SINDROME DE BARTTER

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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología

Síndrome de Bartter y enfermedades afines
V. García Nieto1, M.I. Luis Yanes1, F. Claverie Martín2
1
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
2
Unidad de Investigación. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10908

A Juan Rodríguez Soriano,
In memoriam

SÍNDROME DE BARTTER. CARACTERÍSTICAS convulsiones, incremento de la susceptibilidad a las infeccio-
CLÍNICAS Y TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS nes, diarrea secretora y osteopenia4.

En 1962, Bartter, et al. comunicaron los datos clínicos obser- En la variante clásica puede estar presente, asimismo, una his-
vados en 2 pacientes hombres de 5 y 25 años, respectivamen- toria de hidramnios materno y de parto prematuro. Los sínto-
te, afectados por una nueva enfermedad caracterizada por re- mas se inician durante los primeros 2 años de la vida, e inclu-
traso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular yen poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, apetencia
(figura 1), hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalo- excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del de-
sis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica y defecto en la sarrollo intelectual. La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciu-
capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresi- ria, menos intensa que en la forma neonatal. Estos dos últimos
na1. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los ni- datos son básicos para el diagnóstico diferencial clínico de am-
veles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de an- bos subtipos en ausencia de los estudios genéticos. La hipopo-
giotensina II produjo un aumento de la presión narterial tasemia puede manifestarse en forma de debilidad muscular,
considerablemente menor que el inducido por dosis similares fatiga e, incluso, tetraparesia flácida. Si es prolongada e im-
en sujetos normales1. Ese mismo año 1962, Camacho y Bliz- portante, se pueden formar quistes renales5. La hipopotasemia
zard describieron las historias clínicas de 2 sujetos emparenta- se acompaña de alcalosis hipoclorémica y con frecuencia, de
dos (primos), afectados de alcalosis metabólica, retraso de cre- hiperuricemia, dada la contracción del volumen extracelular.
cimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada2. Por Algunos pacientes evolucionan a una situación de enfermedad
azares del destino, los nombres de estos autores no han pasa- renal crónica terminal. En este caso, es frecuente el hallazgo
do a la historia. de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria6.

Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clíni- Durante los siguientes años que transcurrieron desde la publi-
cos que permitieron distinguir entre una forma grave de pre- cación de los primeros casos, fueron surgiendo numerosas hi-
sentación antenatal (Bartter neonatal) y una forma de apari- pótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas
ción más tardía, durante los primeros años de la vida (Bartter con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de
clásico). La variante neonatal se caracteriza por un importan- biología molecular. Inicialmente, puesto que la angiotensina
te polihidramnios (poliuria intrauterina), parto prematuro, estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter, et
episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocal- al. postularon que el defecto primario en estos pacientes de-
cinosis de comienzo precoz. Algunos pacientes tienen un as- bía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la ac-
pecto característico. Son delgados y con una facies de forma ción presora de la angiotensina1. No obstante, poco después
triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes, se supo que podía existir una reducción de la respuesta preso-
orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo3. ra a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con de-
El retraso en el crecimiento es la norma, aunque mejora con pleción corporal de sal como cirrosis, nefrosis y la enfermedad
el tratamiento. Otras manifestaciones sistémicas pueden ser de Addison.

Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos
Correspondencia: Víctor García Nieto pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldos-
Unidad de Nefrología Pediátrica. terona, por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
positivos. Con esto, se comprobó que la hipopotasemia no se
Santa Cruz de Tenerife.
vgarcianieto@gmail.com debía primariamente al hiperaldosteronismo1,7. La presencia de

66 NEFROGENÉTICA

V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines

Izqda.: En el original: Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Tinción de Bowie, magnificación del original, x430. Paciente MW. Dcha.: En
el original: Dibujos realizados a mano de diferentes tipos de aparatos yuxtaglomerulares hiperplásicos del paciente C.J. comparado con un
aparato normal que muestra las diferentes etapas de desarrollo de la lesión.

