Dr. alejandro díaz bernier manejo de la dm2 de la fisiologia a la practica 09 sept 2014

Tema
Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2:
De la Fisiología ala practica
Dr. Alejandro Díaz Bernier
Médico Diabetólogo
Universidad libre de Colombia -Escuela de Graduados -S.A.D.
Delegado ALAD de Colombia 2013-2016
Presidente Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis (SOLAT) –2013-2015
Ex -Presidente Federación DiabetologicaColombina (FDC) 2010/2012
Director Centro de Diabetología–Barranquilla -Colombia

Factores primarios que:
Predisponentes Genes Bajo peso al nacer o Sobrepeso
Factores terciarios que:
Aceleran la IR y Disfunción de las celulas β: Glucotoxicidad Lipotoxixicdad
Factores secundarios que:
Precipitantes: La obesdad El sedentarismo La edad El cigarrillo Trstornos del sueño Otros ...
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo 2
Un trastorno Heterogeneo

140
100
60
20
400
300
200
100
300
250
200
150
100
OBESO + DM2
BAJA INSULINA
NORMAL
OBESO + DM2
ALTA INSULINA
OB-
IGT
OBESO
DeFronzo & Felber
Diabetes 37:667-687, 1988
Metabolism 39:1068-75, 1990
Insulina Plasmática
Promedio del PTGO
uU/mL
Glucosa Plasmática
Promedio del PTGO
mg/dL
Captación de Glucosa
mediada por Insulina
(mg/kg/min)
5/41
Un trastorno Heterogeneo

Adaptado de: Ramio-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care 1999;26:771–789
1. UKPDS Group. Diabetologia1991;34:877–890
2. Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998;40(Suppl):S21–S25
3. Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50Deterioro de la Tolerancia a la glucosaDiabetes conocidaDiabetes nodiagnosticadaResistencia a la insulinaSecreción de insulinaGlucosa postprandialGlucosa en ayunasAñosComplicaciones micro vascularesComplicaciones macro vascularesEfecto IncretinaFunción de la célula β
90-95 %
GEN
Curso Natural y Etiopatogenia

Tres actores:
Interaaciones Hormonales en el desarollo de Diabetes Tipo2
Un trastorno Heterogeneo: Histiria

Hiperglicemia
Secreción de insulina
Aguilar. ClinTherapeut2011;33(4):408-24.
Producción hepática de glucosa
Captación de glucosa 80%
Reducida/alterada secreción de insulina
Un trastorno Heterogeneo: Tres actores

Hiperglicemia
Un trastorno Heterogeneo: Tres actores

Geneticos
(TCF 7L2)
Lipotoxicidad
AGL
GlucotoxicidadFalla de la celula β
Edad
Depositos de Amylin (IAPP)
Insulino Resistencia
Efecto Incretina
Un trastorno Heterogeneo: Falla o Disfunción de la Celula β

Hiperglicemia
Tres actores:
Time (minutes)
1st Phase
2nd Phase
i.v.Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5
-10
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
100
95
Insulin Secretion
Un trastorno Heterogeneo: Falla o Disfunción de la Celula β

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
DM 2
DM 2
Normal
Normal
IFG
IFG
FPG
(mg/dl)
ß-cell Volume (%)
4
3
2
1
0
250
200
150
100
50
p<0.01
p<0.001
p<0.01)
p<0.001)
Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con :
Normales -Pre diabetes (IFG) y con DM 2Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

Hiperglicemia
Producción endógena
inapropiada glucosa
Un trastorno Heterogeneo: Tres Actores

Basal PHG(mg/kg • min)
GPA (mg/dL)
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
100
200
300
r=0.85P<0.001
Control –n;72
T2DM –n: 77
PHG y su relación con GPA en pacientes Diabéticos Tipo 2 pos estudio
>140
DeFronzo R. Diabetes. 1988;37:667-687

Hiperglicemia
Captación de glucosa
Alteración en la utilización de
glucosa mediada por insulina

DM 2
Total de captación de glucosa
Muscular (mg/kg•min)
CON
0
7
6
5
4
3
2
1
0
Total de captación de glucosa hepatics
(mg/kg leg wt per min)
Time (Minutes)
180
140
100
60
40
12
8
4
0
Controls
Diabetics
*
**
**
**
**
**
*
*
*
*
*
*
p<0.01
p<0.05
**
*
La captación muscular de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2
Nuevos actores en el Tratamiento dela DM2
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Multiples actores:
Un trastorno Heterogeneo:

Hiperglicemia
Islote células α
Secreción de glucagón
Disfunción neurotransmisores
Reabsorción de glucosa
Efecto de Incretina
Lipolisis
Un trastorno Heterogeneo: Multiples Actores

