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REACCIONES ADVERSAS
REACCIONES ADVERSAS

     INTERACCIONES
      INTERACCIONES
    MEDICAMENTOSAS
    MEDICAMENTOSAS
DESEABLES
        DESEABLES
      (Terapéuticos)
       (Terapéuticos)


                          NO
EFECTOS
EFECTOS                    NO
                        NOCIVOS
                        NOCIVOS


                                    FARMA
                                     FARMA
         NO
          NO                      COLÓGICOS
                                  COLÓGICOS
      DESEABLES
      DESEABLES

                        NOCIVOS
                        NOCIVOS   PATOLÓGICOS
                                   PATOLÓGICOS




                                  GENOTÓXICOS
                                  GENOTÓXICOS
Original
                           Original
Formas químicas
 Formas químicas
de los fármacos
 de los fármacos
  que producen
   que producen
    toxicidad
     toxicidad                                     Enzimas ((Cit P450)
                                                    Enzimas Cit P450)
                                                   Luz (tóxico-alérgico)
                                                    Luz (tóxico-alérgico)
                         Metabolitos
                         Metabolitos                   Especies de
                                                        Especies de
                                                     oxígeno reactivo
                                                      oxígeno reactivo




                       Sistema nervioso central
                        Sistema nervioso central
                            Hematopoyético
                            Hematopoyético
    Frecuencia                  Hígado
                                Hígado                  Inmunológica
     Frecuencia                Riñones
  decreciente de                Riñones                       ó
   decreciente de             Pulmones
 afectación tisular            Pulmones                    Directa
  afectación tisular             Piel
                                  Piel
                              Músculos
                               Músculos
                               Huesos
                                Huesos
EFECTOS
        EFECTOS                               REACCIONES
                                              REACCIONES
       ADVERSOS
        ADVERSOS                               ADVERSAS
                                               ADVERSAS
   “Efecto de la droga”
    “Efecto de la droga”                 “Respuesta del paciente”
                                          “Respuesta del paciente”




Frecuencia
 Frecuencia                                         Relación causal
                                                    Relación causal
                                                    Relación causal


                           PARÁMETROS
                            PARÁMETROS




Severidad
 Severidad                                          Predectibilidad
                                                    Predectibilidad
                                                     Predectibilidad

                           Mecanismos
                           Mecanismos
Local ó sistémica ?
                        Local ó sistémica ?




                       Órgano preferente?
                       Órgano preferente?

Ante una toxicidad
Ante una toxicidad
   diferenciar...
   diferenciar...
                     Reversible ó irreversible?
                     Reversible ó irreversible?




                        Temprana ó tardía?
                        Temprana ó tardía?
Frecuencia
                     Frecuencia


                                     DROGAS
                                      DROGAS
       DROGA ÚNICA
       DROGA ÚNICA                  MÚLTIPLES
                                     MÚLTIPLES
           4%
            4%                   Aumento exponencial
                                 Aumento exponencial




                           Suma de
                            Suma de              Interacciones
                                                  Interacciones
                        probabilidades
                         probabilidades          entre fármacos
                                                  entre fármacos



Observación: Frecuencia de RAM
Observación: Frecuencia de RAM            Frecuencia de uso
                                          Frecuencia de uso
Severidad
                Severidad



Letales
Letales                             Leves
                                    Leves




          Severas
          Severas       Moderadas
                        Moderadas
Relación causal
                        Relación causal
                             (Estadística)
                              (Estadística)




               CONDICIONES
               CONDICIONES                            TIPOS
                                                       TIPOS

1 --Asociación ya conocida
 1 Asociación ya conocida                       Definida: 1+2+3+4+5
                                                Definida: 1+2+3+4+5
2 --Secuencia temporal razonable
 2 Secuencia temporal razonable                  Probable: 1+2+3+4
                                                  Probable: 1+2+3+4
3 --Revierte al suspender / /readministrar
 3 Revierte al suspender readministrar             Posible: 1+2+3
                                                    Posible: 1+2+3
4 --Sin otra explicación
 4 Sin otra explicación                         Condicional: 2+3+4
                                                 Condicional: 2+3+4
5 --Reaparece al readministrar / /resuspender
 5 Reaparece al readministrar resuspender        Dudosa: las otras
                                                  Dudosa: las otras
Supresión
                                 Supresión