Figura 1. Imágenes procedentes de la descripción original de Bartter, et al.1.

la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar, asi- hiperactividad del sistema kinina-kalicreína11, un exceso de
mismo, que la causa primaria de la enfermedad podría radicar una supuesta hormona clorurética 12, una pérdida primaria
en una producción incrementada de renina. Esto no es posible renal de potasio 13, o una hiperproducción del péptido na-
porque, indefectiblemente, debería existir hipertensión arterial. triurético auricular14.
En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Can-
non, et al. propusieron que la enfermedad podría ser secun- Aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1976, al obser-
daria a una nefritis pierde-sal con pérdida de volumen e «hi- varse que el tratamiento con indometacina revertía la hipopo-
perreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreción tasemia, los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibili-
renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldostero- dad a la infusión de angiotensina, se formuló la hipótesis de
na»8. En este sentido, en 1972, White comprobó que, tras una que el defecto primario en la enfermedad era una hiperplasia
infusión intravenosa de solución salina, se revertía la insensibi- de las células intersticiales renomedulares que producían can-
lidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían tidades elevadas de prostaglandinas15. A pesar de que Gill y
a la normalidad, y sugirió que la estimulación del sistema reni- Bartter, utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposali-
na-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción na, habían demostrado que el defecto en la reabsorción de clo-
de volumen9. Además, apreció que la pérdida urinaria de so- ro era independiente de la acción de las prostaglandinas16, en
dio era mucho «más intensa y rápida» en los pacientes que en 1985 Seyberth, et al. propusieron que la hipopotasemia con-
los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal9. génita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos
Un año después, Chaimowitz, et al., utilizando métodos de antes de término con polihidramnios no era un síndrome de
aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un pa- Bartter (forma neonatal), sino que se debía a un exceso prima-
ciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que rio de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2).
la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción Este «nuevo» cuadro se denominó síndrome de hiperprosta-
distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de po- glandinismo E17. Los autores observaron que la supresión cró-
tasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por nica de la actividad de PGE2 tras la administración de indome-
la expansión que se induce en esta prueba)10. Unas pocas dé- tacina corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario,
cadas después, las técnicas de biología molecular darían la ra- se producía una descompensación inmediata de la enferme-
zón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso, dad al retirar dicho fármaco. Un dato anecdótico es que cuan-
validaron los resultados que se obtienen con métodos de acla- do se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome
ramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones
a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio. génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de
ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK),
No obstante, en las décadas de 1970 y 1980 se publicaron los autores que lo describieron insistieron tenazmente en con-
nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, como una servar el nombre propuesto por ellos18.

NEFROGENÉTICA 67


Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enferme- terona y en la inhibición tanto de la actividad del canal ROMK
dad a finales de la década de 1990, podían leerse artículos como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del
que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema asa de Henle22. La administración de inhibidores de la prosta-
de causas y efectos» o «el rompecabezas no resuelto». En glandín sintetasa favorece una notable mejoría clínica y bioquí-
ese momento, al menos, se conocía el tratamiento farmaco- mica, especialmente en el tipo 217,18,23 pero, como podría espe-
lógico, consistente en la administración de inhibidores de la rarse, no se produce una corrección completa del defecto
prostaglandín-sintetasa15, espironolactona o triamtereno, in- tubular4.
hibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y
suplementos de potasio.

Luz
CaSr
BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL SÍNDROME tubular
DE BARTTER Na+ Na+
2Cl– NKCC2 NA+, K+, ATPasa
K+ K+
Barttina
Los estudios de biología molecular, realizados a partir de 1996,
CLC-Kb CI–
permitieron conocer que el síndrome de Bartter es un trastor-
no heterogéneo que se produce por un defecto combinado en K+ ROMK CLC-Ka CI–
la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condicio- Barttina

