Adaptaciones celulares al estrés

ADAPTACIÓN
CELULAR (PARTE1)
DRA. KATHERINE LUISA CONTRERAS GALA
MEDICO RESIDENTE DE ANATOMIA PATOLOGICA

GENERALIDADES
• La PATOLOGÍA se encarga del estudio de los cambios estructurales,
bioquímicos y funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los
órganos afectados por la enfermedad.
• Mediante el uso de técnicas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y
morfológicas, la PATOLOGÍA se plantea como objetivo explicar con detalle los
motivos por los que los signos y síntomas son manifestados por el
paciente, ofreciendo una base racional para la atención clínica y el
tratamiento. Así pues, sirve como puente entre las ciencias básicas y la
medicina clínica, y aporta el fundamento científico del conjunto de la medicina.
Robbins LS, Cotran SR, Kumar V. Patología Estructural y Funcional. 9a ed. México: Interamericana; 2015.

PROCESO
PATOLOGICO
CAUSA
(ETIOLOGIA)
MECANISMOS
BIOQUIMICOS Y
MOLECULARES DE
SUS DESARROLLO
(PATOGENIA)
ALTERACIONES
ESTRUCTURALES DE
LAS CELULAS Y
ORGANOS DEL
CUERPO (CAMBIOS
MORFOLOGICOS)
CONSECUENCIAS
FUNCIONALES DE
TALES CAMBIOS
(MANIFESTACIONES
CLÍNICAS)
4 ASPECTOS BASICOS
QUE DAN LA ESENCIA A
LA PATOLOGIA

GENERALIDADES
• La célula es capaz de satisfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de
equilibrio, llamado homeostasia.
• Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los
estados fisiológicos (p. ej., embarazo) y a ciertos estímulos patológicos, frente a los cuales se
desarrollan estados nuevos, aunque de equilibrio alterado, en los que la célula consigue
sobrevivir y mantener su función. La respuesta adaptativa puede consistir en aumento del
tamaño de las células (hipertrofia) y de la actividad funcional, incremento de su número
(hiperplasia), disminución de su tamaño y su actividad metabólica (atrofia), o cambio en el
fenotipo de dichas células (metaplasia). Es posible que, cuando la agresión sea eliminada, la
célula recupere su estado original sin sufrir consecuencias perjudiciales.
• Si los límites de la respuesta adaptativa se superan o si las células son expuestas a agentes
lesivos o estrés, privadas de nutrientes esenciales o sometidas a alteraciones por mutaciones
que afecten a los constituyentes celulares esenciales, se sucede una serie de episodios que
definen lo que se conoce como lesión celular.
HOMEOSTASIA
ADAPTACIÓN
LESIÓN
CELULAR

LA CELULA
HOMEOSTASIA
TODO BIEN 
ADAPTACIÓN
HIPERPLASIA HIPERTROFIA ATROFIA METAPLASIA
LESION
CELULAR
REVERSIBLE IRREVERSIBLE
NECROSIS APOPTOSIS

CONCEPTOS CLAVE: ADAPTACIONES
CELULARES AL ESTRÉS
■ HiperTrofia: aumento de Tamaño de células y órganos, a menudo con o respuesta al incremento de la carga de
trabajo; es inducida por factores de crecimiento producidos en respuesta a tensión mecánica o estímulos de otra
naturaleza: tiene lugar en tejidos sin capacidad de división.
■ Hiperplasia: incremento del Número de células en respuesta a hormonas y a otros factores de crecimiento; se
produce en tejidos cuyas células son capaces de dividirse o que contienen abundantes células madre tisulares.
■ ATrofia: disminución del Tamaño de células y órganos por reducción del aporte de nutrientes o por desuso; asociada
a disminución de la síntesis de bloques de constitución celular y al incremento del grado de degradación de los
orgánulos celulares.
■ Metaplasia: cambio en el fenotipo de células diferenciadas, a menudo con o respuesta a irritación crónica, que hace
que las células soporten mejor las agresiones; generalmente inducida por una vía de diferenciación alterada de las
células madre adultas; da lugar a disminución de las funciones o a incremento de la propensión a la transformación
maligna.

HIPERTROFIA
• El término «hipertrofia» hace referencia al aumento de tamaño de las células,
como consecuencia del cual se registra un incremento de tamaño del órgano
afectado. El órgano hipertrofiado no tiene nuevas células, sino células más
grandes.
• Las mayores dimensiones de las células son debidas a la síntesis y el
ensamblaje de componentes estructurales intracelulares adicionales. Las células
con capacidad de respuesta pueden responder al estrés mediante hiperplasia e
hipertrofia, mientras que en células que no se dividen (p. ej., las de las fibras
miocárdicas), el aumento de la masa tisular se produce solo por hipertrofia.
Son muchos los órganos en los que la hipertrofia y la hiperplasia coexisten,
contribuyendo al incremento del tamaño de los mismos.
HiperTrofia: aumento de Tamaño de células y órganos,
a menudo con o respuesta al incremento de la carga de
trabajo; es inducida por factores de crecimiento
producidos en respuesta a tensión mecánica o
estímulos de otra naturaleza: tiene lugar en tejidos sin
capacidad de división.

