1. Antibióticos y Quimioterápicos
Antibaterianos
Cátedra de Química Medicinal
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires

2. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
Tienen como función Inhibir el crecimiento de células,
diferentes a las constitutivas del organismo huésped, o virus
Compuestos de origen
natural
Antibióticos
Compuestos de origen
netamente sintético
Quimioterápicos

3. Antibióticos y Quimioterápicos

4. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
Clasificación de acuerdo al tipo patógeno que atacan:
 Antibacterianos.
 Antifúngicos.
 Antihelmínticos.
 Antiprotozoarios.
 Antivirales.
 Antineoplásicos.
 Antimaláricos.
Clasificación de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:










Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular.
Inhibidores de la síntesis proteica.
Inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico.
Compuestos que actúan sobre la membrana plasmática.
Compuestos que actúan sobre ácidos nucleicos.
Compuestos que actúan sobre la replicación.
Antimetabolitos de ácidos nucleicos.
Otros inhibidores enzimáticos.
Inhibidores de la respiración celular.
Generadores de radicales libres.

5. Inhibidores de la síntesis
de la pared celular

6. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
La pared celular bacteriana
gram positivas
gram negativas

7. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
El esqueleto de la pared celular bacteriana está constituido por un heteropolímero:
Peptidoglicano
El mismo, y las enzimas que intervienen en su síntesis, son una característica general de todas las
eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.

8. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
PEP
Fase 2: Ensamble y unión
al bactoprenol
Fosfomicina
UDP-NAG
Fase 1: Síntesis de precursores:
NAM, NAG y peptido
Fase 3: Translocación del monómero y
transglucosidación con la cadena
naciente de peptidoglicano

9. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
Fase 4: Entrecruzamiento del
peptidoglicano. Transpeptidación.

10. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos

11. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
Inhibidores de la síntesis de la pared celular
Antibióticos betalactámicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems,
Monobactamas.
Antibiótico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.
Antibiótico inhibidor de la reacción de transglucosidación: Vancomicina.
Antibiótico inhibidor de la condensación reductora del UDP-NAG con el PEP
para dar UDP-NAM: Fosfomicina.
Antibiótico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosintético
del PG (bactoprenol): Bacitracina A.
NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurámico

12. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
O
HO
O
P
OH
HO
O CH2
Ácido Fosfoenolpiruvico
O
H2N
C
CH OH
CH3
D-Alanina
HO
P
HO
O
CH3
O
Fosfomicina
O
H2N
NH
O
Cicloserina

13. Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos
HN
O
O
O
O
H2N
HN
NH
OH
S
Penicilina
O
HN
O HO
O
O
OH
Cl
OH
H2N
O
OH
OH
N
H
OH
O
HN
O
HN
CH3
CH3
COOH
HN
Cl
O
N
O
OH NH
2
O
O
S
O
OH
O
O
N
NH
O O
H
N
HN
O
OH
NH O
NH2
N
NH
HO
O
Vancomicina
HO
NH
O
O
H
N
O
O
N
H
NH
O HN
H2N
O
N
H
Bacitracina A
O
N
H

14. Antibióticos betalactámicos
Núcleo estructural
Ejemplo
Penám
S
O
Penicilina G
N
Cefén
S
Cefalosporina C
N
O
Carbapene
m
Tienamicina
N
O
Oxacefén
O
Moxalactam
N
O
Clavám
O
Ácido clavulánico
N
O
Monobacta
m
Aztreonám
O
NH

15. Antibióticos betalactámicos
• Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento.
• Inhiben irreversiblemente el sistema enzimático implicado en la reacción de transpeptidación.
(transpeptidasa o PBP)
Procesos que promueven:
• Acumulación de precursores del PG, sin ensamblar.
• Activación de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.
Enzima
Función
Acción penicilina
PBP 1a y PBP 1b
Elongación del cilindro celular.
Lisis rápida.
PBP 2
Condiciona la forma de la célula.
La célula se redondea y
muere.
PBP 3
Formación del septo transversal.
Filamentación y muerte.
PBP 4, PBP 5, PBP 6
Eliminan la D-ala terminal del
pentapéptido (maduración PG).
No letal.

16. Antibióticos betalactámicos
• Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico
de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala.
• El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas
condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada.
• Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas,
pueden regenerarse.
R
O
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
HN
X
Resonancia
impedida por la geometría
S
R
O
N
CH3
CH3
COOH

17. Antibióticos betalactámicos

18. Antibióticos betalactámicos
Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposición
Penicilina
D-ala-D-ala

19. Antibióticos betalactámicos

20. Antibióticos betalactámicos
Inhibición por reacción en sitio activo
Inhibición por reacción en sitio alostérico

21. Antibióticos betalactámicos
El grupo común a todas las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA).
Es producida por hongos del género Penicillium principalmente.
NH2
Cambio de H por un distintos
restos acilos = distintas
penicilinas.
O
S
N
CH3
CH3
COOH
Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos métodos:
Uno de biotecnológico y otro químico.
Método biotecnológico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que
den productos de acilación adecuados.
Método químico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del ácido 6aminopenicilánico. Para eso se requiere del ácido 6-APA:
Vía de fermentación: cultivando el hongo en medio carente de ácidos grasos
Vía química: Partiendo de penicilina G y digiriéndola con amidasas específicas que
producen el 6-APA.