nes fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama as-
cendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un Ca2, Mg2+ Claudinas 16 y 19
Sangre
error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas
en este proceso causa esta tubulopatía.
La Na+, K+-ATPasa introduce K+ en la célula y extrae Na+ de ésta
En 1996, Simon, et al. demostraron que algunos pacientes con utilizando la energía aportada por la hidrólisis del adenosín
síndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones trifosfato (ATP). El gradiente de concentración resultante
en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21 que permite la acción del cotransportador iónico, NKCC2, que
codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida introduce Na+, K+ y Cl– en la célula (mutaciones en el gen
Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)19 (Bartter tipo 1) (OMIM #601678) SLC12A1 que codifica dicho transportador son las causantes del
(figura 2). La función normal del cotransportador Na-K-2Cl es síndrome de Bartter tipo 1). Para que NKCC2 sea más eficaz, se
la de reabsorber alrededor del 30% del ClNa filtrado, por lo precisa que la luz tubular sea positiva, por lo que sale K+ de la
que no es sorprendente que una alteración en su función pro- célula (se recicla), mediante la acción del canal ROMK
duzca pérdida salina y contracción de volumen sustanciales. La (mutaciones en el gen KCNJ1 que codifica este canal son las
asociación con hipercalciuria se explica claramente porque al- causantes del síndrome de Bartter tipo 2). El Cl– sale de la célula
rededor del 25% del calcio filtrado es reabsorbido en la rama gracias a la mediación de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb
ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad Na- (mutaciones en el gen CLCNKB que codifica el canal ClC-Kb son
K-2Cl. las causantes del síndrome de Bartter tipo 3). Para que ClC-Ka y
ClC-Kb actúen, se precisa la actividad de una subunidad‚
Ese mismo año de 1996, se observó que otros pacientes con denominada barttina (mutaciones en el gen que codifica esta
un cuadro clínico similar de Bartter neonatal tenían mutacio- subunidad son las causantes del síndrome de Bartter tipo 4A
nes en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25 que cursa con sordera. Un cuadro clínico similar que se produce
que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el po- si existen mutaciones simultáneas en los genes CLCNKA y
tasio hacia la luz tubular (ROMK)20 (Bartter tipo 2) (OMIM CLCNKB es conocido como Bartter tipo 4B). La activación del
#241200). El canal ROMK está presente en la nefrona distal y receptor sensible a calcio (CaSr), por elevadas concentraciones
es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascen- de calcio extracelular, inhibe la actividad del canal ROMK. En
dente gruesa del asa de Henle y de la secreción de potasio en consecuencia, mutaciones activadoras o de «ganancia de
el ducto colector cortical. Cuando se pierde la capacidad de re- función» del gen que codifica ese receptor son las causantes
ciclar potasio desde las células hacia la luz, la concentración del síndrome de Bartter tipo 5. En circunstancias normales, al
luminal de potasio está demasiado reducida como para permi- ser la luz tubular positiva por efecto de gradiente, se permite la
tir la actividad Na-K-2Cl. reabsorción intercelular de calcio y magnesio, gracias a la acción
conjunta de las claudinas 16 y 19. Mutaciones en los genes que
Como podría esperarse, los pacientes con síndrome de Bartter codifican estas proteínas causan la hipomagnesemia familiar
neonatal muestran una respuesta natriurética abolida tras la con hipercalciuria y nefrocalcinosis.
administración de furosemida21. La elevada secreción de pros-
taglandina E2 añadida agrava el cuadro, puesto que tiene un Figura 2. Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la
efecto independiente en la estimulación del eje renina-aldos- rama ascendente del asa de Henle.

