Presentación sobre 3 enfermedades metabólicas congénitas: - Deficiencia de biotinidasa - Galactosemia - Atresia de vías biliares Definición, epidemiología, cuadro clínico, etiología, diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Tomado de las guías del IMSS 2012

1. Deficiencia De Biotinidasa
Galactosemia Clásica
Atresia De Vías Biliares
Alumno: Edwin Daniel Maldonado Domínguez

2. Deficiencia de
Biotinidasa

3. BIOTINA:
Vitamina hidrosoluble del complejo B que se encuentra en
muchos alimentos naturales y es coenzima de 4 carboxilasas:
Piruvato
Carboxilasa
Metilcrotonil
CoA
Carboxilasa
Acetil
CoA
Carboxilasa
Propionil
CoA
Carboxilasa
Enzima holocarboxilasa sintetasa cataliza la unión de biotina a las apocarboxilasas

4. BIOTINIDASA:
Glicoproteína monomérica con peso molecular de 76 a 77 kDa
con 9 isoformas.
 Posee actividad enzimática elevada
 Presente en jugo pancreático, orina y células secretoras
 Tiene actividad hidrolítica y como proteína transportadora de
biotina
Además participa en el reciclaje de la biocitina (biotina-lisina,
producto de degradación de las carboxilasas). Su actividad
hidrolítica divide este complejo para volver a utilizar biotina

6. Concepto
La deficiencia de la biotinidasa resulta en una insuficiente
disponibilidad de biotina y por consiguiente falta de
activación de las carboxilasas. Se manifiesta con:
Acidosis Metabólica
Por acumulo de metabolitos intermediarios en sangre y
eliminación de ácidos orgánicos a través de orina
Esto ocasiona toxicidad en diferentes órganos y sistemas

7. PRINCIPALES ÓRGANOS AFECTADOS

8. Epidemiología
Estudio de 1991
Incidencia de la deficiencia profunda de biotinidasa: 5 casos por
cada 137,401 recién nacidos vivos
Uno de cada 109,921 para la deficiencia parcial de biotinidasa
Uno de cada 61,067 para la incidencia combinada de la
deficiencia de biotinidasa profunda y parcial
Frecuencia de portadores en la población general: Una en 120

9. Etiología
 Trastorno autosómico recesivo
 El gen que codifica la biotinidasa se
encuentra en el cromosoma 3p25
 Se han identificado más de 100 mutaciones
en niños con deficiencia de biotinidasa

10. Clasificación
De acuerdo al grado de actividad enzimática residual
Deficiencia
profunda
Deficiencia
Parcial
o Actividad menor del 10%
o Inicio temprano (periodo neonatal –
6 meses)
o Retraso mental, convulsiones y coma
o Actividad 10-30%
o Asintomáticos
o Presentan síntomas al someterse a
periodo de estrés metabólico
(enfermedad, fiebre, ayuno, cirugía)

11. Cuadro Clínico
 CONVULSIONES:
Manifestación inicial (40%) o aparecen con otros síntomas a lo
largo de la enfermedad (55%)
Generalizadas
Tónico-clónicas
Mioclónico
Espasmos infantiles
No responden a tratamiento convencional, pero si a D-biotina

12.  OTRAS ALTERACIONES NEUROLÓGICAS:
Retraso del desarrollo
Retraso mental
Ataxia
Neuropatía
Hipoacusia
Paraparesia espástica
Los síntomas responden a D-biotina
Si no son tratados el daño neurológico es irreversible
Se ha reportado ceguera o hipoacusia refractaria al tratamiento

13. Deficiencias inmunológicas
• Infecciones micóticas crónicas y letales
• Responden al tratamiento con D-biotina
Anormalidades respiratorias
• Frecuentes
• Apnea, hiperventilación y estridor
laríngeo
• Trastornos de la deglución
• Síndrome de muerte súbita en lactante

14. Piel y Tegumentos
Alopecia con pérdida de color del cabello, exantema eczematoso,
escamoso perioral y facial. Se puede confundir con eczema por
deficiencia de Zinc
Responden a D-biotina
Infecciones por cándida

