Principios de Quimioterapia 2010
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La quimioterapia es un tratamiento médico que usa sustancias químicas para interferir con la división celular y evitar la propagación del cáncer, con el objetivo de curar la enfermedad. Los primeros quimioterapéuticos modernos se desarrollaron en la década de 1950 y se usaron con éxito para tratar leucemias y linfomas. La quimioterapia ahora se usa como parte del tratamiento inicial del cáncer a través de inducción, adyuvancia y neoadyuvancia. El éxito de
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Principios de Quimioterapia 2010
- 1. PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DEL CANCER QUIMIOTERAPIA ESCAMILLA PACHECO ALMA LUCIA HERNANDEZ SALAZAR ITZEL IYEHARU RODRIGUEZ MAYDON BRENDA 8°D
- 2. CONCEPTO Cualquier tratamiento médico basado en la administración de sustancias químicas (fármacos).
- 7. ANTECENTES HISTORICOS Leucemias infantiles Enfermedad de Hodgkin En los 60’s combinaciones
- 8. QUIMIOTERAPIA COMO PARTE DEL TRATAMIENTO INICIAL DEL CANCER
- 10. Q. DE INDUCCION
- 11. Q. ADYUVANTE
- 12. Q. NEOADYUVANTE
- 13. PRINCIPIOS QUE DIRIGEN EL EMPLEO DE LA POLIQUIMIOTERAPIA
- 16. Objetivos:
- 21. Certeza de la eficacia terapéutica
- 24. Desarrollo espontáneo de la resistencia a la quimioterapia del Ca
- 26. LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA DEPENDE DE LA BIOLOGÍA DE CRECIMIENTO TUMORAL
- 29. EL CICLO CELULAR, LA RESISTENCIA A FÁRMACOS Y LA VIA DEL GEN SUPRESOR TUMORAL P53
- 33. P53 Detiene el ciclo celular Apoptosis S G1 RAS P53 Daño en el DNA Ciclo celular Detención en G1 tardía. RAS Normal RAS P53 Daño al DNA G1 S Apoptosis RAS mutado El ciclo celular progresa a S DNA dañado
- 35. Inactivación
- 36. pronostico ANORMAL PEOR PRONOSTICO FUNCIONANTE Gen p53
- 37. La capacidad de respuesta al tto
- 40. Algunos genes sujetos a la inducción por p53 inhiben a kinasas dependientes de ciclina FOSFORILACION Se unen a regiones reguladoras de la síntesis de ADN FACTORES DE TRANSCRIPCION
- 41. Genes activados Incorporación de la cel a fase S
- 44. CONCEPTO DE INTENSIDAD DE DOSIS
- 52. Para la mayor parte de tumores curables mediante quimioterapia se necesita un mínimo de 3 fármacos.
- 53. ENSAYOS DE RESPUESTA A DROGAS IN VITRO
- 57. Utilidad de los Ensayos in vitro para identificar resistencia a drogas
Notas del editor
- Además la quimioterapia en medicina se usa no solo para el tto de Ca, si no tmb. para el curar enfermedades como la tuberculosis y algunas enfermedades autoinmunes
- EL objetivo terapéutico de los primeros estudios era: -Maximizar la interacción entre la porción activa del fármaco con el ciclo tumoral de la célula. La quimioterapia puede actuar de diferentes maneras impidiendo la angiogenesis, la división durante la replicación, induciendo la apoptosis, e impidiendo la división celular al alterar las estructuras celulares.
- Rápidamente se comprobó que las células cancerígenas no se dividen mas rápido que las células normales, si no que lo hacen con mayor frecuencia. Por lo tanto la fracción de crecimiento de las células tumorales es mayor que el de las células sanas.
- El tto. sistémico de quimioterapia tiene sus orígenes en los trabajos de Paul Ehrlich, el cual experimento en roedores, dando la pauta para nuevas investigaciones
- Antes se creía q la quimio era solo efectiva para estadios avanzados del cáncer, sin embargo hoy en día se sabe que es de mayor utilidad en estadios tempranos de este, sin menospreciar su efectividad como coadyuvante en la terapéutica de las etapas avanzadas. TRAS EL DESARROLLO DE ANTAG DE AC FOLICO SE HAN USADO COMO PARTE DEL TTO PARA ESTE TIPO DE LEUCEMIAS
- Durante la decada de los 60’s se usaron combinaciones de quimioterapeuticos para curar leucemia infantiles y la enfermedad de hodgkin
- Se refiere al tipo de terapia combinada con radioterapia la cual tiene mayores beneficios
- En esta terapia, previamente el tumor fue tratado de forma local (cirugía o radiación) , la dosis de la quimioterapia es valorada según la dosis empleada en tumores similares según el tipo y el estadio del cáncer, reportados en las estadísticas. Sirve para aliviar las manifestaciones de la enfermedad y prolongar el espacio entre ellas.
