Este documento describe la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2, desde la normoglucemia hasta el desarrollo de complicaciones. Explica las fases de evolución de la diabetes, incluyendo la intolerancia a la glucosa y la diabetes, así como las teorías sobre la fisiopatología subyacente de la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta. También analiza estudios que muestran cómo el tratamiento puede modificar la progresión de la enfermedad y retrasar o prevenir complicaciones.

1. HISTORIA NATURAL DE LA
DIABETES MELLITUS 2
De la normoglucemia a las complicaciones
AL 2021
DE LA PREVENCIÓN A LA REMISIÓN
Dra. Lucy F. Villagra

2. OBJETIVOS
• Describir la historia natural de la diabetes
mellitus
• Caracterizar las fases de la evolución natural de
la diabetes mellitus
• Explicar las diferentes teorías de la fisiopatología
de la diabetes mellitus.

3. Diabetes tipo 2 y sus secuelas clínicas
Retinopatía
diabética
Causa principal de
ceguera en adultos en
edad laboral1
Nefropatía
diabética
Causa principal de
enfermedad renal en etapa
final2
Enfermedad
cardiovascular
Apoplejía
Aumento de 2 a 4 veces
en la mortalidad
cardiovascular y
apoplejía3
Neuropatía
diabética
Causa principal de
amputaciones de las
extremidades inferiores
atraumáticas5
8/10 pacientes diabéticos
mueren de eventos CV4
1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.
3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

4. Diabetes de tipo 2: un problema en
aumento
• Una enfermedad grave y progresiva
• Caracterizada por dos defectos fundamentales:
– resistencia a la insulina
– disfunción de las células 
• Da cuenta del 90% de los casos mundiales de diabetes
• Asociada con complicaciones graves microvasculares y
macrovasculares
• Representa una carga importante de enfermedad
• Representa una carga económica considerable
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus.
Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.

5. Normoglucemia Hiperglucemia
Tipos
Estadíos
Diabetes
Gestacional
Tipo 1
•Autoinmune
•Idiopática
Tipo 2
•PRI
•PDSI
•Otros tipos
Regulación de
la glucosa
Normal
Intolerancia a la glucosa
o GAA
Prediabetes
No insulino Insulino Insulino
Requiriente requiriente requiriente
para control para sobrevivir
Diabetes Mellitus
DESORDENES DE LA GLUCEMIA
TIPOS ETIOLOGICOS Y ESTADIOS CLINICOS
Diabetes Care 27,Sup 1, 511 – 514. 2004

6. Normal IGT Diabetes tipo 2
Glucosa
postprandial
Tolerancia anormal
a la glucosa
Resistencia a
insulina
Resistencia a insulina
aumentada
Glucosa en
ayuno
Hiperglucemia
Secreción de
insulina
Hiperinsulinemia,
después falla de las
células 
Adaptada de Type 2 Diabetes BASICS. Centro Internacional de Diabetes , Minneapolis, 2000.
Resistencia a insulina y disfunción de las células  son
fundamentales en la diabetes tipo 2

7. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.
Department of Noncommunicable Disease Surveillance, World Health Organization, Geneva 1999.
Definición de la diabetes de tipo 2
La diabetes de tipo 2 está caracterizada por:
• Hiperglucemia crónica con alteraciones en el
metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas
• Defectos en la secreción de insulina (disfunción de
las células ) y acción de la insulina (resistencia a
la insulina)

8. 1Asociación Americana de Diabetes. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721.
3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:473–486.
¿Qué es resistencia a la insulina?
• Una respuesta biológica dañada a la insulina1
• Defecto principal en pacientes con diabetes tipo 22
• Un fuerte predictor de diabetes tipo 23
• Implica un grupo de factores de riesgo cardiovasculares
conocidos en conjunto como Síndrome de resistencia a
la insulina4
• Patogénesis genética y ambiental

9. Disfunción de las células 
• Uno de los principales defectos en la diabetes
tipo 2
• Capacidad reducida de las células  para
secretar insulina
• Capacidad dañada de las células  para
compensar la resistencia a la insulina
• Fisiopatología genética y ambiental
Resistencia
a la insulina
Disfunción de
las células 
Diabetes
tipo 2
+ =
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 1992; 15:318–354.