22. Antibióticos betalactámicos
Fermentación
O
C HN
R
S
N
O
CH3
Vía biotecnológica
CH3
COOH
Amidasas
H2N
O
S
R-Acilante
CH3
N
CH3
Vía química
COOH
6-APA
O
C HN
R
O
S
N
CH3
CH3
COOH

23. Antibióticos betalactámicos - PENICILINAS
Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el
grupo fenilacético. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:
• Tiene un espectro estrecho (solo Gram +).
• Es sensible a ácidos, por lo que no puede ser administrada vía oral.
• Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias.
• Se elimina rápidamente por la orina.
• En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.
O
NH
Farmacomodulación de Penicilinas
S
Soluciona limitaciones:
1)
2)
3)
Químicas
Farmacocinéticas
Farmacológicas
O
N
CH3
CH3
COOH
Penicilina G (Bencilpenicilina)

24. Antibióticos betalactámicos – Limitaciones Químicas

25. Antibióticos betalactámicos - Farmacomodulación
Cambio por OCH3 aumenta
resistencia a betalactamasas pero
reduce su espectro hacia los
microorganismos Gram +
Penicilinas resistentes al medio ácido
Penicilinas con espectro ampliado
Penicilinas resistentes a betalactamasas
Grupo amido: determina
propiedades
farmacodinámicas y de
resistencia químicas
H2N H
O
Anillo de betalactama esencial
para la actividad. Debe estar
acompañado del anillo de
tiazolidina para tener reactividad
adecuada.
S
N
CH3
CH3
COOH
Grupo carboxilo requerido para
la actividad. Profármacos del
carboxilo determina
propiedades farmacocinéticas.
Sales de liberación sostenida (parenterales).
Sal procaínica con efecto anestésico adicional.
Profármacos que mejoran absorción GI.

26. Penicilinas resistentes al medio ácido
R
X
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
O
HN
S
O
O
N
CH3
COOH
X: sustituyente atractor de electrones.
Ejemplos: NH2, OH, Halógeno, Carboxilo.
CH3
Fenoximetilpenicilina
(Penicilina V)

27. Penicilinas resistentes al medio ácido
OH
H2N
H2N
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
Ampicilina
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
Amoxicilina
La introducción del grupo amino en posición alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una
molécula con carácter anfotérico que como consecuencia se encuentra como zwitterión,
disminuyendo la absorción intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos
implicados.

28. Penicilinas de amplio espectro
La presencia del grupo amino en posición alfa, aumenta
la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el
tamaño de la misma permitiendo de esta manera el
pasaje del fármaco a traves de los poros hidrofílicos
presentes en la membrana externa de los
microorganismos Gram – ampliando el espectro.
OH
H2N
HN
S
O
HN
O
O
N
O
HN
O
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
La presencia del grupo ureído en posición alfa, si
bien no aumenta mucho la estabilidad en medio
ácido, amplia el espectro de acción hacia
pseudomonas.
COOH
O
R
C
HO
HN
O
O
CH3
N
CH3
S
N
CH3
CH3
COOH
Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la
ampicilina, pero con actividad frente a
Pseudomonas aeruginosa.

29. Penicilinas resistentes a β-lactamasas
R
HN
S
O
O
R = Grupos voluminosos.
N
CH3
CH3
COOH
La introducción de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de
la acción de las betalactamasas.
En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo además le confiere estabilidad en medio
ácido.
La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.
S
NaOOC
O
6α-Metoxipenicilinas:
Aumenta la resistencia a las β-lactamasas,
Disminuye la actividad frente a gram +.
HN OCH3
S
O
N
CH3
CH3
COOH

30. Penicilinas resistentes a β-lactamasas

31. Penicilinas resistentes a β-lactamasas
OCH3
H3CO
HN
S
O
O
N
S
CH3
HN
H2N
CH3
O
COOH
N
CH3
CH3
COOH
O
Naftilpenicilina
Meticilina
Cl
N
O
CH3
S
H
N
F
N
O
CH3
CH3
COOH
O
Flucloxacilina

32. Penicilinas: profármacos y sales
H2N
HN
S
O
O
N
O
O
CH2
C O
H3C
H3C CH3
CH3
CH3
O
Pivampicilina: pivaloil ester
de la ampicilina
H2C
N
HN
S
O
O
N
CH3
CH3
COOH
Metampicilina: formiimida de
la ampicilina