- Terapia administrada en pacientes con enfermedad avanzada como tto primario, ya que permite un mejor control local. No existe para ellos un tto alternativo, pues el tto local no es totalmente efectivo
- El coriocarcinoma y linfoma de burkitt, son excepciones donde la monoterapia no cura el Ca
- La era de la piliquimio comenzo cuando se dispuso una serie de drogas activas de diferentes clases para su empleo en combinación en el tto de leucemias y linfomas.
- La kimio cumple con 3 objetivos ke no son posibles con la monoterapia proporciona: un maximo……
- Los siguientes principios han sido muy útiles en la selección de fármacos para las combiaciones de agentes antineoplásicos mas efectivos y nos sirven de guía para el desarrollo de nuevos programas: 1.-Solo drogas….si es posible drogas k producen algun % de remisión completa 2.-Cuando hay fármacos….aunke esa selección ocasione un mayor abanico de efectos secundarios, minimiza el riesgo de efectos letales originados x múltiples agresiones Vs el mismo órgano x distintas drogas, permitiendo maximizar la intensidad de dosis. 4.- admon a intervalos adecuados. Ya ke largos intervalos entre ciclos afectan (-) a la intensidad de dosis, los intervalos libres de tto deberian ser lo mas cortos posibles, para que los tejidos normales mas sensibles (medula ósea) puedan recuperarse.
- La exclusión de una droga en una combinación puede ocasionar el excesivo crecimiento de una línea celular sensible a ese fármaco cuando se administra solo y sin embargo resistente a los demás farmacos de la combinación. La reducc arbitraria de la dosis de un fármaco efectivo para añadir otros menos efectivos, puede reducir la dosis del agente mas efectivo x debajo de su umbral d efectividad, anulando la capacidad de la combinación para curar al Px.
- La mayor parte de los programas estándar se diseñaron basandose en la cinética de recuperación de la médula ósea después del daño de los agentes citotoxicos empleados. En el tto del Ca ha sido de gran importancia la introducción de los Factores estimulantes de colonias (CSFs), que pueden acelerar la recuperación medular y prevenir la aparición de nadires severos. Nadir: recuento hematológico (leucocitos, eritrocitos y plaquetas) más bajo para un paciente dado en un periodo de tiempo determinado.
- Ningún esquema rígido puede adaptarse a todas las variables q se suponen importantes para la máxima eficacia de la poliquimioterapia y a las necesidades de los Px en la práctica oncológica.
- La certeza de la eficacia terapéutica de un fármaco aislado o de una combinación puede perderse si la dosis o el esquema de admón se altera
- La reducción en los % de dosis a menudo resulta en reducciones mínimas de la toxicidad, pero con una gran disminución en la capacidad de lograr una remisión completa en px con tumores quimiosensibles.
- Los métodos mas apropiados para realizar las necesarias correcciones son el empleo de tablas universales para ajustar la dosis. Además de proporcionar las guías para la reducc de dosis, las tablas mencionadas proporcionan homogeneidad entre los Px y los estudios, al conservar los intervalos entre ciclos y la integridad de cada combinación de fármacos.
- En 1943 luria y delbruck, observaron que mediante clonas la bacteria Eschericia Coli , mostraba resistencia ante el tratamiento, por lo que se formuló el mismo principio al desarrollo de resistencia de las células cancerosas a fármacos antineoplásicos.
- Los cambios citogenéticos no aleatorios , probablemente están relacionados con desarrollo de la capacidad de resistencia a la acción de ciertos fármacos antineoplásicos”
- La aplicación de éstos principios quimioterapéuticos fueron descritos por Skipper en la leucemia L1210 (tumor de rápido crecimiento), con un porcentaje elevado de células sintetizando DNA, 100% fracción de CRECIMIENTO , su ciclo de vida es estable(12 horas) y Predecible (10 9 ). La aplicación terapéutica adecuada, dependerá de las carácterísticas de los diferentes cánceres, por ejemplo : La tasa de crecimiento de las células hematopoyéticas.
- El incremento de la esperanza de vida, después de la quimioterapia citotóxica de la leucemia, se debe en gran parte al efecto citotóxico del tratamiento. La muerte celular neta por tratamiento es la suma de las células superviviente, mas las que recrecen antes del próximo tratamiento.
- Los efectos destructivos de los fármacos antineoplásicos siguen una cinética de muerte logarítmica; por lo tanto la muerte celular es directamente proporcional a la dosis particular de una droga.
- La resistencia a efectos citotóxicos de la kimio, Se relaciona con la pérdida de regulación sobre los genes reguladores del ciclo celular. Esto explicaria la observación de que la rapidez en la proliferación puede inducir resistencia en lugar de sensibilidad en la población tumoral.