HIPERTROFIA
• Causada por el aumento de la demanda funcional o estimulación
por parte de hormonas y factores de crecimiento.
• Las células de músculo estriado del CORAZÓN y las del
MÚSCULO ESQUELÉTICO tienen una capacidad de división
limitada y responden al incremento de la demanda metabólica,
sobre todo mediante hipertrofia.
• El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el
aumento de la carga de trabajo. Por ejemplo, los voluminosos
músculos de los culturistas, conseguidos haciendo pesas, se
desarrollan debido al aumento de tamaño de las fibras musculares
individuales en respuesta al aumento de la demanda.

HIPERTROFIA
• En el CORAZÓN, el estímulo de la hipertrofia suele ser la sobrecarga
hemodinámica crónica, debida a hipertensión o a válvulas defectuosas.
En los dos tipos de tejido, las células musculares sintetizan más
proteínas y aumentan el número de miofilamentos. Ello incrementa la
fuerza que cada miocito genera, por lo que son mayores la fuerza y la
capacidad de trabajo del músculo en su conjunto.
• El gran crecimiento del ÚTERO durante el embarazo es un buen
ejemplo del aumento de tamaño de un órgano inducido por hormonas,
consecuencia, principalmente, de la hipertrofia de las fibras musculares.
La hipertrofia uterina es estimulada por hormonas estrogénicas que
actúan sobre el músculo liso a través de los receptores de estrógenos,
lo que aumenta la síntesis de proteínas de músculo liso y el tamaño
celular.

MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
La hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas celulares. La mayor parte de nuestro conocimiento sobre ella se basa en estudios
del corazón. Hay gran interés por definir la base molecular de la hipertrofia, debido a que, a partir de un determinado punto, la hipertrofia
cardíaca se convierte en un proceso inadaptado que puede culminar en insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte súbita. Las etapas
básicas de la patogenia molecular en la hipertrofia cardíaca son tres:
• Acciones integradas de los sensores mecánicos (estimuladas por aumento de la carga de trabajo), factores de crecimiento (como el
TGF-(3, el factor de crecimiento insulínico 1 [IGF-1] o el factor de crecimiento de fibroblastos) y sustancias vasoactivas (p. ej., agonistas
a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). En esta etapa, los propios sensores mecánicos inducen producción de factores de
crecimiento y agonistas
• Las señales que se originan en la membrana celular activan una compleja red de vías de transducción de señales. Dos de estas vías
bioquímicas implicadas en la hipertrofia muscular son la de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT (considerada la más importante en la
hipertrofia fisiológica, p. ej., inducida por ejercicio) y la señalización anterógrada de receptores acoplados a proteínas G (inducida por
varios factores de crecimiento y agentes vasoactivos, y que se considera más importante en la hipertrofia patológica).
• Estas vías de señalización activan un conjunto de factores de transcripción, como GATA4, factor nuclear de células T activadas
(NFAT) y factor potenciador de miocitos 2 (MEF2). Estos factores de transcripción actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis
de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia.

MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
• La hipertrofia también se asocia a un cambio de las proteínas contráctiles, de formas adultas a formas fetales o neonatales. Por
ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la isoforma a de la cadena pesada de miosina es reemplazada por la isoforma (3, de contracción más
lenta y mayor economía energética)
• Además, algunos genes que se expresan solo durante las primeras fases del desarrollo son reexpresados en células hipertróficas, y
los productos de dichos genes participan en la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, el gen del factor natriurético auricular es expresado
tanto en la aurícula como en el ventrículo del corazón embrionario, mientras que tiende a regularse a la baja después del nacimiento.
• La hipertrofia cardíaca se asocia a aumento de la expresión del gen del factor natriurético auricular. Dicho factor es una hormona peptídica que
causa secreción de sal por parte del riñón, disminuye la volemia y la presión arterial, y, en consecuencia, reduce la carga hemodinámica.
• Cualesquiera que sean la causa y el mecanismo exactos de la hipertrofia cardíaca, en última instancia esta alcanza un límite más allá del cual
el aumento de tamaño de la masa muscular ya no se consigue adaptar al aumento de la carga. En esta fase se registran diversos cambios
regresivos en las fibras miocárdicas, los más importantes de los cuales son la lisis y la pérdida de elementos contráctiles miofibrilares. En
casos extremos se produce muerte de miocitos. El resultado final de tales cambios es el desarrollo de insuficiencia cardíaca, en una secuencia
de episodios que ilustra el modo en el que una adaptación a la agresión evoluciona y se convierte en lesión celular funcionalmente
significativa, si el nivel de agresión no se reduce. A fin de evitar tales consecuencias, hay varios fármacos inhibidores de las vías de
señalización clave que afectan a los genes NFAT, GATA4 y MEF2, y que se encuentran en las fases 1 o 2 de ensayo clínico.

HIPERPLASIA
La hiperplasia se define como aumento del número de células en un órgano o
tejido en respuesta a un estímulo. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son
procesos distintos, a menudo se producen simultáneamente y son
desencadenadas por un mismo estímulo externo. La hiperplasia solo tiene lugar
cuando el tejido contiene células con capacidad de división, para aumentar así
el número de células. Puede ser fisiológica o patológica.
Hiperplasia: incremento del Número de células en
respuesta a hormonas y a otros factores de
crecimiento; se produce en tejidos cuyas células son
capaces de dividirse o que contienen abundantes
células madre tisulares.