        Nocebo                                                Dependencia
                                                              Dependencia
        Nocebo




                           Mecanismo
                           Mecanismo
     Dosis
      Dosis
                               de
                               de                                  Dosis
                                                                   Dosis
                                                              independientes
                                                               independientes
  dependientes
   dependientes            producción
                           producción

                                                                              Hiper
                                                                               Hiper
Colateral                  Tóxico       Idiosincrasia                    susceptibilidad
                                                                          susceptibilidad
 Colateral                  Tóxico       Idiosincrasia                      adquirida
                                                                             adquirida



             Secundario                                     Hiper
                                                             Hiper
              Secundario
                                                         sensibilidad
                                                          sensibilidad
Efectos
                          Efectos
                        Colaterales
                        Colaterales
                        ((dosis usuales)
                           dosis usuales)
                            Directos
                             Directos

 Amplia distribución
  Amplia distribución                          Acción en
                                                Acción en
de un mismo receptor
 de un mismo receptor                       más de un receptor
                                            más de un receptor



       periférico
        periférico
  H1
  H1                                             H1 + M3
                                                 H1 + M3
       cerebral
        cerebral




     Solución:
      Solución:                                 Solución:
                                                 Solución:
Drogas con diferente
Drogas con diferente                             Drogas
                                                  Drogas
    distribución
     distribución                             más selectivas
                                              más selectivas
Efectos
                     Efectos
                   Secundarios
                   Secundarios
                    ((dosis usuales)
                       dosis usuales)
                        Indirectos
                         Indirectos


                                     Deseada corrección
                                     Deseada corrección
                 Directo
                 Directo           de anomalía subyacente
                                    de anomalía subyacente
   Efecto
    Efecto
terapéutico
 terapéutico
                                  No deseada aparición de
                                  No deseada aparición de
                Indirecto
                 Indirecto        fenómenos implicados
                                   fenómenos implicados



                        Ejemplos:
                         Ejemplos:
                 Síndrome de Herxheimer
                  Síndrome de Herxheimer
                Síndrome de lisis tumoral
                 Síndrome de lisis tumoral
               Taquicardia por hipotensión
                Taquicardia por hipotensión
Efectos
                               Efectos
                              Tóxicos
                              Tóxicos
                       ((dosis supraterapéuticas)
                          dosis supraterapéuticas)
                                 Directos
                                 Directos

                                                         Exceso de
                                                          Exceso de
Exceso primario de
 Exceso primario de                                  Concentración por
                                                     Concentración por
Dosis por suicidio o
Dosis por suicidio o                                       retardo
                                                            retardo
     descuido
      descuido                                         de eliminación
                                                        de eliminación




                          Mayor intensidad o
                          Mayor intensidad o
 Mayor intensidad
 Mayor intensidad           frecuencia de
                             frecuencia de           No observables con
                                                      No observables con
    del efecto
     del efecto             colaterales o
                             colaterales o           niveles terapéuticos
                                                      niveles terapéuticos
   terapéutico
    terapéutico              secundarios
                              secundarios
Reacción
                        Reacción
                     Idiosincrática
                      Idiosincrática
                       ((dosis usuales)
                          dosis usuales)
                    Hipersusceptibilidad
                    Hipersusceptibilidad
                           genética
                            genética
                     cuali o cuantitativa
                      cuali o cuantitativa



                      Características
                      Características
                        Inesperadas
                         Inesperadas
                      Baja frecuencia
                       Baja frecuencia
           Mecanismo generalmente desconocido
           Mecanismo generalmente desconocido
            Aparentemente dosis independientes
            Aparentemente dosis independientes
             No atribuibles a hipersensibilidad
              No atribuibles a hipersensibilidad