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En 1997, Simon, et al. encontraron la causa del denominado rios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clíni-
síndrome de Bartter clásico (tipo 3) (OMIM #607364), al de- ca similar a la del síndrome de Bartter neonatal29. Todos estos
tectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, co- pacientes tenían una enfermedad renal crónica al final del pri-
dificador de un canal renal de cloro, que, a diferencia de las mer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m2). Asimismo, la dele-
dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana ba- ción de los exones 2-4 del gen BSND30 y una inserción en el
solateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)24 y es el prin- exón 3 identificada por nuestro grupo (resultados sin publicar)
cipal responsable de la salida de cloro de la célula hacia la san- son causa de una forma grave de síndrome de Bartter neona-
gre (figura 2). Un defecto funcional del canal de cloro se tal. Estas dos mutaciones dan como resultado cambios drásti-
acompaña secundariamente de una reducción de la reabsor- cos en la proteína o una ausencia total de ésta. En cambio, los
ción tubular de ClNa. Como en el lado basolateral existe otro pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de
canal de cloro, ClC-Ka (figura 2) es probable que, por esta ra- síndrome de Bartter tipo 4, originarias del sur de Israel, no te-
zón, la pérdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal nían un cuadro clínico tan agresivo31. En estos casos, las muta-
y que, por ende, se produzca una menor eliminación urinaria ciones consistían en el cambio de un aminoácido por otro.
de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis.
Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del
En 1995, Landau, et al. describieron los datos clínicos de 5 ni- noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afec-
ños que eran miembros de una extensa familia beduina con- tados de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia
sanguínea, afectados de síndrome de Bartter y sordera neu- de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente
rosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad. La
Bartter tipo 4A (BSND) (OMIM #602522)25. Un análisis de li- mutación detectada, G47R, produce un cambio de glicina a ar-
gamiento en el genoma de la familia mencionada demostró ginina en la posición 47, que está situada en la segunda región
un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31. En 2001, hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la mem-
Birkenhager, et al. describieron siete mutaciones diferentes brana32. Esta mutación había sido identificada, en primer lugar,
en el gen BSND en 10 familias diagnosticadas de este cua- por Estévez, et al., que demostraron que ocasiona una aboli-
dro26. El gen BSND codifica una proteína denominada «bart- ción de la función del canal ClC-Kb27. Desde el punto de vista
tina», que contiene dos dominios α-hélices transmembrana clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por
y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la car- Shalev, et al.31 ya que, aunque el cuadro es de comienzo pre-
boxiterminal, localizadas intracelularmente27. La barttina co- natal, ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal
localiza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas crónica (edad: 2-21 años), no existen signos de deterioro inte-
basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascenden- lectual y, al menos, los hombres tienen una talla completamen-
tes delgada y gruesa del asa de Henle (figura 2) y en las cé- te normal.
lulas de la stria vascularis del oído interno27. La barttina es la
primera subunidad-β que se ha descrito asociada con un ca- En 2002, se describió la existencia del tipo 5 de síndrome
nal de cloro de tal modo que actúa como una subunidad de Bartter. Es producido por mutaciones «de ganancia de
esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria, por función» en el gen CASR que codifica el receptor sensible a
tanto, para que se produzca una adecuada reabsorción tubu- calcio (OMIM +601199). Este raro cuadro cursa con hipo-
lar basolateral de ClNa. calcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hi-
popotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis33,34. La ac-
Podríamos preguntarnos acerca de la causa por la que los pa- tivación del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del
cientes con síndrome de Bartter tipo 3 y, por tanto, con mu- canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de
taciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, con la con-
que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro secuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secunda-
ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal rio e hipopotasemia (figura 2).
ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann, et al.
identificaron, en un paciente con pérdida renal salina y sor- En la figura 3 se representan de forma esquemática los meca-
dera, la presencia simultánea de una deleción en el gen nismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica
CLCNKB y de una mutación missense en el gen CLCNKA, sin hipopotasémica en todos los subtipos de síndrome de Bartter.
que existieran mutaciones en el gen BSND (Bartter tipo 4B,
OMIM #613090)28. La indemnidad de la barttina, en este
caso, no pudo evitar la aparición de la sordera lo que deno- ENFERMEDAD DE GITELMAN
ta, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con
síndrome de Bartter y sordera. Los estudios de biología molecular han permitido distinguir cla-
ramente el síndrome de Bartter de una enfermedad con carac-
La expresividad fenotípica en el síndrome de Bartter tipo 4 es terísticas similares, descrita en 1966 por Gitelman, Graham y
variable. Así, los 8 pacientes descritos por Jeck, et al., origina- Welt35. Estos autores publicaron los datos clínicos de 3 pacien-

NEFROGENÉTICA 69


causa hinchazón, calor local y sensibilidad incrementada en
Defecto Defecto de las articulaciones afectadas38.
primario reabsorción de K+

En pacientes con enfermedad de Gitelman la observación tan-
Aldosterona Excreción K+ to de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efec-
tos producidos por la administración crónica de tiazidas39,
Prostaglandina E como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramien-
Angiotensina Alcalosis metabólica tos40, apuntaron a que el defecto tubular debía residir en el
Renina hipopotasémica
transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto,
Excreción Na+ y CI–
en 1996, se estableció que la enfermedad de Gitelman está
producida por una reducción en el transporte de ClNa en el tú-
Contracción del
espacio extracelular bulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones
en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa
Defecto Defecto de reabsorción sensible a tiazidas (TSC [thiazide sensitive contransporter],
primario de Na+ y CI–
NCC, NCCT o ENCC1), que se localiza en el lado luminal de
las células del túbulo contorneado distal41 (figura 4). Se han
Modificada de Rodríguez Soriano4.
descrito más de 140 mutaciones diferentes. Una de ellas es
Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos una mutación única y exclusiva de la etnia gitana, que consis-
fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica te en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del
hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter. intrón 9 (intrón 9+1G>T), que se ha sugerido que constituiría
una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en
este grupo étnico42.