HIPERPLASIA FISIOLÓGICA
• La HIPERPLASIA FISIOLÓGICA debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento se registra en diversas
circunstancias: cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas, o
bien cuando hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o una resección. Un buen ejemplo de
hiperplasia hormonal es la proliferación de epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante
el embarazo, habitualmente acompañada de aumento de tamaño (hipertrofia) de las células de ese epitelio.
• El ejemplo clásico de HIPERPLASIA COMPENSADORA se asocia al estudio de la regeneración hepática. En
personas que donan un lóbulo del hígado para trasplante, las células restantes proliferan, de manera que el órgano
pronto crece hasta recuperar su tamaño original. La médula ósea destaca por su capacidad de experimentar una
rápida hiperplasia en respuesta a la carencia de células sanguíneas diferenciadas terminales. Por ejemplo, en un
contexto de hemorragia aguda o rotura prematura de eritrocitos (hemolisis), se activan circuitos de retroalimentación,
que afectan al factor de crecimiento eritropoyetina y que estimulan el crecimiento de las células progenitoras
eritrocíticas, permitiendo que la producción de eritrocitos aumente, multiplicándose hasta ocho veces.

HIPERPLASIA PATOLÓGICA
• La mayoría de las formas de HIPERPLASIA PATOLÓGICA son causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de
crecimiento que actúan sobre células diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anómala inducida por hormonas.
Normalmente, tras un período menstrual se registra un rápido brote de actividad proliferativa en el endometrio, que es estimulado por las hormonas
hipofisarias y los estrógenos ováricos. El proceso es interrumpido por la elevación de las concentraciones de progesterona, habitualmente de 10 a
14 días antes del fin del período menstrual. No obstante, en algunos casos, el equilibrio entre estrógenos y progesterona se ve alterado, dando
lugar a aumentos absolutos o relativos en la cantidad de estrógeno, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. Esta forma de
hiperplasia patológica es una causa frecuente de sangrado menstrual anómalo.
• La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo habitual de HIPERPLASIA PATOLÓGICA inducida en respuesta a la estimulación hormonal por
acción de los andrógenos. Aunque estas formas de hiperplasia patológica son anómalas, el proceso se mantiene bajo control y la hiperplasia remite
cuando la estimulación hormonal cesa. En el cáncer, los mecanismos de control del crecimiento celular se alteran o pierden su eficacia como
consecuencia de aberraciones genéticas que determinan una proliferación descontrolada.
• Así pues, aunque hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, la hiperplasia patológica define un ámbito en el que es posible que se desarrollen
con el tiempo proliferaciones cancerosas. Por ejemplo, las pacientes con hiperplasia endometrial están expuestas a mayor riesgo de cáncer de
endometrio.
• La hiperplasia es, por otra parte, una respuesta característica a ciertas infecciones víricas, como la del virus del papiloma, causante de verrugas
cutáneas y diversas lesiones de las mucosas, compuestas por masas de epitelio hiperplásico. En este caso, los virus producen factores que
interfieren con las proteínas del anfitrión reguladoras de la proliferación celular. Como en otras formas de hiperplasia, algunas de estas
proliferaciones inducidas por virus son también precursoras de cáncer

MECANISMOS DE LA HIPERPLASIA
La HIPERPLASIA es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por
factores de crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas
células a partir de células madre tisulares. Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial,
se producen en el hígado factores de crecimiento que se unen a receptores en las
células supervivientes y activan vías de transmisión de señales, que estimulan la
proliferación celular. Si la capacidad proliferativa de los hepatocitos se ve
comprometida, como en ciertas formas de hepatitis que causan lesión celular, dichos
hepatocitos pueden regenerarse a partir de células madre intrahepáticas.

ATROFIA
La atrofia se define como reducción del tamaño de un órgano o tejido por
disminución de las dimensiones y el número de las células. Puede ser fisiológica o
patológica. La atrofia fisiológica es habitual durante el desarrollo normal. Algunas
estructuras embrionarias, como el notocordio y el conducto tirogloso, experimentan
atrofia durante el desarrollo fetal. La disminución del tamaño del útero que se
produce poco después del parto es otra forma de atrofia fisiológica.
ATrofia: disminución del Tamaño de células y órganos por
reducción del aporte de nutrientes o por desuso; asociada a
disminución de la síntesis de bloques de constitución celular
y al incremento del grado de degradación de los orgánulos
celulares.