15. Para clínicos
Componente bioquímico
Nos ayuda a apoyar el diagnóstico clínico o revelar cambios bioquímicos que
preceden a la aparición de signos clínicos y que ayudan a tomar decisiones
terapéuticas para evitar mortalidad
Gasometría y ES:
Acidosis metabólica con brecha
aniónica mayor de 20 mmol/l
Amonio en sangre:
Amonio mayor a 100
umol/L revelando
alteración del metabolismo
de aminoácidos
Determinación de cuerpos cetónicos o
alfa cetoácidos en orina:
Cetosis en grado variable secundario a
que los mecanismos gluconeogénicos se
encuentran afectados
QS, PFH:
Para evaluar afectación de la acidosis sobre las
células hepáticas y renales. Niveles de glucosa bajo

16. Diagnóstico de certeza
 Cuantificación de la actividad de la biotinidasa por
espectrometría ultravioleta visible en suero
 Determinación de ácidos orgánicos urinarios por
cromatografía de gases por espectrometría de
masas

17. Oftalmológicos
- Oftalmoscopia en busca de atrofia óptica
- Pruebas de campimetría
Audiológicos
- La hipoacusia es común y puede persistir
- Potenciales evocados auditivos
Electroencefalograma
- Ausencia de morfología típica del sueño
- Los cambios se normalizan después de el
tratamiento con D-biotina

18. Tratamiento
Sustitutivo
De
Emergencia

19. Tratamiento de por vida
Sustitutivo
Debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico de certeza o
en caso de fuerte sospecha
El objetivo es sustituir el producto de la deficiencia
de la actividad de la biotinidasa con D-biotina
Dosis: 5-10 mg/día VO (hasta 40 mg/día)
Parcial: 2.5-5 mg/semanalmente VO
La pérdida auditiva y atrofia óptica persisten

20. De Emergencia
 ACIDOSIS METABÓLICA: Rehidratación de acuerdo a pérdida de
líquidos
 EVITAR CETOSIS E HIPOGLUCEMIA: aporte de glucosa de 3-6
mg/kg/min para evitar gluconeogénesis.
 MANEJO DE ENCEFALOPATÍA: Asistencia ventilatoria y manejo
en unidad de cuidados intensivos neonatales o pediátricos, ver
funciones vitales, documentar hiperamonemia

21. Seguimiento
 El paciente debe ser valorado clínica y bioquímicamente cada
mes durante el primer año y cada 3 meses en años subsecuentes
 El paciente debe lograr ritmo de crecimiento normal, desarrollo
psicomotor esperado para la edad y permanecer sin
manifestaciones
 Rehabilitación de ser necesario
 Mantener equilibrio ácido-base (ni cetosis ni hipoglucemia). ES,
QS, gasometría mensualmente al 1 año, trimestralmente 2 años,
semestralmente a los 6 y después anualmente

22. Pronóstico
o Es mejor cuanto más temprano se hace el
diagnóstico y se comienza con el tratamiento
o El mejor pronóstico es para aquellos pacientes
tratados antes de que se presenten los síntomas
o Entre mayor tiempo para iniciar el tratamiento
mayor riesgo de secuelas neurológicas permanentes
y mayor mortalidad

23. Galactosemia
Clásica

24. Introducción
GALACTOSA:
Monosacárido de 6 carbonos de hexosa, componente
de la lactosa; es fuente de energía y forma parte
importante de los glucolípidos y glucoproteínas que se
encuentran en membranas celulares.
La galactosa es liberada de la lactosa mediante la
hidrólisis catalizada por la lactasa en intestino y
absorbida por el enterocito

26. El 80% de la galactosa ingerida se
utiliza como fuente energética en la
vía de la glucólisis y el 20% para
síntesis de glucoproteínas y
glucolípidos que resultan
fundamentales para la acción de
muchas proteínas, hormonas y
estabilidad de las membranas
celulares