                    Ejemplos clásicos:
                    Ejemplos clásicos:
      Hemólisis por déficit de G6PDH con Primaquina
       Hemólisis por déficit de G6PDH con Primaquina
Apnea prolongada por colinesterasa atípica con Succinilcolina
Apnea prolongada por colinesterasa atípica con Succinilcolina
Hipersusceptibilidad
                     Hipersusceptibilidad
                          adquirida
                           adquirida
                         ((dosis usuales)
                            dosis usuales)



  Por su estado                                Por otro fármaco
                                                Por otro fármaco
   Por su estado
    patológico                                   concomitante
                                                  concomitante
     patológico
                       Por otro tratamiento
                        Por otro tratamiento
                        no farmacológico
                         no farmacológico




Hipertiroideos con
Hipertiroideos con       Dieta hiposódica
                         Dieta hiposódica       Interacciones
                                                 Interacciones
beta adrenérgicos
 beta adrenérgicos           con IECA
                              con IECA             FD y FC
                                                    FD y FC
Hipersensibilidad
                           Hipersensibilidad
                           ((reacciones alérgicas)
                              reacciones alérgicas)
                               ((dosis usuales)
                                  dosis usuales)
                                   Requiere
                                    Requiere
                                sensibilización
                                 sensibilización
       Tipo I I
        Tipo                                                 Tipo IV
                                                              Tipo IV
    Inmediatas
     Inmediatas                                            Retardadas
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                                                Tipo III
                       Tipo II
                        Tipo II               Inmuno
                                               Inmuno
                     Citolíticas
                     Citolíticas            complejos
                                             complejos


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   Alimentaria
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Urticaria-atopía                                             Rash por
                                                              Rash por
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                                                            Ampicilina +
     Shock             Hemólisis
                       Hemólisis        Enfermedad del
                                         Enfermedad del    mononucleosis
      Shock        Trombocitopenia           Suero         mononucleosis
 anafiláctico
  anafiláctico      Trombocitopenia           Suero
                   Granulocitopenia
                   Granulocitopenia        Vasculitis
                                            Vasculitis
                        Lupus
                         Lupus          Steven-Johnson
                                         Steven-Johnson
Síndromes de
                    Síndromes de
                      Supresión
                      Supresión



    Exceso                             Déficit
                                        Déficit
     Exceso
  de función                         de función
                                      de función
   de función




  Propranolol                      Glucocorticoides
                                   Glucocorticoides
   Propranolol
((up regulation)                       ((atrofia)
                                          atrofia)
   up regulation)
Alimentarias
Alimentarias                    Farmacéuticas
                                Farmacéuticas




               Interacciones
                Interacciones
               ((Mecanismos)
                 Mecanismos)




  Farmaco
   Farmaco                        Farmaco
                                  Farmaco
  cinéticas
   cinéticas                     dinámicas
                                 dinámicas
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                     Aditivas




                    Sinérgicas
                     Sinérgicas
Clasificación de
Clasificación de
  Interacciones
   Interacciones
      según
       según
 consecuencias
  consecuencias
                   Potenciación
                    Potenciación

                                   Funcional
                                    Funcional

                                   Químico ó inactivación
                                   Químico ó inactivación
                   Antagonismo
                   Antagonismo
                                   Por eliminación
                                    Por eliminación

                                   De receptores
                                   De receptores
Farmacéuticas
   Farmacéuticas
   (Incompatibilidades)
    (Incompatibilidades)




 Antes de administración
 Antes de administración

   Antes de absorción
   Antes de absorción

Soluciones combinadas IV
 Soluciones combinadas IV

Cambios físicos o químicos
Cambios físicos o químicos

 Constatación visual ó no
 Constatación visual ó no
Farmacocinéticas
                     Farmacocinéticas

                         Motilidad o secreción GI alteradas
                          Motilidad o secreción GI alteradas
                         Unión o quelación de drogas
                          Unión o quelación de drogas
Biodisponibilidad
 Biodisponibilidad       Competencia por transporte activo
                          Competencia por transporte activo
                         Flora intestinal, grasas, calcio
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                         Primer paso hepático
                          Primer paso hepático