33. Penicilinas: profármacos y sales
Las sales de bases orgánicas de las penicilinas dan compuestos lipófilos que prolongan la
duración de acción por liberación sostenida cuando se administra por vía IM.
Las sales de bases inorgánicas de hidrólisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.
R
R
2
HN
NH
S
O
O
NH2
N
CH3
S
O
CH3
O
COO
N
CH3
COO
O
O
NH2
Penicilina benzatínica
CH3
NH
H2N
Penicilina procaínica

34. Inhibidores de β-lactamasas - Penem y Clavam
O
O
O
O
S CH3
OH
N
COOH
Acido clavulánico (derivado del clavam)
O
N
CH3
COOH
Sulbactam (derivado del penem)
Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por
las β-lactamasas.
Inhiben irreversiblemente a la enzima β-lactamasa inactivándola.
Se utilizan en combinación con penicilinas sensibles a b-lactamasas.

35. Inhibidores de β-lactamasas - Penem y Clavam

36. Antibióticos betalactámicos - Derivados del Cefém
Primer cefalosporina: Cefalosporina C
Desventajas
Farmacomodulación de
cefalosporinas
Baja absorción por vía oral (muy polar)
Corta vida media
Menor potencia
Soluciona limitaciones.
Ventajas
Espectro mas amplio que las penicilinas
Menos alergenicidad
Mayor resistencia al medio ácido y b-lactamasas
Introducción de sustituyentes en 7
α: Cefamicinas
O
HO
H
NH2
O
Distintos restos:
Normalmente metilos o cloro.
H
S
HN
Posición 7, cambio por distintos
restos: Voluminosos y atractores
de electrones en posición α a la
amida.
O
N
OCOCH3
COOH
Se obtienen
profármacos.

37. Clasificación de las cefalosporinas
Generación
Características
Cambio realizado
Ejemplos
1º
Solo activos a gram +
Posición 7 y 3
modificada.
Cefalotina, Cefalexina.
2º
Activos a gram + y
algunos gram -
Posición 7 y 3
modificadas.
Cefaclor
3º
Resistentes a blactamasas, mayor
potencia a gram -
Posición 7 modificada: α
a la función amida se
sustituye por una función
oximina.
Cefotaxima
4º
Mayor duración de
acción. Mayor efecto
antibiótico.
Posición 7 y 3
modificadas. También en
α a la función amida se
sustituye por una función
oximina.
Cefepime

38. Cefalosporinas, modificadas en posición 7
O
S
O
H
N H
O
S
N
OCOCH3
COOH
Cefalotina (1º generación)
H
N H
S
N
O
S
N
OCOCH3
COOH
Cefapirina (1º generación)
La introducción de grupos voluminosos en posición 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero
disminuye la actividad. La introducción de grupos atractores en posición alfa a la amida aumenta
la resistencia al medio ácido.

39. Cefalosporinas, modificadas en posición 7 y 3
NH2
HO
H3CO
H
N H
O
O
S
N
CH3
COOH
Cefadroxilo (2º generación): Derivados del
3-metilo y 3-cloro aumentan la absorción
oral.
N
H2N
S
N
H
N H
O
O
S
N
CH3
N
NH
S
COOH
N
O
O
Ceftriaxona (3º generación): Uso
parenteral.
La posición 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren
actividad por vía oral, siempre que encuentren acompañados de un grupos atractor de
electrones en posición alfa a la amida.

40. Cefalosporinas, modificadas en posición 7α
Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el
espectros hacia gram (-).
O
S
OCH3
HN
O
S
NH2
O
N
COOH
O
La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la
velocidad de hidrólisis y por lo tanto la
inactivación.

41. Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.
H3CO
N
H2N
S
N
H
N H
O
O
S
N
H3C
N
COOH
Cefepime (4º generación)
Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia
gram (-)
Mayor duración de acción. Mayor efecto antibiótico.
Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por vía oral.

42. Antibióticos betalactámicos - Derivados del monobactam
R1
HN
O
R2
R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.
R4
N
R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.
R3: Corresponde a un grupo sulfónico. También pueden ser
carboxilos.
R3
R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustituído.
NH2
N
S
O
H3C
O N
H3C
C OH
O
H
CH3
HN
O
Aztreonam
N
O
S
O
OH

43. Antibióticos betalactámicos - Derivados del carbapenem
Son análogos de la penicilina.
Baja absorción oral.
Amplio espectro de acción.
Resistente a betalactamasas.
Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un
inhibidor de ésta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina.
Se postula que el mecanismo de acción es distinto al de las otros betalactámicos.
H OHH
H3C
O
S
N
COOH
Tienamicina
NH2
H OHH
H3C
O
S
N
COOH
NH
NH
H OHH
H3C
O
S
N
COOH
NH
O CH
3
N
CH3
Imipenem
Meropenem
Profármaco, con menos toxicidad y
Introducción del grupo
mayor estabilidad.
voluminosos aumenta resistencia
a la dipeptidasa renal.