27. Etiología
Enfermedad de
herencia
autosómica
recesiva
Deficiencia de la
enzima galactosa-
1-fosfato uridil
transferasa
GALT transforma la
galactosa 1 fosfato
en glucosa 1
fosfato
Hay deficiencia de
Gcl-1-p y acúmulo
de galactosa y
metabolitos
Esta acumulación
provoca daño a
diversos tejidos

28. Cuadro
Clínico
 Manifestaciones se presentan
en la primer semana de vida
 Sintomatología relacionada
con el acúmulo de galactosa y sus
metabolitos
 Niños que nacen sin problemas
perinatales y que al ser
alimentados con leche materna o
fórmulas infantiles presentan
manifestaciones clínicas
 Al suspender la alimentación
“mejora” clínicamente

29. Déficit de producción de energía
• Hipoglucemia
• Crisis convulsivas de inicio temprano
Toxicidad hepática, renal y hematológica
• Acúmulo de Gal-1-P
• Insuficiencia hepática aguda con ictericia
• Coagulopatía, encefalopatía aguda
Cataratas
• Acúmulo de galactitol

30. Síndrome de Fanconi
• Glucosuria, galactosuria, aminoaciduria, bicarbonaturia
• Hiperfosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria,
hipermagnesiuria
Hemólisis e inhibición de la actividad
bactericida leucocitaria
• Predispone a sepsis por E.coli
Atrofia ovárica
• El acúmulo de Gal-1-P
• Insuficiencia ovárica y amenorrea primaria con
hipogonadismo hipergonadotrópico

31. Clasificación
Galactosemia clásica
Deficiencia de galactosa quinasa
Deficiencia de galactosa 4 epimerasa

32. Originada por la deficiencia de GALT
Se manifiesta cuando el RN es alimentado
Se acumula Gal-1-P
Manifestaciones los primeros días de vida
Falla para crecer el signo clínico más común, vómito y diarrea
Ictericia conjugada, cataratas, sepsis por E.coli
Galactosa total mayor de 10 mg/dl (tamiz neonatal 3-5 día)

33. Única indicación absoluta
para suspender la
lactancia materna
Fórmula sin proteínas ni azúcares animales
Fórmula de proteína aislada de soya

34. No hay síntesis de Gal-1-P
Efectos en relación con el acúmulo de galactosa y galactitol
Cataratas y pseudotumor cerebri
Tratamiento con dieta baja en galactosa

35. Indistinguible de galactosemia clásica
Deficiencia de producción de Glu-1-P y acúmulo de Gal-1-P
Actividad normal de GALT en el eritrocito
Dieta restringida de galactosa, no libre de galactosa + N-acetil-galactosamina

36. Para clínicos
Función renal:
Glucosuria, galactosuria,
aminoaciduria generalizada,
fosfaturia, hipernatriuria,
hiperkaliuria, hipermagnasiuria,
hiperuricosuria

37. DIAGNÓSTICO DE CERTEZA
 Cuantificación de galactosa-1-fosfato en plasma
(mayor de 2mg/dL)
 Prueba cuantitativa de galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa (GALT) en sangre total (se ve
afectada por transfusión de sangre total)
 PCR (existen más de 135 mutaciones puntuales en
el gen que codifica para GALT)

38. Además…
Oftalmoscopía
con lámpara de
hendidura
TAC, RM o EEG
para dx
diferencial de
convulsiones
Potenciales
evocados
auditivos y
visuales:
secuelas por
toxicidad
Hallazgos
histológicos:
lesiones
hepáticas desde
hepatitis aguda
hasta lesiones
con fibrosis

40. Tratamiento
 Dieta restringida en galactosa de por vida
 Fórmula de proteína aislada de soya (11 mg/litro de
galactosa pero está constituida por oligosacáridos no
hidrolizables por el intestino que no se absorben)

41. UNA VEZ INICIDA LA
ABLACTACIÓN…

44. Seguimiento
 Vigilancia mediante la cuantificación de galactosa-
1-fosfato (2 mg/dL) para conocer si el aporte de
galactosa es adecuado
 Controles de laboratorio
Al iniciar tratamiento: 2-4 semanas después
Primer año: cada 1-2 meses
Segundo año: 2-3 meses
Tercer año en adelante: 1-2 veces al año