tes adultos, dos de ellos hermanos, afectados de hipopotase- Como en el síndrome de Bartter, el defecto de reabsorción de
mia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos Na+ y Cl- en el túbulo contorneado distal determina una deple-
años, los pacientes con estas características fueron diagnosti- ción de volumen moderada que estimula el sistema renina-an-
cados erróneamente como afectados de síndrome de Bartter. giotensina-aldosterona, lo que favorece la reabsorción de Na+
La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contri- y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos colectores, que da
buyó a la confusión con el síndrome de Bartter clásico. lugar a la aparición de hipopotasemia y de alcalosis metabóli-

A finales de la década de 1980, la enfermedad de Gitelman o
hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identificó como
una entidad distinta que se distinguía del síndrome de Bartter Luz
por la presencia de hipocalciuria, una capacidad de concen- tubular
tración renal prácticamente normal, una morfología glome- Na+
NA+, K+, ATPasa Na+
rular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, una sinto- TSC K+
Cl –

matología menos llamativa36. En efecto, el inicio de la clínica
Barttina
suele aparecer en la adolescencia, generalmente, con sínto- Cl–
mas neuromusculares leves. El espectro de manifestaciones, CLC-Kb
Mg 2+
TRPM6
no obstante, es amplio. Así, puede ser asintomática o expre-
sarse con síntomas leves y, a veces, intermitentes (debilidad Sangre
muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia o dolor articu-
lar) o con síntomas más graves (tetania, convulsiones). Fre- Na+ y Cl– pasan desde la luz tubular al interior de la célula
cuentemente, ocurren parestesias, especialmente en la cara. mediante el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas TSC.
La avidez por la sal es frecuente y los valores de presión arte- Mutaciones en el gen que codifica esa proteína causan la
rial son más bajos que en la población general. El crecimien- enfermedad de Gitelman. El Na+ sale de la célula mediante la
to no suele verse afectado, aunque se ha descrito fallo de Na+,K+-ATPasa. El Cl– sale de la célula mediante la acción del
medro y talla baja en unos pocos casos37. La hipomagnese- canal de cloro ClC-Kb. En la enfermedad de Gitelman la
mia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricu- hipomagnesemia se produce por una reducción en la actividad
lar que predispone a que surjan arritmias graves. Por ello, los del canal epitelial de magnesio TRPM6. Mutaciones en el gen
individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los de- que codifica este canal producen la hipomagnesemia familiar
portes de competición, dado que en pacientes con QT pro- con hipocalcemia secundaria.
longado, la muerte súbita se ve precipitada por la actividad
física. Algunos pacientes pueden tener únicamente síntomas Figura 4. Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado
en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que distal.



ca. La contracción de volumen origina, además, un incremento MUTACIONES SIMULTÁNEAS EN LOS GENES
en la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que CLCNKB Y SLC12A3. SÍNDROME EAST
mantiene la alcalosis. La hipopotasemia se mantiene debido a la
entrada de potasio en las células para equilibrar la salida de H+ En 2005, Bettinelli, et al. describieron a 2 hermanos afectados
de éstas destinada, a su vez, a intentar equilibrar la alcalosis. En de alcalosis metabólica hipopotasémica y con un cuadro clíni-
todo caso, la pérdida salina es menor que el síndrome de Bart- co compatible con el diagnóstico de síndrome de Bartter clási-
ter, con lo que los niveles de renina y aldosterona no están tan co. Sorprendentemente, eran portadores de mutaciones simul-
elevados como en este último. Respecto a la patogenia de la hi- táneas heterocigotas en los genes CLCNKB (Bartter 3) y
pocalciuria, se han sugerido diferentes teorías. La más aceptada SLC12A3 (Gitelman)46.
es que existe un aumento de reabsorción tubular proximal com-
pensador de Na+ que incrementa, a su vez, el transporte pasivo Recientemente, se ha descrito un cuadro de herencia autosó-
paracelular de Ca2+ debido a un gradiente electroquímico43. El mica recesiva Gitelman-like causado por mutaciones en el gen
mecanismo patogénico de la hipomagnesemia se desconoce. que codifica el canal de potasio KCNJ10 (Kir4.1), que está pre-
Se ha sugerido que es secundaria a una reducción de la activi- sente en varios tejidos, tales como cerebro (células gliales),
dad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la oído interno, ojo y riñón47,48. En este último órgano, se expresa
membrana apical del túbulo contorneado distal43 (figura 4). en la membrana basolateral del nefrón distal. Los pacientes
con una función anómala del canal KCNJ10 muestran una
Los pacientes presentan una respuesta natriurética anulada compleja combinación de rasgos que se han denominado sín-
tras la administración de tiazidas. En cambio, la respuesta a la drome EAST. Se caracteriza por epilepsia (E), ataxia (A), sorde-
furosemida está conservada44. ra sensorineural (S) y tubulopatía (T). Los datos bioquímicos re-
nales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y
El tratamiento consiste en la administración de sales de mag- comprenden pérdida urinaria de ClNa, activación del eje reni-
nesio. La hipopotasemia se trata con el uso simultáneo de ClK na-angiotensina-aldosterona, alcalosis metabólica hipopotasé-
y amilorida. mica, hipomagnesemia e hipocalciuria.

