Respuestas celulares al estrés y lesiones en patología básica

Universidad Autónoma de
Baja California
Campus Valle Dorado.
Escuela Ciencias de la Salud.
Respuestas celulares ante el estrés
y las agresiones por tóxicos:
adaptación,
lesión y muerte
Patología Básica
Dra. Wendolyn Flores.
Armenta Machado, Karen Ariana
Espinoza Villalobos, Isaac David
Manriquez Ortega, Osvaldo
Molina Angel, Jorge Humberto
Meza Dueñas, Stephany Belen
Ensenada, Baja California, 20
de Agosto de 2014.

Introducción
Armenta Machado, Karen
Ariana

 Homeostasis
Armenta Machado, Karen Ariana.

Adaptaciones celulares
Respuestas
adaptativas
Hipertrofia Hiperplasia Atrofia Metaplasia

Respuestas célulares frente a las
lesiones.
Alteración de los estímulos nocivos
Demanda
Estimulo
Hiperplasia
Hipertrofia

Nutrientes
Estimulación
Atrofia

 Irritación crónica:
 Física
Metaplasia
 Química.

Menor aporte de oxígeno: Lesión
química, infección microbiana.
Aguda y
transitoria
Lesión
reversible aguda
Edema celular Cambio graso

Menor aporte de oxígeno: Lesión
química, infección microbiana.
Progresiva
y grave.
Lesión
irreversible
Necrosis
Apoptosis

Alteraciones metabólicas,
genéticas o adquiridas; lesiones
crónicas.
 Acumulaciones celulares
 Calcificación
 Lesiones subletales a lo largo de la vida
 Envejecimiento celular.

Adaptaciones del
crecimiento y la
diferenciación
celulares
Espinoza Villalobos, Isaac

Hipertrofia
 Es el aumento del tamaña de las células, que
determina un aumento del tamaño del
órgano.
 El incremento del tamaño de las células se
debe a la síntesis de mas componentes
estructurales de las mismas.
Espinoza Villalobos, Isaac David.

 Las células que son capaces de dividirse
pueden responder ante el estrés con
hiperplasia e hipertrofia, mientras que las
células incapaces de dividirse sólo pueden
aumentar su masa tisular mediante
hipertrofia.
 La hipertrofia puede ser fisiológica o
patológica.

 El estímulo más habitual para la hipertrofia
muscular es el aumento del esfuerzo .
 En el corazón, el estímulo responsable de la
hipertrofia suele ser una sobrecarga hemodinámica
crónica, que se puede deber a la hipertensión o una
enfermedad valvular.

Hipertrofia fisiológica del
útero durante el embarazo

Mecanismos de la hipertrofia
 La hipertrofia es consecuencia de un
aumento de la producción de proteínas
celulares.
 La hipertrofia se puede inducir por las
acciones coordinadas de los sensores
mecánicos, los factores de crecimiento y los
agentes vasoactivos.

Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia
del miocardio

 Estos estímulos actúan de forma coordinada para
aumentar la síntesis de las proteínas musculares
responsables de la hipertrofia.
 Las dos vías bioquímicas más importantes implicadas
en la hipertrofia muscular son la fosfoinositol y las
señales distales de los receptores acoplados a la
proteína G.

 Al final se llega a un límite por encima del cual la
hipertrofia de la masa muscular no consigue compensar
el aumento de la carga.
 Se producen cambios en las fibras del miocardio, entre
los cuales destacan la lisis y pérdida de los elementos
contráctiles de las miofibrillas.
 En los casos extremos se produce la muerte de los
miocitos mediante apoptosis o necrosis.

 Aunque el término hipertrofia se suele referir a un aumento del
tamaño de las células o tejidos, en algunos casos se produce una
hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular.
 Los pacientes que reciben tratamiento con algunos fármacos, como
los barbitúricos, sufren una hipertrofia del retículo endoplásmico
(RE) liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para
aumentar la cantidad de enzimas capaces de detoxificar estos
compuestos.