45. Pronóstico
El pronóstico es mejor cuanto más temprano
se establezca el diagnóstico
El seguimiento a largo plazo de los pacientes
ha demostrado que ha pesar de una dieta
restringida en galactosa, la mayoría desarrolla
retraso mental y/o del desarrollo motor,
dispraxia verbal e hipogonadismo
hipergonadotrópico

46. Atresia de Vías
Biliares

47. Definición
Enfermedad
caracterizada por una
fibroobliteración
progresiva y
obstrucción del flujo del
árbol biliar
extrahepático causando
hiperbilirrubinemia
conjugada progresiva,
cirrosis e insuficiencia
hepática

48. Epidemiología
o Causa de insuficiencia
hepática más frecuente
en la infancia que puede
evitarse si se diagnostica y
trata antes de los 2 meses
evitando la muerte antes
de los 2 años
o Afecta de 1:10,000 a
1:18,000 recién nacidos
vivos

49. Etiología
o Desconocida
o La lesión se inicia en el tejido ductal como consecuencia de un
proceso inflamatorio y esclerosante que posteriormente
compromete la vía extrahepática
o ¿Infección perinatal? Daño por proceso inflamatorio dado por
la respuesta inmune (reovirus tipo 3, rotavirus C y CMG)
o Antígenos del sistema de histocompatibilidad HLA B12, A95 y
B5 como factores asociados

50. Cuadro Clínico
Ictericia
Evacuaciones acólicas
Hepatomegalia
Diagnóstico: 60-120 días

51. Niño aparentemente
sano
Debe ser tratado en
los 2 primeros meses
de vida
Si no se trata progresa
a inflamación y fibrosis
de los conductos
biliares
Acúmulo de
compuestos
excretados por la bilis
Toxicidad del
hepatocito lo que
ocasiona necrosis y
cirrosis hepática

52. Para clínicos
Laboratorios
• Hiperbilirrubinemia de
predominio directo (+
2mg/dL o mayor al
15% del total)
• Coluria
• Elevación
transaminasas
hepáticas
• Elevación de la GGT (3
veces el normal)
• Hipoalbuminemia y
disminución de
factores de
coagulación
• Trombocitopenia
Ultrasonido
• Método económico y
no invasivo
• Signo de la cuerda
triangular (sensibilidad
del 85% y especificidad
cercana al 100%)
• Cono fibrótico de
forma triangular
hiperecogénico a nivel
del porta
• Ausencia o hipoplasia
de vesícula biliar
• Hepatomegalia
• Doppler para
hipertensión portal
Biopsia Hepática
• Permite confirmar el
diagnóstico en 97-98%
de los casos
• Proliferación de
conductos biliares
• Fibrosis portal
• Estasia biliar
canalicular

53. Tratamiento
 Tratamiento es quirúrgico antes de los 2 meses de
edad
 Cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis)
 Trasplante hepático

54. Pronóstico
 Sobrevida del 90-100% a los 10 años si
permanecen con valores de bilirrubina normales
 60% puede fracasar el tratamiento quirúrgico
La mortalidad de los pacientes con AVB sin
trasplante hepático es de 80% antes de los 2 años
de vida por insuficiencia hepática y sus
complicaciones

55. Bibliografía
• Lineamiento técnico médico para la detección y atención integral de
enfermedades metabólicas congénitas y otras enfermedades prevenibles al
nacimiento. IMSS 2012. Disponible en:
https://www.scribd.com/doc/105505996/Lineamientos-Enfermedades-
Metabolicas-Congenitas
•Benavides T. J., Espinoza G. C., Pereira C. N. Atresia de vías biliares en
pediatría: una revisión de la literatura. Rev. Ped. Elec. 2008, Vol 5(3); 32-37.
• Moreno Arango J. A., Texidor Llopiz L. Deficiencia de biotinidasa. Rev.
Biomed 2005, 16: 185-191.