ATROFIA
• La atrofia patológica obedece a diversas causas y puede ser local o
generalizada. Entre las causas habituales cabe citar las siguientes
1. FALTA DE ACTIVIDAD (ATROFIA POR DESUSO)—Hueso fracturado inmovilizado—si mucho tiempo, aumenta resorción ósea—osteoporosis por
desuso
2. PERDIDA DE INERVACION (ATROFIA POR DESNERVACION)—Atrofia de fibras msc inervadas
3. DISMINUCION DEL RIESGO SANGUINEO—Ateroesclerosis causa irrigación disminuida en cerebro en ancianos
4. NUTRICION INADECUADA—el cuerpo del desnutrido usa energía de fuente msc esquelético, cuando se acaba grasa/enf. Inflam. Crónicas
(Aumento de TNF suprime apetito)/cáncer
5 PERDIDA DE ESTIMULACION ENDOCRINA—Menopausia causa atrofia fisiológica de endometrio, epitelio vaginal y las mamas
6. PRESION---Tumor benigno en expansión causa atrofia de lo tejidos circundantes no afectados. La atrofia se debe probablem. a menor riego
sanguíneo circundante debido a presión que ejerce la masa al expandirse

ATROFIA
• La respuesta inicial es una disminución del tamaño de las células y de sus orgánulos, lo que reduce las necesidades
metabólicas celulares en la medida suficiente como para permitir su supervivencia.
• En el músculo atrófico, las células contienen menos mitocondrias y miofilamentos y una menor cantidad de retículo
endoplásmico rugoso (RER). Al compensar las demandas metabólicas celulares y los menores niveles de irrigación,
nutrición o estimulación trófica, se consigue un nuevo equilibrio.
• En la primera fase del proceso, las células y los tejidos atróficos ven reducida su función, si bien el grado de muerte
celular es mínimo.
• Sin embargo, la atrofia causada por riego sanguíneo progresivamente reducido puede evolucionar hasta que las
células se vean lesionadas de manera irreversible y mueran, con frecuencia por apoptosis. La muerte celular por
apoptosis también contribuye a la atrofia de órganos endocrinos tras la supresión hormonal.

MECANISMOS DE ATROFIA
• La ATROFIA es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las
células. La síntesis proteínica se reduce al hacerlo la actividad metabólica.
• La degradación de las proteínas celulares se produce, sobre todo, mediante la vía de la ubicuitina-proteosoma. La
carencia de nutrientes y el desuso activan las ubicuitina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina a las
proteínas celulares y dirigen estas proteínas para que sean degradadas en los proteosomas. Se cree que esta vía
es también responsable de la aceleración de la proteólisis observada en diversas alteraciones catabólicas, como la
caquexia cancerosa.
• En numerosas situaciones, la atrofia va acompañada de un incremento de la autofagia, caracterizado por aparición
de un mayor número de vacuolas autofágicas. La autofagia («comerse a sí mismo») es el proceso por el cual las
células privadas de nutrientes se alimentan de sus propios componentes, intentando reducir la demanda nutricional
para compensar la escasez de aporte energético. Algunos de los residuos celulares del interior de las vacuolas
autofágicas pueden resistir la digestión y persistir en el citoplasma como cuerpos residuales rodeados por
membrana. Un ejemplo de estos cuerpos lo constituyen los gránulos de lipofuscina. Cuando están presentes en
cantidad suficiente, estos gránulos producen una coloración marrón en el tejido (atrofia parda).

METAPLASIA
• La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado (epitelial o
mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de células. A menudo constituye una respuesta
adaptativa en la que un tipo celular sensible a una determinada clase de agresión es sustituido por otra
clase de células que soporte mejor las condiciones adversas.
• La metaplasia epitelial más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico por otro escamoso como
sucede en las vías respiratorias como respuesta a la irritación crónica. En fumadores habituales, las
células del epitelio cilíndrico ciliado normal de la tráquea y los bronquios son a menudo reemplazadas
por células de epitelio escamoso estratificado.
• Los cálculos en los conductos excretores de las glándulas salivales, el páncreas o las vías biliares,
normalmente revestidos de epitelio cilíndrico secretor, también pueden dar lugar a una metaplasia
escamosa con sustitución por epitelio escamoso estratificado.
• La carencia de vitamina A (ácido retinoico) induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio.
Metaplasia: cambio en el fenotipo de células
diferenciadas, a menudo con o respuesta a irritación
crónica, que hace que las células soporten mejor las
agresiones; generalmente inducida por una vía de
diferenciación alterada de las células madre adultas; da
lugar a disminución de las funciones o a incremento de la
propensión a la transformación maligna

METAPLASIA
• En todos estos casos, el epitelio escamoso estratificado, más resistente, sobrevive en circunstancias en las que el epitelio
cilíndrico especializado, más frágil, podría claudicar. Sin embargo, el cambio por células escamosas metaplásicas también tiene
su costo. En las vías respiratorias, por ejemplo, aunque el revestimiento epitelial es resistente, se pierden importantes
mecanismos de protección frente a la infección, como la secreción de moco y la acción ciliar del epitelio cilíndrico.
• Así pues, la metaplasia epitelial puede considerarse un arma de doble filo y, en la mayoría de los casos, implica cambios no
deseables. Además, las influencias que predisponen a la metaplasia, si son persistentes, pueden originar una transformación
maligna en el epitelio metaplásico. Así, una forma frecuente de cáncer de las vías respiratorias está compuesta por células
escamosas, que pueden desarrollarse en áreas en las que el epitelio cilindrico normal ha sido sustituido por epitelio escamoso.
• También puede producirse una metaplasia con sustitución de epitelio escamoso por epitelio cilindrico, como sucede en el esófago
de Barrett, en el que el epitelio escamoso esofágico es reemplazado por células cilíndricas similares a las del intestino, como
consecuencia del reflujo de ácido gástrico. En estas áreas se desarrollan en ocasiones cánceres, sobre todo glandulares
(adenocarcinomas).
• La metaplasia de tejido conjuntivo consiste en formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimatosas) en
tejidos que normalmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, a veces, tras una hemorragia intramuscular se forma hueso
en el músculo, proceso denominado miositis osificante. Este tipo de metaplasia se ve menos claramente como respuesta
adaptativa y puede deberse a una lesión celular o tisular.