Hiperglicemia
Lipolisis: AGL
Un trastorno Heterogeneo: Cuarto Actor

Ácidos grasos libres elevados deterioran la función Célula β
*Percent difference between lipid infusion and saline infusion
in subjects with family history of T2DM.
Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474.
75
25
-60
-35
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Δ C-peptide
Concentration (%)*
Primera face Segunda Face
Hyperglycemic Clamp Procedure in NGT Individuals With Positive
Family History of T2DM
P<0.001 P<0.04
Control
Familiar de DM2l

Receptor de insulina
Insulina
Fosforilación de Tirosina
ATP
IRS
p85
p110
GLUT-4 mRNA
XRESISTENCIA A LA INSULINA (IR) DresnerA et al J ClinInvest1999,103:253-259 ClineGW et al N EnglJ Med1999,341:240-246
Tejido Adiposo Disfuncional e Insulino Resistencia (IR) La grasa Intra-abdominal es DiabetogénicaPKC -0
↑↑DAGFAcil-Coa
(-) Fosforilacionen Serina ↑ ↑ ↑AGL

FACoA
FACoA
Gluconeogenesis
Glucose Utilization
Lipolysis
Plasma FFA
HGP
Papel de los ácidos grasos libres de hiperglucemiaMuscleLiver
FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. ProcAssoc Am Physicians.1999;111:241-248. IncreasedLipolysis

Hiperglicemia
Lipolisis
Efecto de Incretina
Un trastorno Heterogeneo: Quinto Actor -Esencial

GLP-1 y GIP activos
Liberación de hormonas intestinales incretinas
Páncreas
INCRETINAS: GLP-1: Péptido 1 como GlucagonGIP: Péptido Inhibitorio Gástricoó Péptido Insulinotrópico Gástrico
Célula-β
Célula-α
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep2003;3:365– 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Como las Incretinas regulan la homeostasis de la glucosa y su efecto sobre la función de las células α y β de los islotes
Tracto GI
Ingestion de alimentos
Glucagón
de células alfa
(GLP-1) Dependiente de glucosa↑ insulina↓↓ glucagón con ↓↓ de glucosa hepática
Dependiente de glucosa
Insulina
de células beta(GLP-1 y GIP) ↑↑ captación periférica de glucosaControl de glucosa en sangre Pre y PosPrandial Efecto: GLP-1•↓ Vaciamiento Gástrico•↓ Ingesta Saciedad y plenitud
Fisiología de las Incretinas

NauckM, et al. Diabetologia1986;29:46–52.
p=nd
n=ndTiempo (min) Controles sanos
0
–10
10
15
20
Glucosa plasma venoso (mmol/L)
5
60
120
180
–5
0
40
60
80
Insulina (mU/L)
20
–10
60
120
180
–5
*
*
*
*
*
*
*
EfectoIncretina normal
DM2Tiempo (min)
0
10
15
20
Glucosa plasma venoso (mmol/L)
5
–10
60
120
180
–5
0
40
60
80
Insulina (mU/L)
20
–10
60
120
180
–5
*
*
*
DefectoIncretina : Disminuido
Glucosa oral Glucosa por vía intravenosa isoglucémico
El efecto Incretina está disminuido en DM2

Postprandial GLP-1 Levels are Decreased in Patients with IGT and T2DMGlucose-dependent InsulinotrophicPolypeptide (GIP) Levels Are Increased In T2DM
Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001
20
15
10
5
0
0
60
120
180
240
Time (min)
GLP-1 (pmol/l)
*
*
*
*
*
*
*
*
NGT
T2DM
IGT
MEAL
210
0
120
40
0
80
GIP (pmol/l)
T2DM
CON
*
Time (min)
Jones IR et al, Diabetologia 32:668-677, 1989
P<0.01
P<0.05-0.01
*
*
*
Respuestas del GLP1 Y el GIP en DM 2

0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
350
300
250
200
150
100
50
25
20
15
10
5
Glucosa (mg/dL)
Insulina (pmol/L)
Glucagón (pmol/L)
315
270
225
180
135
90
45
INFUSIÓN GLP-1VS. PLACEBO
Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36: 741-744
Incretinas GLP-1 en Diabetes Mellitus Tipo 2
Con hiperglucemia:
•El GLP-1 estimuló la insulina:Glucemia
•Suprimió al glucagón:PHG y Glucemia

Hiperglicemia
Lipolisis -AGL
Efecto de Incretina
Islote células αSecreción de glucagón
Un trastorno Heterogeneo: Sexto Actor

P<0.05
Clark A, et al. Diabetes Res. 1988;9:151-159. En Diabetes Tipo 2 mayor el área de Células  Estudio pos mortem
-CellIslet Area(%)
(n=10)
(n=15)

360
330
300
270
240
110
80
Glucosa (mg%)
Comida
DM2 -n=12
Normales -n=11
120
90
60
30
0
Insulina(μ/ml)Insulina retardada /depresión respuesta
-60
0
60
120
180
240
140
130
120
110
100
90
Glucagón(μIμ/ml)
(minutos)
No supresiónde glucagón
p=nd
La dinámica de la insulina y el glucagón en respuesta a las comidas
son anormales en la DM2Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