En fin, se ha demostrado un efecto protector frente a la hiper-
tensión arterial en sujetos portadores heterocigotos de muta- Agradecimientos
ciones en los genes que codifican el cotransportador sensible
a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl, el canal ROMK y el co- Agradecemos la finaciación de los proyectos PI 09/91009 y PI 40/02
transportador de ClNa sensible a tiazidas, de tal modo que tie- del Fondo de Investigación Sanitaria y la Fundación Canaria de Investi-
nen valores de presión arterial sistólica y diastólica significati- gación y Salud FUNCIS, respectivamente.
vamente inferiores a los de los controles45.

CONCEPTOS CLAVE
1. El síndrome de Bartter se caracteriza por retraso del 3. La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-
crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hipopotasemia familiar se caracteriza por
hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis alcalosis metabólica hipopotasémica,
metabólica hipopotasémica e hipoclorémica, y hipomagnesemia y niveles elevados de renina y
defecto en la capacidad de concentración. En la aldosterona. Se diferencia del síndrome de
variante neonatal existen polihidramnios, parto Bartter en que estos últimos niveles no están
prematuro, episodios de deshidratación graves, tan elevados y por la presencia de hipocalciuria
hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz. y, a menudo, una sintomatología menos
llamativa.
2. El síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo
que se produce por un defecto combinado en la 4. El síndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman
reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas,
condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones respectivamente. Por ello, se pueden diferenciar
en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua mediante pruebas farmacológicas. En el primero,
es muy compleja. Un error en la función de cualquiera existe una respuesta natriurética abolida tras la
de las proteínas implicadas en este proceso causa esta administración de furosemida y en la segunda, esa
tubulopatía. Gracias a la biología molecular se han respuesta natriurética está anulada después de la
caracterizado cinco tipos. administración de tiazidas.