MECANISMOS DE LA METAPLASIA
• La metaplasia no se debe a un cambio en el fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino que es
consecuencia de una reprogramación de células madre que se sabe que existen en los tejidos
normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido conjuntivo.
• En un cambio metaplásico, estas células precursoras se diferencian siguiendo una nueva vía. La
diferenciación de células madre de un linaje particular es producida por señales generadas por
citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el medio de las células.
• Estos estímulos externos promueven la expresión de genes que orientan a las células hacia una vía
de diferenciación específica. Se observa un vínculo directo entre la desregulación del factor de
transcripción y la metaplasia en los casos de carencia o exceso de vitamina A (ácido retinoico),
causantes ambos de metaplasia. El ácido retinoico regula la transcripción de genes directamente por
medio de los receptores de retinoides nucleares, que pueden influir en la diferenciación de las
progenitoras derivadas de células madre adultas.

ADAPTACION
CELULAR
ALTERADA
LESION
CELULAR
REVERSIBLE
LESION
CELULAR
IRREVERSIBLE
La lesión celular se produce cuando las células son sometidas a
algún tipo de agresión o estrés de tal magnitud que no son
capaces de adaptarse, o cuando son expuestas a agentes
específicamente lesivos o padecen anomalías intrínsecas. La
lesión puede evolucionar a lo largo de una fase reversible para
culminar en la muerte celular (Irreversible).

Lesión celular reversible. En las fases iniciales o en las
formas leves de lesión, los cambios funcionales y
morfológicos son reversibles cuando el estímulo
perjudicial cesa. Los rasgos fundamentales de la lesión
reversible son:
 la fosforilación oxidativa reducida, con la consiguiente
disminución de las reservas de energía en forma de
trifosfato de adenosina (ATP),
 el edema celular causado por cambios en las
concentraciones de iones y por el aflujo de agua.
Además, varios orgánulos intracelulares, como las
mitocondrias o el citoesqueleto, pueden mostrar
alteraciones.

CAUSAS DE LESION CELULAR
Las causas de lesión celular pueden ir desde la agresión física violenta, causada
por ejemplo por un accidente automovilístico, hasta sutiles anomalías celulares,
como una mutación que produce una carencia de una enzima vital y que afecta a la
función metabólica normal. La mayoría de los estímulos lesivos quedan agrupados
dentro de una de las siguientes categorías:

1. RESTRICCIÓN
DE OXÍGENO
2. AGENTES
FISICOS
3. SUSTANCIAS
QUIMICAS Y
FARMACOS
4. AGENTES
INFECCIOSOS
5. REACCIONES
INMUNOLOGICAS
6. ALTERACIONES
GENETICAS
7.
DESEQUILIBRIOS
NUTRICIONALES
CAUSAS DE LESION
CELULAR

1. RESTRICCIÓN DE OXÍGENO
La hipoxia es una carencia de oxígeno causante de lesión celular por
respiración oxidativa aeróbica reducida. Es un motivo muy importante y
frecuente de lesión y muerte celulares. Entre las causas de hipoxia se cuentan:
• Reducción del flujo sanguíneo (isquemia)
• Oxigenación inadecuada de la sangre por insuficiencia cardiorrespiratoria
• Disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, como
sucede en la anemia o la intoxicación por monóxido de carbono (en la que
se forma carboxihemoglobina estable, que bloquea el transporte de
oxígeno) o tras una hemorragia intensa.
Dependiendo de la gravedad del estado hipóxico, las células pueden
adaptarse, sufrir lesión o morir. Por ejemplo, si una arteria se estrecha, el tejido
irrigado por ese vaso puede inicialmente reducir su tamaño contrayéndose
(atrofia), mientras que una hipoxia más grave da lugar a lesión y muerte
celulares.

2. AGENTES FISICOS
• Entre los agentes físicos
potencialmente causantes de lesión
celular se cuentan traumatismos
mecánicos, temperaturas extremas
(quemaduras y frío intenso), cambios
repentinos de presión atmosférica,
radiación y descargas eléctricas

3. SUSTANCIAS QUIMICAS Y FARMACOS
 Los compuestos químicos simples, como la glucosa
o la sal en concentraciones hipertónicas, pueden
producir lesión celular directamente o por alteración
del equilibrio electrolítico de las células. Incluso el
oxígeno en concentraciones elevadas es tóxico.
 Cantidades mínimas de sustancias venenosas,
como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden
dañar un número suficiente de células en minutos u
horas, provocando su muerte.
 Otras sustancias potencialmente lesivas, habituales
en nuestro entorno, son los contaminantes
ambientales y del aire; los insecticidas y herbicidas;
las sustancias causantes de riesgo industrial y
ocupacional, como el monóxido de carbono y el
amianto; las drogas ilegales y el alcohol, y un
siempre creciente número de fármacos.