10. Resistente a insulina
buena secreción de insulina
Sensible a la insulina
Buena secreción de insulina
Sensible a la insulina
Baja secreción de insulina
Conversión a diabetes tipo 2 estratificada por resistencia a insulina
y secreción de insulina basales
Adaptado de Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
San Antonio Heart Study: estado basal de resistencia a la insulina y
secreción de insulina en aquellos que resultaron con diabetes tipo 2
durante la vigilancia posterior de 7 años; n = 195
Resistente a la insulina
Baja secreción de insulina
54%
16%
1.5%
28.5%

11. Avance desde la IG a la diabetes tipo 2
Estudio de Da Qing de IGT y diabetes3
1DPP Research Group. N Engl J Med 2002: 346:393–403; 2Lindström J, et al.
J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108–S113; 3Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537–544..
68% pacientes
IG→ T2DM
43% pacientes
IG → T2DM
Estudio finlandés de prevención de la
diabetes2
Programa de Prevención de Diabetes (DPP)1
29% de pacientes
IG → T2DM
A los 3 años
A los 6 años A los 6 años
Poblaciones de control

12. J. Endocr. Soc., Volume 3, Issue 9, September 2019, Pages 1727–1747, https://doi.org/10.1210/js.2019-00065
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Figure 1. Diagrama de etiología multifactorial de la
hiperinsulinemia. Interacciones entre varios factores de riesgo
pueden contribuir a su Desarrollo y progresión.

14. Resistencia a insulina – una respuesta reducida de los tejidos
encargados de la circulación de insulina
Glucosa (G)
Secreción defectuosa
de insulina
Liberación excesiva
de ácidos grasos
Captura
reducida de
glucosa
Producción excesiva
de glucosa
Carbohidrato
Resistencia a la acción de la insulina
Insulina (I)
G
G
G
G
G
G
G
G
G
I
I
I
I
I
I
I

15. • 20%-25% con IGT, tienen GAA
• De los GAA, 50% con TN (PTOG)
• La prevalencia de GAA es menor que la IG
en todas las poblaciones.
• Ambas (GAA e IG) aumentan con la edad.
• En menores de 55 años:
• la IGT es más prevalente en mujeres
que la GAA
• GAA es 2x más frecuente en hombres
que en mujeres.
1979,1997,2003
¿Qué ocurrió en estos años?
IGT INTOLERANCIA A LA GLUCOSA
IFG GLUCOSA DE AYUNAS ALTERADA GAA
¿CONCLUSIONES?

16. Adaptado de Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047–4058.
Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414–2423.
Hiperglucemia
(glucotoxicidad)
* FFA = ácidos grasos libres
Disfunción
de las
células 
Resistencia
a la insulina
Factores que pueden llevar al deterioro progresivo de
la función de las células 
FFA elevado*
(lipotoxicidad)

17. Contenido de insulina en los
islotes en el ratón magro
Contenido de insulina en los
islotes en el ratón diabético
Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.
Insulina de islotes en ratones db/db
comparados con ratones magros

18. Dirigiendo los factores implícitos en la diabetes de tipo 2:
resistencia a la insulina y disfunción de las células 
Resistencia a insulina Disfunción de células β
Susceptibilidad genética, obesidad y vida sedentaria conduce a una resistencia a
Insulina y disfunción de las células , factores implícitos en diabetes tipo 2
Hígado
 producción de glucosa
hepática
Músculo y tejido
adiposo
 Captura de glucosa
dependiente de la insulina
por el tejido adiposo y
músculo
Páncreas
Secreción alterada de
insulina por las
células β pancreáticas

20. Historia natural de la diabetes de tipo 2:
desarrollo de complicaciones
Duración de la diabetes (años)
–20 –10 0 10 20 30
Obesidad IG Diabetes (No controlada)
Diabetes tipo 2
Complicaciones microvasculares
Complicaciones macrovasculares
Prediabetes
¿Inevitable?

