Posible explicación fisiopatológica de la falta de apetito, vaciamiento gástrico lento, y saciedad permanente en los niños con Hiperinsulinismo Congénito del tipo KATP. Lic. Elizabeth Malament (Hiperinsulinismo Congénito Argentina)

1. Los problemas de alimentación
en los niños con
Hiperinsulinismo Congenito KATP
Posible explicación fisiopatológica
de la falta de apetito
en niños con HIC del tipo KATP
Lic. Elizabeth Malament
Dr. Eduardo Guzmán

2. Como nos ocurre a muchas mamás de niños con HIC KATP, no podemos dejar de
preguntarnos cómo es posible que nuestros hijos no sientan apetito.
Es muy frustrante para los padres, y difícil de comprender para los profesionales de la
salud, el hecho de que estos niños tengan tanta aversión a la comida. Muchas veces,
los profesionales de la salud, hacen “sentir culpables” a los padres de que estos niños
no comen. Sin embargo, nosotros –los padres- seguimos haciendo todos los intentos
para que estos niños coman, pero entendemos que evidentemente, esta aversión a la
comida es tan difícil de vencer porque DEBE estar estrechamente relacionada con la
enfermedad (pese a que aún no se ha determinado cómo afecta o cómo se relaciona
con el apetito).

3. Más allá de la pérdida del hábito alimentario que puede provocar el uso de sonda
nasogástrica y/o gastrostomía en los casos severos, y las dificultades de estos niños
para aprender tardíamente a masticar y tragar, también TIENE QUE HABER una
causa fisiológica que explique qué les ocurre a estos niños que no sienten hambre.
Las mutaciones que afectan los canales de potasio (genes ABCC8 y KCNJ11)
provocando una secreción inapropiada de insulina, también deben tener efectos no
deseables en los canales de potasio presentes en todas las células del organismo
(más allá de que la hipoglucemia es la preocupación principal en esta patología por
la potencialidad del daño neurológico irreversible).
Estos canales de potasio “fallados” o “no presentes” en las membranas celulares,
deben estar involucrados en numerosas vías de señalización moleculares que
participen seguramente de muchos otros mecanismos aún no estudiados, incluido el
relacionado con la regulación del apetito y saciedad.

4. ¿Puede la incretina GLP-1 tener efecto sobre el apetito y la
saciedad en los niños con HIC KATP?
Si bien son muchos mecanismos que intervienen en la regulación del apetito, una
incretina -el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) conjuntamente con los canales
de potasio disfuncionales o ausentes en las células L del intestino e inclusive en el
hipotálamo (donde se regula el apetito), podrían ser uno de los factores involucrados en la
falta de apetito en estos niños.
El gran interés científico en la última década, sobre las incretinas para el tratamiento de la
Diabetes Mellitus 2, y también para el tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito a
través de un posible agente terapéutico (antagonista del receptor de GLP-1): Exendina-(9-
39), nos permite comprender quizás un poco más, las intrincadas vías de señalización
moleculares en las que los canales de potasio disfuncionales o inexistentes, pueden
intervenir en diferentes mecanismos que van “más allá” de la secreción inapropiada de
insulina.

5. La regulación del apetito es un proceso MUY complejo que consiste en la
interacción de los alimentos con dianas fisiológicas a corto plazo, y es también un
proceso adaptativo que responde y está regulado por el aporte y gasto de energía a
largo plazo. En conjunto, la saciedad se genera mediante mecanismos sensoriales,
posteriores a la ingestión y posteriores a la absorción.
Diversas propiedades de los alimentos estimulan las células enteroendocrinas
presentes en diferentes niveles del tubo digestivo. Estas células secretan varios
péptidos, los cuales se difunden por la lámina propia subepitelial para activar
nervios aferentes vagales, intestinales y medulares. Algunos péptidos tienen un
acceso directo al núcleo arcuato del hipotálamo y al área postrema, regiones del
encéfalo implicadas en la regulación del apetito. Primordialmente, son los
nutrientes los que estimulan la liberación de estos péptidos.
Uno de estos péptidos, es el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), que es
uno de los dos tipos de incretina (término que describe la amplificación a la
respuesta insulínica que ocurre tras la ingesta de alimentos, al mismo tiempo, que
inhibe la secreción de glucagon).

6. Péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1)
GLP-1 es el producto de un gen llamado proglucagón.
Es sintetizado y secretado por células L enteroendocrinas en la región del tracto
gastrointestinal, predominantemente íleon y colón. Su secreción es dependiente de la
presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado. Los agentes que causan o
estimulan la secreción de GLP-1 incluyen los carbohidratos, las proteínas y los lípidos.
Una vez que el GLP-1 alcanza la circulación, tiene una vida media de sólo 2 minutos,
debido a la rápida degradación por parte de la enzima dipeptidil peptidasa-4(DPP-4).
Los receptores de GLP-1 (GLP-1R) se expresan en varios tejidos: células alfa y beta de los
islotes pancreáticos, Sistema Nervioso Central, corazón, riñón, tracto gastrointestinal y
pulmón.
Se sabe que GLP-1 presenta diversas funciones:
 Aumenta la secreción de insulina por parte del páncreas de manera dependiente de la
glucosa.
Inhibe la secreción de glucagon del páncreas.
Incrementa la diferenciación y proliferación de las células beta y la expresión del gen
de la insulina.
Inhibe la secreción de ácido estomacal y el vaciamiento gástrico.
Suprime la ingesta de alimento por medio de la sensación de saciedad.

7. Funciones de GLP-1
Se han reconocido numerosas funciones del GLP-1 actuando sobre diferentes tejidos y sistemas:
célula beta del páncreas (efecto incretina, trófico, antiapoptótico y estimulante de la lipólisis) y
célula alfa pancreática (inhibiendo la secreción de glucagón), sistema nervioso central
(ingesta, otras funciones homeostáticas), tracto gastrointestinal, aparato cardiovascular.

8. Estudios efectuados tanto en animales como en humanos han demostrado que GLP-1
retrasa el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal disminuyendo así el tránsito de
nutrientes del estómago al intestino delgado.
También se ha visto que GLP-1 reduce la ingesta calórica y promueve la saciedad tanto
en sujetos normales, con obesidad y en sujetos diabéticos. Se ha propuesto que estas
acciones las realiza de manera indirecta a través de la disminución del vaciamiento
gástrico, que a su vez produce distención gástrica con la consecuente sensación de
saciedad. Además, es importante destacar que a nivel del hipotálamo y del núcleo
solitario, se localizan receptores para GLP-1, regiones consideradas trascendentes en la
regulación del apetito y la saciedad.

9. Por lo tanto, si tenemos en cuenta que en los niños con HIC KATP, la
respuesta de GLP-1 a la ingesta podría estar aumentada, sumado a que
estos niños suelen recibir alimentación frecuente o continua (lo que
estimula la secreción reiterada de GLP-1), los efectos del GLP-1 asociados
a canales de potasio alterados, podrían constituir un factor que influye
en estos niños para que no sientan apetito y tengan una sensación de
“saciedad” permanente.
La secreción aumentada de GLP-1 por un lado, podría enlentecer el
vaciamento gástrico, y aumentar la saciedad tras la ingesta frecuente o
continua por el propio efecto de GLP-1, el que tiene también receptores
en el hipotálamo (donde se regula la saciedad). Se ha visto que la
administración de GLP-1 inhibe el consumo de alimento en roedores, un
efecto que es reversible con la administración de un antagonista
específico del receptor de GLP-1, Exendin-(9-39). Esto, problablemente se
deba a que el GLP-1 tenga efectos directos en el cerebro interactuando
con un receptor en áreas del cerebro como el órgano subfornical, área
postrema, que participan en la regulación del apetito.

10. Dado que GLP-1 estimula también la secreción de insulina en las
células beta del páncreas, no es ilógico pensar que la alimentación
frecuente haga inclusive más difícil mantener la euglucemia por el
efecto insulinotrópico de GLP-1. De ahí que el tratamiento médico
para los niños con HIC severo sea tan complejo.
Independientemente de la administración de Octreotide (aún, única
alternativa terapéutica para los casos de HIC del tipo KATP), la
alimentación frecuente como forma de evitar las hipoglucemias,
también podría estimular la secreción de GLP-1 en las células
intestinales, y esta incretina estimular a su vez, la secreción de
insulina en las células pancreáticas, generando un “círculo vicioso” en
la tendencia a hipoglucemia.