 Con el tiempo, esta adaptación determina una
menor respuesta a los fármacos.
 El consumo de alcohol determina una
hipertrofia del RE liso y puede reducir las
concentraciones de barbitúricos disponibles
que se pueden captar en cada momento.

Hiperplasia
Meza Dueñas, Stephany
Belen

Es un aumento en el número de las células de un órgano o tejido,
que en general determina un aumento en la masa de los mismos.
Hiperplasia: 1) fisiología 2)patologia
Meza Dueñas, Stephany Belen.

Hiperplasia
fisiológica
Se divide en
1) Hiperplasia
hormonal
2)Hiperplasia
compensadora
Meza Dueñas, Stephany Belén.

1)Hiperplasia Hormonal
Aumenta la capacidad funcional
de un tejido que lo necesita

2)Hiperplasia Compensadora
 Aumenta la masa tisular tras una lesion o
reseccion parcial.

Hiperplasia patologica
Se deben a un exceso de:
hormonas
Factores de
crecimiento sobre
las celulas diana

Atrofia
Manriquez Ortega, Osvaldo.

Atrofia
La atrofia es una reducción del tamaño
de un órgano o tejido secundario a una
reducción del tamaño y el número de
células.
• Fisiológica.
• Patológica.

Reducción de
la carga de
trabajo
Pérdida de la
inervación
Reducción de
la irrigación
Nutrición
inadecuada
Pérdida de la
estimulación
endocrina
Presión.
Causas:

Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son
idénticos en todas estas situaciones.
Reducción
del tamaño y
los orgánulos
celulares,
Reducción
de
necesidades
metabólicas.
Equilibrar
necesidades
metabolicas.
Fases
iniciales;
función
disminuida.
La célula no
muere.

Mecanismos de la atrofia.
Vía de la ubicuitina-proteosoma.
Deficiencia
de nutrientes
y desuso.
Activacion de
ubicuitina
ligasas.
Union del
peptido
ubicuitina.
Degradacion
por
proteosomas.

Metaplasia
Molina Angel, Jorge
Humberto.

Metaplasia.
• Cambio reversible en el que una célula diferenciada, se
sustituye por otra célula.
• puede ser una sustitución adaptativa de células
sensibles al estrés.

 Metaplasia mas frecuente es la cilíndrica escamosa.
Fumadores habituales.

 El epitelio escamoso estratificado mas resistente
consigue sobrevivir en circunstancias en las que el
epitelio cilíndrico especializado hubiese sucumbido.
 Factores que persisten pueden iniciar la
transformación maligna del epitelio metaplasico.

 Metaplasia de tipo escamoso a cilindrico.
(esofago de barett).
 Metaplasia de tejido conjuntivo es la formación
de cartílago, hueso o tejido adiposo en zonas
que no contienen estos elementos.

Mecanismo de la metaplasia.
 Resultado de una reprogramación de las células madre
que existen en los tejidos normales.
 La diferenciación de la célula madre se debe a señales :
 Citocinas.
 Factores de crecimiento .
 Componentes de la matriz
extracelular.

Introducción a
las lesiones y
muerte celular
Meza Dueñas, Stephany B.

Introduccion a las lesiones y la muerte
celular
 Estres celular.
 Expocision a agentes con capacidad lesiva.
 Alteraciones intrinsecas.
 Lesion celular reversible:
Los cambios morfologicos y funcionales son reversibles si se
elimina el estimulo nocivo.
Meza Dueñas, Stephany Belén

 Muerte célular:
Cuando persiste la agresión, la lesión llega a ser irreversible
y la célula no se puede recuperar y muere.

Causas de
lesión celular
Armenta Machado Karen
Ariana.

Privación de Oxigeno.
Agentes físicos.

Agentes químicos y fármacos.

Agentes infecciosos
Reacciones
inmunológicas

Alteraciones genéticas

Alteraciones
morfológicas
en las lesiones
celulares
Molina Angel, Jorge
Humberto.

Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares.
 Todos los estímulos estresantes y lesivos
realizan su primer efecto a nivel molecular o
bioquímico.
Obsérvese que las alteraciones
bioquímicas irreversibles pueden
provocar la muerte celular y típicamente
anteceden a cambios estructurales de
microscopia óptica y visibles
macroscópicamente
Molina Angel, Jorge Humberto.