21. El estudio de la Dieta de Belfast: Pérdida bifásica
de la función de las células 
60
50
40
30
20
10
0
–15 –10 –5 0 5 10
Función
de
células

(HOMA%B)
Tiempo ajustado desde el diagnóstico (años)
Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.
Falla de dieta: se requiere intervención adicional que no es dieta .
Falla de dieta en 8–10 años
Falla de dieta en 5-7 años
Falla de dieta en 2–4 años
Ninguna falla de dieta en 10 años
Fase lenta de declinación
~2%/año
Fase rápida de declinación
~18%/año
Diagnóstico

22. Duración de la diabetes (años)
–20 –10 0 10 20 30
Obesidad IG Diabetes (No controlada)
STENO-2
UKPDS
Evidencia actual de los estudios de los efectos en el
avance de la diabetes de tipo 2
Diabetes tipo 2
Complicaciones microvasculares
Complicaciones macrovasculares
Prediabetes

23. Secuencia usual
de los acontecimientos
Factores de Riesgo
para Enfermedad
Cardio-Vascular
Intolerancia
a la glucosa
y R. Insulina Desarrollo
de
Diabetes
DX
de
D M
Complic.
Micro
vascul.
Enf. CV y
Microv.
Avanzada
Enfermedad
más
Avanzada
Muerte
0 4 7 10 16 20
N E J M ; 2003: 347 ( 17 ): 1342
AÑO
Dieta
y
Ejercicio
HGO
Tratamiento
oral
Combinado
Insulina

24. Haller H. Diabetes Res Clin Pract 1998
Consecuencias del incremento de
los niveles de glucosa postprandial en sangre
Estado estable
Efectos
metabólicos
Ateroesclerosis y
complicaciones tardías
Disfunción
endotelial
Efectos
vasculares
Prediabetes Diabetes Tipo 2
Comida
Normal
contra-regulación
Hiper-
glucemia
Estrés de las
paredes
vasculares

25. Hipótesis de la glucemia
postprandial
Dos preguntas abiertas
¿ Es la glucemia postprandial
una fuerza inductora en la
patogénesis de la
diabetes tipo 2 ?
¿ Es la glucemia postprandial
una fuerza inductora en el
desarrollo de los eventos
cardiovasculares?
1 2

26. Conocimiento a partir de DECODE y UKPDS
Hiperglucemia
Carga total
(HbA1c)
Picos
postprandiales
Toxicidad crónica
por glucosa
Toxicidad aguda
por glucosa
Daño a los
tejidos
Complicaciones
de la diabetes
Macroangiopatía Microangiopatía
UKPDS
DECODE
DECODE: Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis og Diagnostic Criteria in
Europe; UKPDS: UK Prospective Diabetes Study

27. 0
1
2
3
4
5
Riesgo
relativo
Sin diabetes
durante el estudio
>15 años
antes del
diagnóstico
10–14.9 años
antes del
diagnóstico
<10 años
antes del
diagnóstico
Riesgo relativo de infarto de miocardio o evento vascular cerebral
y tiempo transcurrido antes del diagnóstico clínico de diabetes
Hu F et al. Diabetes Care 2002
1.00
2.82
3.71
5.02

28. Mortalidad cardiovascular con y sin
infarto de miocardio previo
Haffner S et al. N Engl J Med 1998
IM: Infarto de miocardio
Mortalidad
cardiovascular
incidencia
en
7
años
(%)
30
20
10
0
50
n=1,373 n=1,059
Sin Con Sin Con
No diabéticos
Diabéticos
IM previo IM previo
40

29. Prediabetes Diabetes de tipo 2
Modificación del avance de la enfermedad mediante el tratamiento
Duración de diabetes (años)
Glucosa
plasmática
(mg/dL)
–20 –10 0 10 20 30
126
100
Postprandial
Ayuno
Resistencia de
la insulina
Nivel de
insulina
Adaptado de Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. En Endocrinology. 4a ed. 2001.
Complicaciones microvasculares
Complicaciones macrovasculares
Función
relativa
Obesidad IG Diabetes (No controlada)
¿Qué pretende hacer el
tratamiento?
¿CUÁNDO INTERVENIR?

30. ¿PODEMOS PREVENIR O RETRASAR
EL DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 ?
COMPENSACION (Glucosa: 80-89 mg/dl)
NORMOGLUCEMIA CON HIPERINSULINISMO
RESISTENCIA A LA INSULINA
ADAPTACION ESTABLE
(GLUCOSA 89-130 MG/DL)
INESTABLE
(GLUCOSA 130 MG/DL
CETOSIS
(GLUCOSA > 350 MG/DL)
DIABETES
(GLUCOSA 285-350 MG/DL)

34. INCIDENCIA ACUMULADA DE DIABETES
MODELO SIMULADO DEL DPP
A 7 AÑOS, 50% PLACEBO
A 18 AÑO, 50% ESTILO DE VIDA
Retraso en 11 años
Desarrollarían DM
83% VS 63%: - 20%
A 7 AÑOS, 50% PLACEBO
A 10 AÑO, 50% METFORMINA
Retraso en 3.4 años
Desarrollarían DM
83% VS 75%: - 8%
La esperanza no se pierde

35. ¿PODEMOS PREVENIR O RETRASAR
EL DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 ? Siiiiiii
Pero realmente el trasfondo de
la prevención de diabetes es
reducir la morbilidad y mortalidad
asociada a la diabetes.

