compuesta por cordones celulares y los sinusoides
esplénicos. Las arterias centrales emiten ramas laterales que penetran la pulpa
blanca para llegar a la zona marginal circundante, que es una extensión de la
pulpa roja, abundante en macrófagos, donde estas células presentan los
antígenos.
Los vasos en la zona marginal emiten ramas en ángulo recto, con lo que
permiten una concentración de sangre, es decir, separan el plasma de las
células. Estas arterias forman conexiones directas en la zona con los senos
esplénicos (circulación cerrada) o con los cordones celulares de la pulpa
(circulación abierta).
En la circulación abierta las células sanguíneas entran en la intrincada
red reticular, donde se encuentran macrófagos, células reticulares y otras
células inmunológicas. En el retículo se filtran literalmente todas las células.
Las células reticulares poseen además unos filamentos de actina que le
permiten al sistema contraerse y desalojar rápidamente algunos componentes
sanguíneos del bazo.
Los senos esplénicos, componentes del sistema circulatorio cerrado,
están constituídos por tres capas : el endotelio, de forma cúbica, tapiza
completamente el seno y es ligeramente fagocítico. La membrana basal es
fenestrada y está cubierta por una capa adventicial formada por las células
reticulares.
Las células sanguíneas migran de los senos esplénicos a los cordones
atravesando los espacios intercelulares de las células endoteliales. La
circulación abierta corresponde a los cordones, es de bajo flujo y a ella le
corresponde un 90% de la circulación esplénica. La inervación esplénica llega
también por travéculas e involucra principalmente a los cordones, teniendo

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amplia influencia en el compartimiento célula. Como otros órganos del
sistema inmunológico, el bazo involuciona con la edad.
Funciones: La hematopoyesis se produce en el bazo únicamente durante
la vida fetal. En el período post-natal sólo ocurre linfopoyesis, sobre todo
como respuesta a estímulos inmunológicos. En el bazo adulto se observa
hematopoyesis solamente en procesos neoplásicos como la metaplasia
mielode. La principal función del tejido esplénico en la vida adulta es la
filtración de las células anormales y de sustancias intracelulares y
extracelulares de la sangre. Esto se hace evidente después de ser
esplenectomizado un paciente, cuando se ven células y plaquetas anormales
circulantes. El bazo también elimina pequeñas partículas férricas o restos
nucleares de los eritrocitos. Los reticulocitos en el bazo maduran y como parte
de ese proceso pierden su ARN residual.
El bazo es un órgano inmunorreactivo muy efectivo. después de
capturar los antígenos. los procesa y los presenta a los linfocitos. Está
considerado como el principal órgano de vigilancia inmune sanguínea.
El bazo, a pesar de su gran variación de tamaño, no tiene apreciable
función de almacenamiento sanguíneo; sólo almacena plaquetas, reticulocitos
y linfocitos.
ASPECTOS MORFOLOGICOS DE LA HEMATOPOYESIS
El mantenimiento de las cifras de hematíes, leucocitos y plaquetas
dentro de unos límites de normalidad en la sangre periférica se produce
gracias a un equilibrio balance entre su producción y su destrucción.
En al adulto, la médula ósea (MO) es el lugar de formación de los
elementos sanguíneos donde, en un lecho con microambiente adecuados para
su desarrollo, anidan, se multiplican y se diferencian las células germinales

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pluripotentes. La estructura de la MO está constituída por diversas células
(endoteliales, macrófagos, fibroblastos, adipocitos, y mastocitos), por
formaciones vasculares, fibrillas y colágeno, y por filetes nerviosos.
Todas ellas forman los llamados cordones medulares que, aparte de
servir de sostén y armazón al tejido hematopoyético propiamente dicho,
ejercen de barrera selectiva en el paso de las formas maduras desde la MO a la
sangre (Citodiabasis). Además desempeñan un papel fundamental en la
evolución de las células comprometidas en una determinada línea celular.
El tejido hematopoyético se sitúa en los espacios extravasculares, donde
las distintas estirpes celulares de distribuyen en lugares topográficos
relacionados con su capacidad de desplazamiento. Así los eritroblastos y los
megacariocitos, que carecen de ella, se sitúan cerca del sinusoide, mientras
que los granulocitos lo hacen en la parte central de los espacios intersticiales,
desde donde son capaces de alcanzar el endotelio sinusal. Los folículos
linfoides se hallan distribuidos de manera irregular.
SERIE ERITROBLASTICA.
Los eritrocitos y sus progenitores, en sus distintos estadíos de
maduración, constituyen una unidad funcional denominada eritrón que ha
sido comparada con la piel porque como ésta, a través de oleadas celulares
que avanzan en su maduración, dan lugar a un elemento final que aunque
carezca de núcleo, es funcionalmente muy importante. Las células de la
eritropoyesis, desde sus estadíos más tempranos, sufren una serie de cambios
madurativos hasta dar lugar a una célula no nucleada pero altamente
especializada para el transporte de oxígeno. Este concepto global del eritrón
ayuda a comprender mejor la fisiología y patología de la serie eritroblástica.