Lesiones reversibles
Edema celular El cambio graso
Equilibrio iónico y de
líquidos.
Fracasos de bombas
iónicas.
Lesión hipoxica.
Lesión toxica y
metabolica.

Necrosis
Belén

Causas:
Necrosis:
 Desnaturalización de las proteinas intracelulares.
 Digestion enzimatica de las celulas con daños.

Morfología de las células necroticas
Célula
necrotica
Aspecto homogeneo y brillante
Perdida de
glucogeno
Citoplasma vacuolizado
(apolillado)
Por la digestion
de los
organelos.
Figuras de mielina
Células
muertas
Fosfolipidos
Se fagocitan o
degradan, forman
acidos grasos.
calcificacion
Jabones
de calcio

Estudio con microscopio
electronico
Caracteristicas:
 Discontinuidad de organulos y membrana
plasmatica
 Dilatacion de las mitocondrias
 Figuras de mielina
 Restos amorfos
 Proteinas desnaturalizadas

Cambios nucleares en celulas necroticas
 Causa:
Degradación inespecifica del DNA
 Cariolisis
 Picnosis
 Cariorrexis
Desaparicon de la basofilia de la
cromatida
Retracción nuclear con aumento de
la basofilia
Fragmentación de nucleo picnotico
‘’Entre 1-2 días el nucleo de la célula necrotica desaparece’’

Necrosis coagulativa
Caracterizada:
 Desnaturalización de las proteinas y enzimas
 Bloqueo de la proteolisis de celulas muertas
Ejemplo: isquemia secundaria a la obstrucción de un vaso.

Necrosis licuefactiva
Caracterizada:
 Digestion de células muertas
 Pus
 Infecciones bacterianas y micoticas.

Necrosisis gangrenosa
No se considera un patron de muerte celular. Pero se suele
aplicar….
 Miembro que ha perdido irrigación y ha sufrido necrosis.
(coagulativa)

Necrosis caseosa
 Caracterizada:
 Infeccion tuberculosa.
 Granulomas. (zona necrotica que muestra células
lisadas y restos granulares amorfos)

Necrosis grasa
 Se refiere ha áreas focales de destrucción de las
grasas.
Caracterizada:
 Liberacion de lipasas pancreaticas.
Asociada:
 Pancreatitis aguda.

Necrosis fibrinoide
Caracterizada:
 Reacciones inmunitarias en las que participan los
vasos sanguíneos.
 Deposito de complejos de antigenos.
 Anticuerpos en las paredes de las arterias.

Mecanismos de
la lesión celular
Manríquez Ortega, Osvaldo.

Mecanismos de lesión celular.
 “La patología celular de las lesiones celulares
y la necrosis sienta la base para analizar los
mecanismos y las vías bioquímicas de la
lesión celular”

Mecanismos de lesión celular
• La respuesta celular frente a un estímulo lesivo
depende de su naturaleza, duración e intensidad.
• Las consecuencias de la lesión celular dependen
del tipo, estado y capacidad de adaptación de la
célula lesionada.

• La lesión celular se produce por diversos
mecanismos bioquímicos que actúan sobre
varios componentes celulares esenciales.
• Cualquier estímulo lesivo puede activar de
forma simultánea múltiples mecanismos
interconectados, que lesionen las células.

Depleción del ATP
“Las principales causas de agotamiento del ATP son una reducción
del aporte de oxígeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias
y las acciones de algunas toxinas”

“La depleción del ATP hasta el
5-10% de las concentraciones
normales afecta de forma
extensa a muchos sistemas
celulares esenciales”

Lesión mitocondrial
• Las lesiones mitocondriales
suelen ocasionar la formación de
un canal de alta conductancia en
la membrana mitocondrial.
• Las mitocondrias también
secuestran varias proteínas
entre sus membranas interna y
externa, que pueden activar las
vías de la apoptosis.