36. Mortalidad Cardiovascular, mortalidad por todas las causas, e incidencia de
diabetes después de la intervención en el estilo de vida para personas con
intolerancia a la glucosa.
Estudio de prevención Da Qing Diabetes : 23 años de seguimiento

37. Mortalidad Cardiovascular, mortalidad por todas las causas, e incidencia de
diabetes después de la intervención en el estilo de vida para personas con
intolerancia a la glucosa.
Estudio de prevención Da Qing Diabetes : 23 años de seguimiento
MORTALIDAD POR
TODA CAUSA (29%
menos)
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR (41% menos)
43% menos incidencia de DM

38. CAMBIOS EN LA MORTALIDAD EN PERSONAS CON IGT ANTES Y DESPUES DEL DIAGNOSTICO DE
DIABETES DURANTE LOS 23 AÑOS DE SEGUIMIENTO
ESTUDIO DE PREVENCIÓN DA QING DIABETES
11.1 por 1000 personas año (95% IC 8.2-12) antes DM
19.4 por 1000 personas año (95% IC 11.9-23.3) después DM
• Revisaron la relación entre IGT y riesgo de muerte a lo largo de 23
años.
• 174 (32.1%) de los participantes fallecieron, con una tasa de muerte
total de 15.9/1000 personas-año
• La mayoría de las muertes (74.7%, 130 de 174) ocurrió después de la
progresión a DM2.
• El desarrollo de diabetes se asoció a 73% de riesgo mayor de muerte
(HR 1.73, 95% IC 1.08-2.52)

39. CAMBIOS EN LA MORTALIDAD EN PERSONAS CON IGT ANTES Y
DESPUES DEL DIAGNOSTICO DE DIABETES DURANTE LOS 23
AÑOS DE SEGUIMIENTO
ESTUDIO DE PREVENCIÓN DA QING DIABETES
11.1 por 1000 personas año (95% IC 8.2-12) antes DM
19.4 por 1000 personas año (95% IC 11.9-23.3) después DM

40. CAMBIOS EN LA MORTALIDAD EN PERSONAS CON IGT ANTES Y DESPUES DEL
DIAGNOSTICO DE DIABETES DURANTE LOS 23 AÑOS DE SEGUIMIENTO
ESTUDIO DE PREVENCIÓN DA QING DIABETES
11.1 por 1000 personas año (95% IC 8.2-12) antes DM
19.4 por 1000 personas año (95% IC 11.9-23.3) después DM
PREGUNTAS:
• ¿Si el exceso de mortalidad asociado a la IGT ocurre principalmente después
del desarrollo de la DM, entonces el retrasar o prevenir su desarrollo podrías
reducir el riesgo de mortalidad?
• ¿Si el exceso de mortalidad es primariamente asociado a la IGT y no está
relacionado con el desarrollo de la DM, entonces el retrasar o prevenir su
desarrollo tendría un pequeño o no efecto en reducir el exceso de
mortalidad?
• Los resultados sugieren que si detenemos o retrasamos el desarrollo de la
DM, la mortalidad puede ser marcadamente reducida.

41. RIESGO DE PREDIABETES, DIABETES E USO DE INSULINA
SEGÚN IMC Y CIRCUNFERENCIA DE CINTURA

42. LA PERSONA OBESA METABÓLICA SALUDABLE

43. Endocr Rev, Volume 41, Issue 5, October 2020, Pages 756–774, https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa017
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Figure 1. Metabolismo de la insulina y glucosa por el
hígado, tejidos grasos y musculares y riñón
A. FUNCIÓN RENAL NORMAL
B. ERC TEMPRANA
C. ERC AVANZADA Y HD

44. ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA

47. HISTORIA NATURAL DE LA
DIABETES MELLITUS 2
De la normoglucemia a las complicaciones
AL 2021
DE LA PREVENCIÓN A LA REMISIÓN
Dra. Lucy F. Villagra