ENDOGENOS
GLUCOSA
ELECTROLITOS
EXOGENOS
MEDICAMENTOS
SUSTANCIAS
VENENOSAS
3. SUSTANCIAS QUIMICAS Y FARMACOS

4. AGENTES INFECCIOSOS
Dentro de este grupo se engloban desde los virus submicroscópicos hasta
helmintos como las tenias, de varios metros de longitud, pasando por rickettsias,
bacterias, hongos y formas más desarrolladas de parásitos. Las modalidades de
inducción de lesión de estos agentes biológicos son de la más diversa índole
Los priones son los responsables de
las encefalopatías espongiformes
transmisibles en una variedad de
mamíferos, incluida la encefalopatía
espongiforme bovina (EEB, también
conocida como «enfermedad de las
vacas locas») en el ganado y la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(ECJ) en humanos.

5. REACCIONES INMUNOLOGICAS
El sistema inmunitario desempeña
una función esencial en la defensa
ante los patógenos infecciosos,
aunque las reacciones inmunitarias
también dan lugar a lesión celular.
Las reacciones lesivas a los
autoantígenos endógenos son
responsables de enfermedades
autoinmunitarias potencialmente
graves. Las reacciones
inmunitarias a diversos agentes
externos, como virus y sustancias
procedentes del entorno, también
son causas importantes de lesión
celular y tisular.

6. ALTERACIONES GENETICAS
• Anomalías genéticas tan evidentes como la presencia de un
cromosoma adicional, como sucede en el síndrome de Down, o tan
sutiles como la sustitución de un único par de bases, que
determina una sustitución de aminoácidos, como se da en el caso
de la drepanocitosis, pueden dar lugar a fenotipos clínicos muy
característicos, manifestados de manera variable, en forma de
malformaciones congénitas o de anemias.
• Los defectos genéticos inducen lesión celular por carencia de
proteínas funcionales, como en el caso de las alteraciones
enzimáticas en los errores congénitos del metabolismo, o bien por
acumulación de ADN dañado o de proteínas mal plegadas,
circunstancias todas ellas generadoras de muerte celular cuando
se supera el límite de la reparación. Las variantes de secuencias
de ADN frecuentes en las poblaciones humanas (polimorfismos)
influyen asimismo en la sensibilidad de las células a la lesión por
efecto de compuestos químicos y otras agresiones ambientales.

7. DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES
• Los desequilibrios nutricionales continúan siendo una de las principales
causas de lesión celular. Las carencias proteínico-calóricas producen una
aterradora cifra de muertes, sobre todo en las poblaciones más
desfavorecidas. Las carencias de vitaminas específicas son un fenómeno
común en todo el mundo.
• Los problemas nutricionales pueden ser autoimpuestos, como en el caso
de la anorexia nerviosa (inanición autoinducida).
• Paradójicamente, también el exceso de nutrientes se ha convertido en
causa destacada de lesión celular. El exceso de colesterol predispone al
desarrollo de ateroesclerosis, y la obesidad se asocia a una mayor
incidencia de numerosas enfermedades importantes, como diabetes o
cáncer. En EE. UU., por ejemplo, la ateroesclerosis es virtualmente
endémica y la obesidad es un problema sanitario en constante expansión.
Además de los problemas de infra- y sobrenutrición, la composición de las
dietas influye, igualmente, en el desarrollo de diversas enfermedades.

7. DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES
NUTRICIONAL-
PSIQUICO
ANOREXIA
NERVIOSA
BULIMIA
MERAMENTE
NUTRICIONAL
DESNUTRICION
AVITAMINOSIS
SOBREPESO Y
OBESIDAD

ASPECTOS MORFOLOGICOS DE LA LESION
CELULAR
• Con técnicas histoquímicas o ultraestructurales, los cambios se identifican minutos u
horas después de la lesión. Sin embargo, cuando se emplean la microscopía óptica o
el simple examen macroscópico, el tiempo que transcurre hasta la detección de los
cambios puede ser sensiblemente más largo (de horas a días). Como resulta
previsible, las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en
desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, en la isquemia del miocardio,
el edema celular es un cambio morfológico reversible que se puede producir en
cuestión de minutos, evolucionando al estado de irreversibilidad en un plazo de 1 o 2
h. Sin embargo, es posible que los rasgos inconfundibles de muerte celular
observados al microscopio óptico no se inicien hasta 4 a 12 h después del comienzo
de la isquemia.