Entrada de calcio y pérdida
de la homeostasis del calcio
• La acumulación de Ca2+ en las
mitocondrias condiciona un fallo
en la producción del ATP.
• El aumento del Ca2+ citosólico
activa una serie de enzimas, que
pueden tener efectos negativos a
nivel celular.
• El aumento de las
concentraciones intracelulares de
Ca2+ también induce la apoptosis.

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno
(estrés oxidativo)
Generación de los radicales
libres
Reacciones
de
reducción-oxidación
que ocurren
en los
procesos
metabólicos
normales.
Absorción de
la energía
radiante.
Se producen
picos rápidos
de ERO en
los
leucocitos
activados
durante la
inflamación.
El
metabolismo
enzimático
de las
sustancias
químicas o
fármacos
exógenos
Los metales
de transición.
El óxido
nítrico.

Eliminación de los radicales libres.
Los
antioxidantes
El hierro y el
cobre.
Enzimas.

Defectos en la permeabilidad
de la membrana.
“La pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana que culmina
con un daño franco de la misma es un rasgo constante en la mayor parte de los
tipos de lesiones celulares”
Mecanismos de la
lesión de la
membrana.
Especies reactivas
del oxígeno.
Reducción de la
síntesis de
fosfolípidos.
Aumento de la
degradación de los
fosfolípidos.
Alteraciones del
citoesqueleto.

Consecuencias de
las lesiones de la
membrana.
-Lesiones de las
membranas
mitocondriales.
-Lesiones de la
membrana
plasmática.
-Lesiones de las
membranas
lisosómicas.

Correlaciones
clínico-patológicas:
ejemplos
seleccionados de
lesión celular y
necrosis
David

LESIÓN ISQUÉMICA E
HIPÓXICA
 La hipoxia es una reducción de la disponibilidad de
oxígeno.
 En la isquemia el aporte de oxígeno y nutrientes se
reduce sobre todo porque disminuye el flujo de sangre
como consecuencia de la obstrucción mecánica en el
sistema arterial.
 La isquemia suele provocar lesiones celulares y
tisulares más rápidas y graves que la hipoxia no
asociada a isquemia.

Mecanismos de las lesiones
celulares por isquemia
 Se pierde la fosforilación oxidativa y
disminuye la producción de ATP.
 Este agotamiento de ATP condiciona un fallo
de la bomba de sodio, con pérdida del
potasio, entrada de sodio y agua, y edema
celular.
 También se produce entrada de Ca.

 Se produce una pérdida progresiva de
glucógeno y disminuye la síntesis de
proteínas.
 El músculo cardíaco deja de contraerse a los
60s de la oclusión de la coronaria.

LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN
 En determinadas circunstancias, cuando se
recupera el flujo hacia células que han tenido una
isquemia, pero no han muerto, se produce una
exacerbación paradójica de la lesión y evoluciona
de forma acelerada.
 Los tejidos reperfundidos pueden sufrir una
pérdida adicional de células, además de las que
sufrieron lesiones irreversibles al final de la
isquemia.

LESIONES POR SUSTANCIAS QUÍMICAS
(TÓXICOS)
 . Dado que muchos fármacos se metabolizan en
el hígado, este órgano es una diana frecuente de
la toxicidad farmacológica.
 Algunas sustancias químicas lesionan las células
de forma directa, combinándose con
componentes moleculares esenciales.

 La mayor parte de las sustancias químicas no
muestran actividad biológica en su forma nativa,
sino que se tienen que convertir en metabolitos
tóxicos reactivos, que actúan a su vez sobre las
moléculas diana.
 Los metabolitos tóxicos producen lesiones en la
membrana y daño celular fundamentalmente
mediante la formación de radicales libres y la
consiguiente peroxidación de los lípidos.

Apoptosis
Belen.

Apoptosis
 Las células destinadas a morir tienen activación de
enzimas degradadoras de ADN, proteínas nucleares y
citoplasmáticas.
 La membrana plasmática de las células y los cuerpos
apoptósicos queda intacta, pero su estructura sufre
alteraciones.

Causas de la apoptosis
 Eliminar las células no deseadas, envejecidas o
potencialmente dañinas.
 Apoptosis en situaciones fisiologicas:
• Destrucción celular programada durante la
embriogenia.

 Involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se
produce una falta de las mismas:
 Pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación:
o Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos.

 Apoptosis en situaciones patológicas
 Lesiones del ADN.
 Acumulación de proteínas mal plegadas.
 Muerte celular en algunas infecciones.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS
 Características de células apoptoticas:
Retracción
celular.
Condensación
de la cromatina.
Formación de
bullas
citoplasmáticas
y cuerpos
apoptósicos.

Mecanismos de la apoptosis
 Dos vías fundamentales:
 La vía intrínseca o mitocondrial
 La vía extrínseca o iniciada por receptor

La fase de ejecución de la apoptosis
 Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación
de las caspasas, que son las responsables de la fase final de la
apoptosis.
 Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma
activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimática
mediante una activación secuencial rápida de las caspasas
ejecutoras.

Eliminacion de las celulas muertas
 En las células apoptóticas existe fosfatidilserina en la capa
externa de la membrana. (macrofagos)
 Algunos cuerpos apoptóticos expresan trombospondina.
(fagocitos)

Correlaciones
clínico
Patológicas
Molina Angel, Jorge
Humberto.

Ejemplos de apoptosis
Falta de factores
de crecimiento.
Hormonas importantes
Los linfocitos
neuronas
Lesión del ADN
Radioterapia y
quimioterapicos.
Proteína (p53)

Mal plegamiento de las
proteínas.
Chaperonas.
Ubicuitina.
Respuesta frente a
proteínas no
plegadas.
Caspasas.

Trastornos asociados a una
desregulación de la apoptosis.
 La apoptosis desregulada: (excesiva o demasiada escasa)
se ha planteado como explicación de algunos aspectos de
múltiples enfermedades.
Trastornos asociados a
una apoptosis defectuosa
Con un aumento de la
Supervivencia
Trastornos asociados a
un aumento de la
apoptosis con una
muerte celular excesiva.
•Células anormales
•P53
•Enfermedades
neurodegenerativas
•Lesión isquémica
•Muerte de células
infectadas por virus

Autofagia
Manriquez Ortega Osvaldo

Autofagia.
La autofagia es un proceso mediante el cual la célula
se come su propio contenido.

Acumulaciones
intracelulares
David.

 La acumulación intracelular de una cantidad
anormal de distintas sustancias. Estás
sustancias que se acumulan pueden ser de
dos grandes tipos:
 1) Una sustancia celular normal.
 2) Una sustancia anormal.

Lípidos
 Triglicéridos, colesterol y sus ésteres y
fosfolípidos.
 El término esteatosis y cambio graso describe
una acumulación anormal de triglicéridos dentro
de las células parenquimatosas.
 Es frecuente encontrar cambio graso en el
hígado, aunque se describe también en el
corazón, músculo y riñón.

 Las causas de la esteatosis incluyen toxinas,
malnutrición proteica, diabetes mellitus,
obesidad y anorexia.
 Las causas más frecuentes de cambio graso
hepático importante son el alcoholismo y la
hepatopatía grasa no alcohólica, que con
frecuencia se asocia a diabetes y obesidad.

Hígado Graso

Colesterol y ésteres de
colesterol
 El metabolismo celular del colesterol está regulado de
manera que la mayor parte de las células emplean el
colesterol para la síntesis de las membranas celulares sin
que se acumulen colesterol o ésteres del mismo a nivel
intracelular.
 Las acumulaciones que se manifiestan a nivel histológico
como vacuolas intracelulares se reconocen en varios
procesos patológicos.

 Aterosclerosis.
 Xantomas.
 Colesterolosis.
 Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C.

Proteínas
 Las acumulaciones intracelulares de proteínas suelen
determinar gotículas eosinófilas redondeadas, vacuolas
o agregados citoplasmá- ticos.
 El exceso de proteínas dentro de las células de
intensidad suficiente como para provocar acumulaciones
visibles morfológicamente tiene diversas causas.