                         Desplazamiento de proteínas plasmáticas
                         Desplazamiento de proteínas plasmáticas
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  Distribución           Desplazamiento de sitios de unión tisulares
                         Desplazamiento de sitios de unión tisulares


                         Flujo hepático alterado
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                         Inducción enzimática
                          Inducción enzimática
                         Inhibición enzimática
                          Inhibición enzimática
  Eliminación
   Eliminación           Excreción o ciclo E-H alterados
                          Excreción o ciclo E-H alterados
                         pH urinario alterados
                          pH urinario alterados
                         Deterioro renal drogainducido
                          Deterioro renal drogainducido
                         Inhibición de secreción tubular activa
                          Inhibición de secreción tubular activa
Farmacodinámicas
               Farmacodinámicas


                                               Suma
                                                Suma
                      Sobre
                       Sobre
                un mismo receptor
                 un mismo receptor         Antagonismo
                                            Antagonismo
                                            competitivo
                                             competitivo


  A nivel
   A nivel     Hipersusceptibilidad
               Hipersusceptibilidad         Up-regulation
                                             Up-regulation
receptorial
 receptorial        adquirida
                     adquirida          Alteración M. Interno
                                         Alteración M. Interno


                                              Suma o
                                               Suma o
                                            potenciación
                                             potenciación
                      Sobre
                       Sobre
               receptores diferentes
                receptores diferentes
                                           Antagonismo
                                            Antagonismo
                                             funcional
                                              funcional
Importancia clínica?
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Reacciones adversas e interacciones fg2008 10