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El tiempo que transcurre desde que un proeritroblasto llega al estadío final de
reticulocito está cifrado en 3-4 días.
Debemos tener en cuanta, que todo proceso de proliferación celular (en
este caso eritroide), se encuentra normalmente en equilibrio con las pérdidas
celulares (muerte o destrucción). Si por algún motivo, la producción y la
destrucción celular, se desequilibran, podremos estar ante la presencia del
desarrollo de procesos neoplásicos (mayor producción que destrucción) o bien
de una aplasia (mayor destrucción que producción). Estas consideraciones son
válidas también para las progenies leucoitarias, donde la sobreproducción
(con o sin maduración) llevará a las distintas leucemias, y la destrucción a las
leucopenias (incluyendo aplasias).
Nota: Los procesos de aumento de producción secundarios a estímulos
“transitorios” como hipoxia (para GR), infección (para leucocitos) o
sangrados (para plaquetas), son autorregulables en la medida que se
solucione la causa de hipoxia, infección, o sangrado. Estos cuadros a su vez
pueden ser en muchos casos simultáneos.
Las células de la serie roja, se van diferenciando desde los estadíos más indiferenciados
(proeritroblasto) hasta glóbulo rojo maduro.

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Proeritroblasto: Entre las células existentes en la MO, las
correspondientes a la estirpe roja son reconocibles al microscopio de luz a
partir del llamado proeritroblasto. Un precursor unipotencial previo al mismo,
no ha podido ser identificado microscópicamente, aunque su existencia esté
avalada por otras evidencias. El proeritroblasto es una células de talla grande
(20-25 um), con un núcleo redondo central de gran tamaño que ocupa la
mayor parte de la célula (relación N/C alta).
Su cromatina es roja, clara y homogénea, finamente reticulada, con
cierto aspecto granuloso al límite de la visibilidad y una trama apretada, que
hace que los nucleolos sean poco visibles. El citoplasma es acaso y en corona,
de un azul intenso debido a su gran riqueza en polirribosomas, con un halo
perinuclear más claro y pálido que corresponde al centrosoma. En ocasiones
presenta protusiones citoplasmáticas a modo de casquetes bastante
carcaterísticos de este estadío madurativo. En condiciones normales está
desprovisto de inclusiones y vacuolas.
Por microscopía electrónica el proeritroblasto aparece con un núcleo
grande, constituído exclusivamente por eucromatina y en general, con uno o
dos nucleolos que tienden a establecer un estrecho contacto con la membrana
nuclear. Esta puede presentar numerosos poros. El citoplasma contiene
abundantes rosetas de polirribosomas, un moderado número de mitocondrias y
algunos trayectos dispersos de retículo endoplásmico rugoso (RER).
El complejo de Golgi está medianamente desarrollado y muestra
algunos gránulos electrodensos de naturaleza probablemente lisosómica. En
este estadío ya aparece el rasgo morfológico, característico de las células de la
eritropoyesis como es la existencia de pequeñas invaginaciones en la
superficie celular que contienen partículas de ferritina.

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Mediante estos mecanismos (rofeocitosis) son absorbidas e
incorporadas a la célula, apareciendo en su citoplasma una especie de gránulos
dispersos o cúmulos, con o sin membrana, llamados siderosomas. Otra vía a
través de la cual el hierro puede entrar en el eritroblasto es la incorporación de
la ferritina mediante el complejo transferrina-receptor. La presencia de
ferritina es un indicador que permite diferenciar a los proeritroblastos de otras
células inmaduras de la MO.
Eritroblasto policromatófilo: Esta célula, constituye pos su citoplasma,
la expresión morfológica de la síntesis de la hemoglobina y abarca desde que
ésta empieza a reconocerse hasta que la basofilia desaparece totalmente. En
este período el contenido de hemoglobina asciende desde 1 x 10-6/ug hasta 23
x 10-6 /ug. El policromatófilo tiene un tamaño inferior (8-12 um) al del
basófilo, su núcleo es central y redondo y la cromatina es de color violáceo,
densa y condensada como corresponde a una célula madura.
El citoplasma contornea el núcleo y su color va desde el azul pálido al
gris oscuro, a veces con cierto matiz lila y en condiciones normales, es
completamente homogéneo, La relación nucleocitoplasma alcanza solo el
25%. Es la última célula eritropoyética con capacidad mitótica.
La microscopía electrónica permite observar en estos eritroblastos una
cromatina más condensada (heterocromatina) dispuesta en la periferia del
núcleo y en íntimo contacto con su membrana. En otras zonas aparece sin
condensar (eucromatina) formando los llamados poros nucleares, a través de
los cuales es probable que la información nuclear alcance el citoplasma. En
éste se detecta una disminución del número de mitocondrias y polirribosomas
y, como consecuencia del proceso de hemoglobinización, se hace
progresivamente electrodenso al aumenter su contenido en Hb.

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El eritroblasto ortocromático, o acidófilo, constituye el estadío final de
la maduración de la eritropoyesis. Tiene un tamaño entre 7-10 ?m y un núcleo
pequeño, central o ligeramente excéntrico, de cromatina muy densa y
homogénea, y es a veces intensamente picnótico. El citoplasma, al alcanzar
toda su dotación de hemoglobina (28 x 10-6/ug) adquiere un color que va
desde el gris oscuro hasta el rosa, idéntico al del hematíe maduro. Para
algunos el color del citoplasma define específicamente este estadío de
maduración, independientemente del tamaño y estructura del núcleo.

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Cascada madurativa de los Stem Cells, para dar lugar a los
distintos tipos celulares maduros que circulan en sangre
periférica

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DERIVACIONES MIELOPROLIFERATIVAS MALIGNAS
POR ALTERACIONES
DE LOS STEM CELL Y SUS INTERRELACIONES

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