NEFROGENÉTICA 71


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bartter FC, Pronove P, Gill JR Jr, MacCardle RC, Diller E. Hyperpla- caused by mutations in the Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. Nat
sia of the yuxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and Genet 1996;13:183-8.
hypokalemic alkalosis. Am J Med 1962;33:811-28. 20. Simon DB, Karet FE, Rodríguez-Soriano J, et al. Genetic heteroge-
2. Camacho AM, Blizzard RM. Congenital hypokalemia of probable neity of Bartter’s syndrome revealed by mutations in the K chan-
renal origin. A newly described entity due to an inherited metabo- nel, ROMK1. Nat Genet 1996;14:152-6.
lic defect. Am J Dis Child 1962;103:535-55. 21. Köckerling A, Reinalter SC, Seyberth HW. Impaired response to fu-
3. James T, Holland NH, Preston D. Bartter syndrome. Typical facies rosemide in hyperprostaglandin E syndrome: evidence for a tubu-
and normal plasma volume. Am J Dis Child 1975;129:1205-7. lar defect in the loop of Henle. J Pediatr 1996;129:519-28.
4. Rodríguez-Soriano J. Bartter and related syndromes: the puzzle is 22. Stokes JB. Effect of prostaglandin E2 on chloride transport across
almost solved. Pediatr Nephrol 1998;12:315-27.. the rabbit thick ascending limb of Henle. Selective inhibitions of
5. Watanabe T, Tajima T. Renal cysts and nephrocalcinosis in a patient the medullary portion. J Clin Invest 1979;64:495-502.
with Bartter síndrome type III. Pediatr Nephrol 2005;20:676-8. 23. García Nieto V, Müller D, Van der Vliet W, Claverie-Martín F. En-
6. Yamazaki H, Nozu K, Narita I, et al. Atypical phenotype of type I fermedad de Bartter neonatal diagnosticada mediante la detec-
Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomeruloscle- ción de una mutación en el gen NCNJ1 que codifica la síntesis del
rosis. Pediatr Nephrol 2009;24:415-8. canal renal de potasio ROMK1. Nefrologia 2001;21:448-55.
7. Trygstad CW, Mangos JA, Bloodworth JM Jr, Lobeck CC. A sibship 24. Simon DB, Bindra RS, Mansfield TA, et al. Mutations in the chlori-
with Bartter’s syndrome: failure of total adrenalectomy to correct de channel gene, CLCNKB, cause Bartter’s syndrome type III. Nat
the potassium wasting. Pediatrics 1969;44:234-42. Genet 1997;17:171-8.
8. Cannon PJ, Leeming JM, Sommers SC, Winters RW, Laragh JH. 25. Landau D, Shalev H, Ohaly M, Carmi R. Infantile variant of Bartter
Juxtaglomerular cell hyperplasia and secondary hyperaldostero- syndrome and sensorineural deafness: A new autosomal recessive
nism (Bartter’s syndrome): a re-evaluation of the pathophysiology. disorder. Am J Med Genet 1995;59:454-9.
Medicine (Baltimore) 1968;47:107-31. 26. Birkenhäger R, Otto E, Schürmann MJ, et al. Mutation of BSND
9. White MG. Bartter’s syndrome. A manifestation of renal tubular causes Bartter syndrome with sensorineural deafness and kidney
defects. Arch Intern Med 1972;129:41-7. failure. Nature Genet 2001;29:310-4.
10. Chaimovitz C, Levi J, Better OS, Oslander L, Benderli A. Studies on 27. Estévez R, Boettger T, Stein V, et al. Barttin is a Cl- channel b-subunit
the site of renal salt loss in a patient with Bartter’s syndrome. Pe- crucial for renal Cl- reabsorption and inner ear K secretion. Nature
diatr Res 1973;7:89-94. 2001;414:558-61.
11. Vinci JM, Gill JR Jr, Bowden RE, et al. The kallikrein-kinin system in 28. Schlingmann KP, Konrad M, Jeck N, et al. Salt wasting and deaf-
Bartter’s syndrome and its response to prostaglandin synthetase inhi- ness resulting from mutations in two chloride channels. N Engl J
bition. J Clin Invest 1978;61:1671-82. Med 2004;350:1314-9.
12. Grekin RJ, Nicholls MG, Padfield PL. Disorders of chloriuretic hormo- 29. Jeck N, Reinalter SC, Henne T, et al. Hypokalemic salt-losing tubu-
ne secretion. Lancet 1979;1:1116-8. lopathy with chronic renal failure and sensorineural deafness. Pe-
13. Costello J, Bourke E. Bartter’s syndrome. The case for a primary diatrics 2001;108:e5.
potassium-losing tubulopathy: discussion paper. J R Soc Med 30. Bircan Z, Harputluoglu F, Jeck N: Deletion of exons 2-4 in the BSND
1983;76:53-6. gene causes severe antenatal Bartter syndrome. Pediatr Nephrol
14. Tunny TJ, Higgins BA, Gordon RD. Plasma levels of atrial natriuretic 2009;24:841-4.
peptide in man in primary aldosteronism, in Gordon’s syndrome and 31. Shalev H, Ohali M, Kachko L, Landau D. The neonatal variant of
in Bartter’s syndrome. Clin Exp Pharmacol Physiol 1986;13:341-5. Bartter syndrome and deafness: preservation of renal function. Pe-
15. Verberckmoes R, Van Damme BB, Clement J, Amery A, Michielsen diatrics 2003;112:628-33.
P. Bartter’s syndrome with hyperplasia of renomedullary cells: suc- 32. García-Nieto V, Flores C, Luis-Yanes MI, Gallego E, Villar J, Clave-
cessful treatment with indomethacin. Kidney Int 1976;9:302-7. rie-Martín F. Mutation G47R in the BSND gene causes Bartter
16. Gill JR Jr, Bartter FC. Evidence for a prostaglandin-independent de- syndrome with deafness in two Spanish families. Pediatr Nephrol
fect in chloride reabsorption in the loop of Henle as a proximal 2006;21:643-8.
cause of Bartter’s syndrome. Am J Med 1978;65:766-72. 33. Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, et al. Association between
17. Seyberth HW, Rascher W, Schweer H, Kuhl PG, Mehls O, Scharer activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter’s
K. Congenital hypokalemia with hypercalciuria in preterm infants: syndrome. Lancet 2002;360:692-4.
a hyperprostaglandinuric tubular syndrome different from Bartter 34. Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, et al. Functional characteri-
syndrome. J Pediatr 1985;107:694-701. zation of a calcium-sensing receptor mutation in severe autosomal
18. Peters M, Ermert S, Jeck N, et al. Classification and rescue of dominant hypocalcemia with a Bartter-like syndrome. Am Soc
ROMK mutations underlying hyperprostaglandin E syndrome/an- Nephrol 2002;13:2259-66.
tenatal Bartter syndrome. Kidney Int 2003;64:923-32. 35. Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder charac-
19. Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, DiPietro A, Sanjad SA, Lifton RP. terized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am
Bartter’s syndrome, hypokalaemic alkalosis with hypercalciuria, is Physicians 1996;79:221-35.