- Las celulas tumorales sensibles pueden ser destruidas con una kimio eficaz, pero si no se consigue desarrollan resistencia a posteriores tratamientos, debido a las mutaciones inducidas en el DNA x los fármacos.
- La P53 es una proteína que detiene el ciclo celular en la fase G1, cuando las celulas se han expuesto a agentes causantes de daño en su DNA. Tambien media la apoptosis de una celula cuyo DNA ha sido dañado, la apoptosis puede ocurrir tras la exposicion de una cel normal a radiación o a kimio.
- La mutación del P53 común en Neoplasias resistentesa kimio, ya ke la perdidad de la fincion del P53 evitaría la apoptosis mediada x daño en el ADN en la fase de síntesis del DNA del ciclo cel.
- Su inactivacion funcional directa o indirectamente mediante: la inhibición…(p53 normal x uno mutante) Modificación…con cambios en la conformación P53, de forma ke su pérdida de finción es similar a la aceptada para la mutante union a MDM-2…puede resultar en la reducc en los niveles de p53 funcional dentro de la cel.
- Aunque muchos de los tumores curables mediante fármacos, tenían menos mutaciones del p53. sin embargo esto no es del todo cierto ya que existen mecanismos dependientes pero tmb independientes de este gen.
- Debido a una perdida de los sistemas reguladores el gdo de respuesta al tto se ralciona con el gdo de regulacion de estos sistemas que trabajan con el p53. A su vez el tumor se puede ver favorecido por este hecho para proliferar, si esto sucede el tumor puede avanzar a tal gdo de crear una resistencia contra el tto empleado
- La falta de regulación de los sistemas de crecimiento celular interviene en el desarrollo de resistencia a un fármaco, ya que al no sensibilizar a las celulas para llevarlas a la apoptosis, se produce esta resistencia al agente al que fue sometido
- En conclusión tenemos que la perdida de la función del gen p53 por las mutaciones en este o por factores externos que pueden interferir en su acción supresora: La disminución en la estabilidad genómica celular La progresión La resistencia Y por tanto el crecimiento exagerado y como resultado final metástasis.
- EL P53 INDUCE LA ACTIVIDAD DE P21 EL CUAL PUEDE ACTUAR SOLO O FORMAR UN COMPLEJO PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LAS KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS, CUANDO ESTA ESTA TOTALMENTE ACTIVADA ACTUA SOBRE EL GEN DEL RETINOBLASTOMA PARA FOSFORILARLO. ESTO OCASIONA LA LIBERACION LA FAMILIA E2F , FACTORES DE DE TRANSCRIPCION QUE SE UNEN A REGIONES QUE PARTICPAN EN LA SINTESIS DEL ADN
- Al activarse estos genes, su actividad permite que la célula cancerosa se incorpore al ciclo celular en la fase S
- PARA CANCERES SENSIBLES A DROGAS LA DOSIFICACION ADECUADA ES EL FACTOR Q LIMITA LA CAPCIDAD DE CURACION
- LA FORMA DE LA CURVA ES HABITUALMENTE SIGOIDEA , CON TODAS SUS FASES PARA LA QT Y RT SON LAS CURVAS DE DOSIS REPUESTAS DE TEJIDOS NORMALES Y TUMORALES LAS Q DEBEN SER APROVECHADAS DURANTE EL TTO.
- LAS DROGAS ANTICANCEROSA SON TOXICAS , DEBIDO A ELLO EN LA PRACTICA CLINICA SE DEB DE EVITAR LA TOXICIDAD AGUDA MEDIANTE 2 OPCI0NES: DISMINUYENDO LA DOSIS O INCREMENTANDO LOS INTERVALOS ENTRE LAS QUIMIOTERAPIAS
- HRYNIUK Y COLS PROPUSIERON COMO INTENSIDAD DE DOSIS : LA CANTIDAD DE DROGA ADMIN, POR UNIDAD DE TIEMPO EN MG POR METRO CUADRADO POR SEM . SIN TOMAR EN CUENTA EL ESQUEMA O LA VIA DE ADMON
- EL CALCULO DE LA INTENSIDAD DE LA DOSIS REVELA EL VALOR Y LOS RIESGOS DE LA QT
- EL VALOR PREDICTIVO PARA LA IDENTIFICACION DE RESISTENCIA A DROGAS PARECE SER DE AL MENOS UN 90%
- EVITAR EXPOSICION A EGENTES NO EFECTIVOS IDENTIFICAR LOS INACTIVOS ANTES DE LA ADMON EL DISEÑO DE COMBINACIONES PARA PAC RECAIDOS CON RESISTENCIA