  • 1. REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS INTERACCIONES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS MEDICAMENTOSAS
  • 2. DESEABLES DESEABLES (Terapéuticos) (Terapéuticos) NO EFECTOS EFECTOS NO NOCIVOS NOCIVOS FARMA FARMA NO NO COLÓGICOS COLÓGICOS DESEABLES DESEABLES NOCIVOS NOCIVOS PATOLÓGICOS PATOLÓGICOS GENOTÓXICOS GENOTÓXICOS
  • 3. Original Original Formas químicas Formas químicas de los fármacos de los fármacos que producen que producen toxicidad toxicidad Enzimas ((Cit P450) Enzimas Cit P450) Luz (tóxico-alérgico) Luz (tóxico-alérgico) Metabolitos Metabolitos Especies de Especies de oxígeno reactivo oxígeno reactivo Sistema nervioso central Sistema nervioso central Hematopoyético Hematopoyético Frecuencia Hígado Hígado Inmunológica Frecuencia Riñones decreciente de Riñones ó decreciente de Pulmones afectación tisular Pulmones Directa afectación tisular Piel Piel Músculos Músculos Huesos Huesos
  • 4. EFECTOS EFECTOS REACCIONES REACCIONES ADVERSOS ADVERSOS ADVERSAS ADVERSAS “Efecto de la droga” “Efecto de la droga” “Respuesta del paciente” “Respuesta del paciente” Frecuencia Frecuencia Relación causal Relación causal Relación causal PARÁMETROS PARÁMETROS Severidad Severidad Predectibilidad Predectibilidad Predectibilidad Mecanismos Mecanismos
  • 5. Local ó sistémica ? Local ó sistémica ? Órgano preferente? Órgano preferente? Ante una toxicidad Ante una toxicidad diferenciar... diferenciar... Reversible ó irreversible? Reversible ó irreversible? Temprana ó tardía? Temprana ó tardía?
  • 6. Frecuencia Frecuencia DROGAS DROGAS DROGA ÚNICA DROGA ÚNICA MÚLTIPLES MÚLTIPLES 4% 4% Aumento exponencial Aumento exponencial Suma de Suma de Interacciones Interacciones probabilidades probabilidades entre fármacos entre fármacos Observación: Frecuencia de RAM Observación: Frecuencia de RAM Frecuencia de uso Frecuencia de uso
  • 7. Severidad Severidad Letales Letales Leves Leves Severas Severas Moderadas Moderadas
  • 8. Relación causal Relación causal (Estadística) (Estadística) CONDICIONES CONDICIONES TIPOS TIPOS 1 --Asociación ya conocida 1 Asociación ya conocida Definida: 1+2+3+4+5 Definida: 1+2+3+4+5 2 --Secuencia temporal razonable 2 Secuencia temporal razonable Probable: 1+2+3+4 Probable: 1+2+3+4 3 --Revierte al suspender / /readministrar 3 Revierte al suspender readministrar Posible: 1+2+3 Posible: 1+2+3 4 --Sin otra explicación 4 Sin otra explicación Condicional: 2+3+4 Condicional: 2+3+4 5 --Reaparece al readministrar / /resuspender 5 Reaparece al readministrar resuspender Dudosa: las otras Dudosa: las otras
  • 9. Supresión Supresión Nocebo Dependencia Dependencia Nocebo Mecanismo Mecanismo Dosis Dosis de de Dosis Dosis independientes independientes dependientes dependientes producción producción Hiper Hiper Colateral Tóxico Idiosincrasia susceptibilidad susceptibilidad Colateral Tóxico Idiosincrasia adquirida adquirida Secundario Hiper Hiper Secundario sensibilidad sensibilidad
  • 10. Efectos Efectos Colaterales Colaterales ((dosis usuales) dosis usuales) Directos Directos Amplia distribución Amplia distribución Acción en Acción en de un mismo receptor de un mismo receptor más de un receptor más de un receptor periférico periférico H1 H1 H1 + M3 H1 + M3 cerebral cerebral Solución: Solución: Solución: Solución: Drogas con diferente Drogas con diferente Drogas Drogas distribución distribución más selectivas más selectivas
  • 11. Efectos Efectos Secundarios Secundarios ((dosis usuales) dosis usuales) Indirectos Indirectos Deseada corrección Deseada corrección Directo Directo de anomalía subyacente de anomalía subyacente Efecto Efecto terapéutico terapéutico No deseada aparición de No deseada aparición de Indirecto Indirecto fenómenos implicados fenómenos implicados Ejemplos: Ejemplos: Síndrome de Herxheimer Síndrome de Herxheimer Síndrome de lisis tumoral Síndrome de lisis tumoral Taquicardia por hipotensión Taquicardia por hipotensión
  • 12. Efectos Efectos Tóxicos Tóxicos ((dosis supraterapéuticas) dosis supraterapéuticas) Directos Directos Exceso de Exceso de Exceso primario de Exceso primario de Concentración por Concentración por Dosis por suicidio o Dosis por suicidio o retardo retardo descuido descuido de eliminación de eliminación Mayor intensidad o Mayor intensidad o Mayor intensidad Mayor intensidad frecuencia de frecuencia de No observables con No observables con del efecto del efecto colaterales o colaterales o niveles terapéuticos niveles terapéuticos terapéutico terapéutico secundarios secundarios