ASPECTOS MORFOLOGICOS DE LA LESION
CELULAR
La LESIÓN REVERSIBLE se caracteriza por:
• Edema generalizado de la célula y sus orgánulos
• Formación de vesículas, o bullas, en la membrana plasmática
• Desprendimiento de ribosomas del RE
• Condensación de la cromatina nuclear.
Estos cambios morfológicos se asocian a disminución de la generación de ATP, pérdida de integridad de
la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas, y alteración del citoesqueleto y el ADN. Dentro
de ciertos límites, la célula puede reparar estas alteraciones y, si el estímulo lesivo remite, recuperar su
estado normal. No obstante, la lesión persistente o excesiva hace que las células superen un, por lo
demás poco definido, «punto de no retomo», lo que conduce a lesión irreversible y la muerte celular.
Son varios los estímulos lesivos causantes de muerte celular por necrosis o apoptosis. El daño
mitocondrial grave, con agotamiento de ATP y rotura de las membranas lisosómicas y plasmática, se
asocia de manera característica a necrosis.

LESION REVERSIBLE A LA HISTOPATOLOGÍA
Dos son los rasgos de la lesión celular reversible que pueden identificarse al
microscopio óptico:
• El edema (hinchazón) celular
• El cambio graso.
El edema celular se produce siempre que las células no son capaces de mantener la
homeostasia de iones y líquidos y es consecuencia de la disfunción de las bombas
iónicas dependientes de la energía en la membrana plasmática.
El cambio graso sobreviene en lesiones hipóxicas y en diversas formas de lesión tóxica
o metabólica. Se manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se
observa, principalmente, en células implicadas en el metabolismo de las grasas o
dependientes de él, como los hepatocitos y las células del miocardio.

 Primera manifestación de casi todas las formas de lesión de las células. Se trata de un cambio morfológico difícil de
apreciar al microscopio óptico, que resulta más evidente en un órgano completo.
 Cuando afecta a numerosas células, induce cierta palidez y aumento de la turgencia y el peso del órgano. En el
examen microscópico es posible observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes, que son segmentos
distendidos y desprendidos del RE. Este patrón de lesión no mortal se designa a veces como cambio hidrópico o
degeneración vacuolar. El edema celular es reversible.
 En ocasiones, las células presentan, además, aumento de la tinción eosinófila, más pronunciada en la progresión
hacia necrosis. Entre los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible se cuentan los siguientes:
1. Alteración de la membrana plasmática, con formación de vesículas y atrofia y pérdida de microvellosidades.
2. Cambios mitocondriales, con edema y aparición de pequeñas densidades amorfas.
3. Dilatación del RE, con desprendimiento de polisomas; a veces aparecen figuras de mielina intracitoplásmicas.
4. Alteraciones nucleares, con desagregación de elementos granulares y fibrilares
EDEMA, HINCHAZÓN O TUMEFACCIÓN CELULAR

MECANISMOS DE LESION CELULAR
1. DISMINUCIÓN DEL ATP: FALLO DE LAS FUNCIONES DEPENDIENTES DE LA
ENERGÍA -> LESIÓN REVERSIBLE - NECROSIS.
2. DAÑO MITOCONDRIAL: DISMINUCIÓN DE ATP -» FALLO DE LAS FUNCIONES
DEPENDIENTES DE LA ENERGÍA - EN ÚLTIMA INSTANCIA, NECROSIS; EN
CIERTAS CONDICIONES, EXTRAVASACIÓN DE PROTEÍNAS MITOCONDRIALES,
CAUSANTE DE APOPTOSIS
3. FLUJO DE ENTRADA DE CALCIO: ACTIVACIÓN DE ENZIM AS QUE DAÑAN LOS
COMPONENTES CELULARES Y PUEDEN TAMBIÉN SER CAUSA DE APOPTOSIS
4. ACUMULACIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO; MODIFICACIÓN
COVALENTE DE PROTEÍNAS, LÍPIDOS, ÁCIDOS NUCLEICOS CELULARES
5. AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS CELULARES: PUEDE AFECTAR A LA MEMBRANA PLASMÁTICA O LAS
MEMBRANAS LISOSÓMICAS O MITOCONDRIALES; SUELE CULMINAR EN NECROSIS.
6. ACUMULACIÓN DE ADN DAÑADO Y PROTEÍNAS MAL PLEGADAS: INDUCE APOPTOSIS

1. DISMINUCIÓN DEL ATP: FALLO DE LAS FUNCIONES DEPENDIENTES DE LA
ENERGÍA -> LESIÓN REVERSIBLE - NECROSIS.

2. DAÑO MITOCONDRIAL: DISMINUCIÓN DE ATP -» FALLO DE LAS FUNCIONES
DEPENDIENTES DE LA ENERGÍA - EN ÚLTIMA INSTANCIA, NECROSIS; EN
CIERTAS CONDICIONES, EXTRAVASACIÓN DE PROTEÍNAS MITOCONDRIALES,
CAUSANTE DE APOPTOSIS

3. FLUJO DE ENTRADA DE CALCIO: ACTIVACIÓN DE ENZIM AS QUE DAÑAN LOS
COMPONENTES CELULARES Y PUEDEN TAMBIÉN SER CAUSA DE APOPTOSIS

4. ACUMULACIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO; MODIFICACIÓN
COVALENTE DE PROTEÍNAS, LÍPIDOS, ÁCIDOS NUCLEICOS CELULARES

5. AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS CELULARES: PUEDE AFECTAR A LA MEMBRANA PLASMÁTICA O LAS
MEMBRANAS LISOSÓMICAS O MITOCONDRIALES; SUELE CULMINAR EN NECROSIS.