Hiperglicemia
Lipolisis -AGL
Efecto de Incretina
Islote células α
Secreción de glucagón Reabsorción de glucosa
Un trastorno Heterogeneo: Septimo Actor

SGLT1SGLT 2 –90% (180 Litros/día) (900 mg/L) = 162 g/día10% 90% GlucoseNo glucosaS1S3
Manejo o mantenimiento renal de la glucosa; Trasportador Na/glucosa SGLT2EndocrPract. 2008;14:782-790J Intern Med. 2007;261:32-43.
Mantiene glucosa en pasma:
102 mg/dl

GLUT2AMG Uptake
NGT
T2DM
NGT
T2DMAMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. RahmouneH, et al. Diabetes.2005;54:3427-3434. SGLT2
NGT
T2DM
0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
Normalized Glucose Transporter Levels
CPM
Existe un aumento en la actividad de las proteínassodiogluco transportadoras en pacientes DM2
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05

Reabsorción renal de glucosa en la Diabetes Tipo 2 El cotransportador Sodio-Glucosa 2(SGLT2) desempeña un importante papel en la reabsorción de glucosa renal en el túbulo proximal La reabsorción renal de glucosa se incrementa en la diabetes tipo 2 La inhibición selectiva de SGLT2 aumenta la excreción de glucosa urinaria, la reducción de la glucosa en sangreWright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.
Manejo o mantenimiento renal de la glucosa
Un trastorno Heterogeneo: SEptimo Actor

Hiperglicemia
Lipolisis –AGL
Efecto de Incretina
Islote células α
Reabsorción de glucosaDisfunción neurotransmisores
Un trastorno Heterogeneo: Optavo Actor

Matsuda & DeFronzo, Diabetes 48:1801-06, 1999
Lower Posterior Hypothalamus
Magnitud de Respuesta
Inhibitoria (%)
Tiempo inhibitorio Máximo
De respuesta (min)
0
4
8
Obese
Lean
P<0.01
0
4
8
Obese
Lean
P<0.01
12
Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa
humanos obesos: Hambre -Saciedad
33/41
Un trastorno Heterogeneo: Optavo Actor

Reflexión … Final
Un trastorno Heterogeneo:

1.Debe estar basado en las anomalías patogénicas conocidas, y no sólo en la reducción de la HbA1c
2.Se requieren múltiples fármacos en combinación para corregir varios defectos pato fisiológicos
3.Debe iniciarse temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, si es progresiva disfunción de las células debe prevenirse
El tratamiento de la Diabetes Tipo 2Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Sistema nervioso centralIngesta de alimentos y saciedadRegulación hormonal Tejidos periféricos blancoRecaptacióny utilización de glucosaHígado -gluconeogénesis PáncreasCélulas: secreción de insulinaCélulas: secreción de glucagónSistema digestivoAbsorción de glucosaIncretinas
Lin Y & SunZ. J Endocrinol 2010;204(1):1–11;
Flint A, et al. J Clin Invest 1998;101(3):515–20;
El tratamiento de la Diabetes Tipo 2Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Hiperglicemia
Islote células α
Disfunción neurotransmisores
Reabsorción de glucosa
Efecto de Incretina
Lipolisis Insulinas SU Inhibidores DPP-4 Análogos GLP-1 Inhibidores DPP-4 Amilina Metformina Pioglitazona Análogos GLP-1 Inhibidores DPP-4Pioglitazona Inhibidor CotransportadorNa/Glucosa Tipo2SGLT2 Metformina Pioglitazona Agonista GLP-1 Locarserina Fentermina/TopiramatoManejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Todas las actuales Guías:
Respaldan de la fisiología a la practica Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

1.Eficacia2.Seguridad3.Precio4.Características del paciente
Condiciones para escoger el Hipoglucemiante adecuadoManejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Diabetes & Metabolism 37 (2011) S27-S38
Guías Europeas para Diabéticos en edad avanzada: > 60 años -2011OCTUBR 2011Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Guías AACE -2013EndocrinePractice Vol19 (Suppl2) March/April2013MARZO 2013Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica
Todas las actuales Guías respaldan de la fisiología a la practica

Recomendaciones ALAD –Noviembre 2013
NOVIEM- BRE 2013Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014
Recomendaciones ADA -2014ENERO 2014Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2: De la Fisiología a la practica

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Weight
Management
Type 2Diabetes
Multiple
Defects in Type 2 Diabetes
Adverse Effectsof Therapy
Hyperglycemia
Necesidades no satisfechas en el Cuidado de la Diabetes
CVD Risk
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adiazbernier@gmail.com
CEL. 3215387909
Gracias … Dr. Alejandro Díaz BernierMD Diabetologo

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