  • 13. Reacción Reacción Idiosincrática Idiosincrática ((dosis usuales) dosis usuales) Hipersusceptibilidad Hipersusceptibilidad genética genética cuali o cuantitativa cuali o cuantitativa Características Características Inesperadas Inesperadas Baja frecuencia Baja frecuencia Mecanismo generalmente desconocido Mecanismo generalmente desconocido Aparentemente dosis independientes Aparentemente dosis independientes No atribuibles a hipersensibilidad No atribuibles a hipersensibilidad Ejemplos clásicos: Ejemplos clásicos: Hemólisis por déficit de G6PDH con Primaquina Hemólisis por déficit de G6PDH con Primaquina Apnea prolongada por colinesterasa atípica con Succinilcolina Apnea prolongada por colinesterasa atípica con Succinilcolina
  • 14. Hipersusceptibilidad Hipersusceptibilidad adquirida adquirida ((dosis usuales) dosis usuales) Por su estado Por otro fármaco Por otro fármaco Por su estado patológico concomitante concomitante patológico Por otro tratamiento Por otro tratamiento no farmacológico no farmacológico Hipertiroideos con Hipertiroideos con Dieta hiposódica Dieta hiposódica Interacciones Interacciones beta adrenérgicos beta adrenérgicos con IECA con IECA FD y FC FD y FC
  • 15. Hipersensibilidad Hipersensibilidad ((reacciones alérgicas) reacciones alérgicas) ((dosis usuales) dosis usuales) Requiere Requiere sensibilización sensibilización Tipo I I Tipo Tipo IV Tipo IV Inmediatas Inmediatas Retardadas Retardadas Tipo III Tipo III Tipo II Tipo II Inmuno Inmuno Citolíticas Citolíticas complejos complejos Alimentaria Alimentaria Urticaria-atopía Urticaria-atopía Rash por Rash por Rinitis-asma Rinitis-asma Ampicilina + Ampicilina + Shock Hemólisis Hemólisis Enfermedad del Enfermedad del mononucleosis Shock Trombocitopenia Suero mononucleosis anafiláctico anafiláctico Trombocitopenia Suero Granulocitopenia Granulocitopenia Vasculitis Vasculitis Lupus Lupus Steven-Johnson Steven-Johnson
  • 16. Síndromes de Síndromes de Supresión Supresión Exceso Déficit Déficit Exceso de función de función de función de función Propranolol Glucocorticoides Glucocorticoides Propranolol ((up regulation) ((atrofia) atrofia) up regulation)
  • 17. Alimentarias Alimentarias Farmacéuticas Farmacéuticas Interacciones Interacciones ((Mecanismos) Mecanismos) Farmaco Farmaco Farmaco Farmaco cinéticas cinéticas dinámicas dinámicas
  • 18. Aditivas Aditivas Sinérgicas Sinérgicas Clasificación de Clasificación de Interacciones Interacciones según según consecuencias consecuencias Potenciación Potenciación Funcional Funcional Químico ó inactivación Químico ó inactivación Antagonismo Antagonismo Por eliminación Por eliminación De receptores De receptores
  • 19. Farmacéuticas Farmacéuticas (Incompatibilidades) (Incompatibilidades) Antes de administración Antes de administración Antes de absorción Antes de absorción Soluciones combinadas IV Soluciones combinadas IV Cambios físicos o químicos Cambios físicos o químicos Constatación visual ó no Constatación visual ó no
  • 20. Farmacocinéticas Farmacocinéticas Motilidad o secreción GI alteradas Motilidad o secreción GI alteradas Unión o quelación de drogas Unión o quelación de drogas Biodisponibilidad Biodisponibilidad Competencia por transporte activo Competencia por transporte activo Flora intestinal, grasas, calcio Flora intestinal, grasas, calcio Primer paso hepático Primer paso hepático Desplazamiento de proteínas plasmáticas Desplazamiento de proteínas plasmáticas Distribución Distribución Desplazamiento de sitios de unión tisulares Desplazamiento de sitios de unión tisulares Flujo hepático alterado Flujo hepático alterado Inducción enzimática Inducción enzimática Inhibición enzimática Inhibición enzimática Eliminación Eliminación Excreción o ciclo E-H alterados Excreción o ciclo E-H alterados pH urinario alterados pH urinario alterados Deterioro renal drogainducido Deterioro renal drogainducido Inhibición de secreción tubular activa Inhibición de secreción tubular activa
  • 21. Farmacodinámicas Farmacodinámicas Suma Suma Sobre Sobre un mismo receptor un mismo receptor Antagonismo Antagonismo competitivo competitivo A nivel A nivel Hipersusceptibilidad Hipersusceptibilidad Up-regulation Up-regulation receptorial receptorial adquirida adquirida Alteración M. Interno Alteración M. Interno Suma o Suma o potenciación potenciación Sobre Sobre receptores diferentes receptores diferentes Antagonismo Antagonismo funcional funcional
  • 22. Importancia clínica? Importancia clínica? Varía ampliamente Varía ampliamente La mayoría, intrascendentes La mayoría, intrascendentes Ajuste de dosis preventivo Ajuste de dosis preventivo Peor con Índice terapéutico bajo Peor con Índice terapéutico bajo Peor en pacientes críticos Peor en pacientes críticos Eventual aumento de eficacia Eventual aumento de eficacia Frecuencia elevada por plurifarmacia Frecuencia elevada por plurifarmacia