Gotículas de reabsorción de
proteínas en el epitelio tubular
renal

Cambio hialino
 El término hialino suele aludir a una alteración
dentro de las células o en el espacio extracelular
que les da un aspecto homogéneo rosado y vítreo
en los cortes rutinarios de histología teñidos con
hematoxi- lina y eosina.
 Las acumulaciones intracelulares de proteínas,
que se han comentado antes, son ejemplos de
depósitos hialinos intracelulares.

Glucógeno
 El glucógeno es una fuente de energía de
acceso rápido que se alma- cena en el
citoplasma de las células sanas.
 El depósito intracelular excesivo de
glucógeno se observa en pacientes con una
alteración del metabolismo de la glucosa o
del glucógeno.

Pigmentos
 Son sustancias coloreadas, algunas de las
cuales son elementos normales de las
células, mientras que otras son anormales y
sólo se acumulan en las células en
condiciones especiales.
 Los pigmentos pueden ser endógenos o
exógenos.

Pigmentos exógenos
 El pigmento exógeno más frecuente es el
carbón (polvo de carbón), un contaminante ubicuo
del aire en la vida urbana.
 Las acumulaciones de este pigmento ponen
negros los tejidos pulmonares (antracosis) y los
ganglios linfáticos afectados.
 Neumoconiosis del minero del carbón.

Pigmentos endógenos
 La lipofuscina es un pigmento insoluble,
llamado también lipocromo o pigmento del
desgaste.
 Su importancia radica en que se trata de un
signo certero de lesiones por radicales libres
y peroxidación lipídica.

Gránulos de lipofucsina en un
miocito cardíaco

 La melanina, es un pigmento negro-parduzco
endógeno no derivado de la hemoglobina que se
forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la
oxidación de la tirosina a dihidroxifenilalanina en
los melanocitos.
 La hemosiderina es un pigmento cristalino o
granular, amarillento o pardo, derivado de la
hemoglobina, que sirve como una de las
principales formas de depósito del hierro.

 La bilirrubina es el pigmento principal normal
presente en la bilis. Deriva de la hemoglobina,
pero no contiene hierro.
 Su formación y excreción normales resultan
esenciales para la salud, y la ictericia es el
trastorno clínico más frecuente relacionado con
este exceso de pigmento dentro de las células y
los tejidos.

Calcificación
Patológica.
Ariana

 La calcificación patológica es el depósito anormal en los
tejidos de sales de calcio, acompañadas de cantidades
menores de hierro, magnesio y otras sales minerales.

Calcificaciones
Distrofica
Metastasica

Distrofica.
 Se suele desarrollar en las válvulas cardíacas
envejecidas o patológicas.
 Se reconocen macroscópicamente como gránulos o
agregados finos blanquecinos

Vía común: Formación de
mineral de fosfato cálcico
El ion calcio se
liga a los
fosfolípidos
presentes en la
membrana
Las fosfatasas
asociadas a la
membrana generan
grupos fosfato, que
se unen al calcio
El ciclo de unión
del calcio y el
fosfato se repite
cambio estructural
en la disposición
de los grupos de
calcio y fosfato

Metastasica:
 Afecta a los tejidos normales cuando hay una
hipercalcemia. (4 Causas fundamentales):
 Aumento de la secreción de hormona
paratiroidea
 Destrucción de tejido óseo.
 Trastornos relacionados con la vitamina D.
 Insuficiencia renal

Envejecimiento
Celular
Ariana

 Con la edad se producen alteraciones fisiológicas y
estructurales en casi todos los sistemas orgánicos.
 Viene gran parte por los factores genéticos, la dieta, las
condiciones sociales y la aparición de enfermedades
relacionadas con la edad

Se asocia a alteraciones
mecánicas definibles
 Menor replicación celular.
 (senescencia progresiva
de las células)
 Acumulación de lesiones
metabólicas y genéticas

Bibliofragia
1. Kumar, Abbas, Fausto, Aster 8va edición (2010) Robbins y Cotran,
Patologia structural y functional. Editorial Elsevier. Barcelona,
España.
2. E.C. Klatt, 7ma edición (2007) Robbins y Cotran, Atlas de
anatomía patológica. Editorial Elsevier. Madrid, España.

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