36. Rodríguez-Soriano J, Vallo A, García-Fuentes M. Hypomag- G>T) in the SLC12A3 gene is linked to Gitelman syndrome in
nesaemia of hereditary renal origin. Pediatr Nephrol Gypsies. Kidney Int 2004;65:25-9.
1987;1:465-72. 43. Nijenhuis T, Vallon V, Van der Kemp AW. Enhanced passive Ca2
37. Riveira-Munoz E, Chang Q, Godefroid N, et al., Belgian Network reabsorption and reduced Mg2 channel abundance explains thia-
for Study of Gitelman Syndrome. Transcriptional and functional zide-induced hypocalciuria and hypomagnesemia. J Clin Invest
analyses of SLC12A3 mutations: new clues for the pathogenesis 2005;115:1651-8.
of Gitelman syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18:1271-83. 44. Colussi G, Bettinelli A, Tedeschi S, et al. A thiazide test for the
38. García Nieto V, Cantabrana A, Müller D, Claverie-Martín F. Con- diagnosis of renal tubular hypokalemic disorders. Clin J Am Soc
drocalcinosis e hipomagnesemia en un paciente con una nueva Nephrol 2007;2:454-60.
mutación en el gen del cotransportador de ClNa sensible a tiazi- 45. Ji W, Foo JN, O’Roak BJ, et al. Rare independent mutations in re-
das. Nefrologia 2003;23:504-9. nal salt handling genes contribute to blood pressure variation.
39. Gesek FA, Friedman PA. Mechanism of calcium transport stimu- Nat Genet 2008;40:592-9.
lated by chlorothiazide in mouse distal convoluted tubule cells. J 46. Bettinelli A, Borsa N, Syrén ML, et al. Simultaneous mutations
Clin Invest 1992;90:429-38. in the CLCNKB and SLC12A3 genes in two siblings with phe-
40. Sutton RAL, Marichak V, Halebe A, Wilkins GE. Bartter’s syndro- notypic heterogeneity in classic Bartter syndrome. Pediatr Res
me: Evidence suggesting a distal tubular defect in a hypocal- 2005;58:1269-73.
ciuric variant of the syndrome. Miner Electrolyte Metab 47. Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, et al. Epilepsy, ata-
1992;18:43-51. xia, sensorineural deafness, tubulopathy, and KCNJ10 muta-
41. Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, et al. Gitelman’s variant of tions. N Engl J Med 2009;360:1960-70.
Bartter’s syndrome, inherited hypokalaemic alkalosis, is caused 48. Scholl UI, Choi M, Liu T, et al. Seizures, sensorineural deafness,
by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. Nat ataxia, mental retardation, and electrolyte imbalance (SeSAME
Genet 1996;12:24-30. syndrome) caused by mutations in KCNJ10. Proc Natl Acad Sci
42. Coto E, Rodríguez J, Jeck N, et al. A new mutation (intron 9 1 USA 2009;106:5842-7.

Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011

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