6. ACUMULACIÓN DE ADN DAÑADO Y PROTEÍNAS MAL PLEGADAS: INDUCE APOPTOSIS
 Las células tienen mecanismos que reparan los daños producidos en el ADN, aunque, cuando la afectación es demasiado grave para ser corregida
(p. ej., tras exposición a fármacos que dañan el ADN, radiación o estrés oxidativo), la célula inicia un proceso de suicidio programado que concluye
con muerte por apoptosis.
 Una reacción similar es originada por las proteínas inadecuadamente plegadas, que pueden ser consecuencia de mutaciones hereditarias o de
desencadenantes adquiridos, como los radicales libres.
Lesión reversible o irreversible: Hay que considerar los episodios que determinan cuándo una lesión reversible se hace irreversible y evoluciona a
muerte celular.
• El «punto de no retorno» a partir del cual el daño es irreversible es impreciso y no hay correlaciones morfológicas o bioquímicas fiables que
definan la irreversibilidad. Dos son los fenómenos que tipifican dicha irreversibilidad de manera coherente: la incapacidad para revertir la
disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y generación de ATP), aun después de la remisión de la lesión original, y los
trastornos pronunciados de la función de las membranas. Como se ha indicado, la lesión de las membranas lisosómicas induce disolución
enzimática de la célula lesionada, característica de la necrosis.
• El escape las proteínas intracelulares a través de la membrana celular dañada y, en último término, su paso a la circulación, proporcionan un
medio para detectar lesiones celulares de los tejidos, y la correspondiente necrosis, utilizando muestras de suero sanguíneo. Por ejemplo, el
músculo cardíaco contiene isoformas propias de la enzima creatina cinasa y de la proteína contráctil troponina; el hígado (y, específicamente,
el epitelio de las vías biliares) contiene una isoforma de la enzima fosfatasa alcalina, y los hepatocitos contienen transaminasas. La lesión
irreversible y la muerte celular en esos tejidos se ven reflejadas por la presencia de unas concentraciones aumentadas de estas
proteínas en la sangre, por lo que la medición de tales biomarcadores se emplea en clínica para valorar el grado de afectación de los tejidos.

LESION ISQUEMICA Y TOXICA

MICR. OPTICO
• LESION CELULAR REVERSIBLE:
• Edema celular.
• Cambio graso.
• Condensación de la cromatina nuclear.
• Eosinofilia.
• NECROSIS:
• Mayor Eosinofilia.
• Retracción, fragmentación y disolución
nuclear (Picnosis, Cariorrexis y Cariolisis).
• Rotura de membrana plasmática.
• COMO RESULTA PREVISIBLE, LAS
MANIFESTACIONES MORFOLÓGICAS
DE LA NECROSIS TARDAN MÁS EN
DESARROLLARSE QUE LAS DEL
DAÑO REVERSIBLE. Por ejemplo, en la
isquemia del miocardio, el edema celular es un cambio
morfológico reversible que se puede producir en cuestión
de minutos, evolucionando al estado de irreversibilidad en
un plazo de 1 o 2 h. Sin embargo, es posible que los
rasgos inconfundibles de muerte celular observados al
microscopio óptico no se inicien hasta 4 a 12 h después del
comienzo de la isquemia.
•LOS CAMBIOS SE IDENTIFICAN HORAS A DÍAS
DESPUÉS DE LA LESIÓN.
MICR. ELECTRONICO
•Edema de organelas celulares (Edema
mitocondrial).
•Formación de vesículas, o bullas, en la
membrana plasmática.
•Desprendimiento de ribosomas del RE.
•Dilatación del RE.
•Disminución del ARN citoplásmico.
•Pérdida de microvellosidades
•NECROSIS:
•Rotura de organelas.
•Abundantes figuras de mielina (masas de
fosfolípidos originadas por la lesión de las
membranas).
•Extravasación y digestión enzimática del
contenido celular.
•LOS CAMBIOS SE IDENTIFICAN
MINUTOS U HORAS DESPUÉS DE LA
LESIÓN
BIOQUIMICO
• Fosforilación oxidativa reducida
generación de ATP reducida fallo en
bomba de sodio flujo de entrada de
sodio y agua Edema de célula y
organelas (REVERSIBLE-ISQUEMIA
LEVE)
• Edema manifiesto de las mitocondrias,
flujo de entrada de calcio en las
mitocondrias y la célula, con rotura de
lisosomas, y rotura de membrana
plasmática. Liberación de citocromo a
partir de las mitocondrias (MUERTE POR
NECROSIS Y APOPTOSIS- ISQUEMIA
GRAVE O PROLONGADA).
• Sustancias químicas inducen lesión
directamente (daño mitocondrias) o por
conversión en metabolitos tóxicos
(radicales libres, ESPECIES REACTIVAS
DE OXIGENO).
RESUMEN DE PONENTE
4 A 12 HORAS
(MIOCARDIO)

GRACIAS POR SU
ATENCIÓN
El éxito es la suma de pequeños esfuerzos
repetidos día tras día
Robert Collier

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