Este documento presenta información sobre el uso de rituximab (RTX) en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Discuten los mecanismos de acción de RTX, incluyendo la depleción de linfocitos B, y su perfil de seguridad. Analizan estudios sobre la eficacia y tolerabilidad de RTX en el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Concluyen que RTX es una opción de tratamiento prometedora para subtipos severos de enfermedades autoinmunes

1. Rituximab en
Autoinmunidad
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, Esp.
Asistente de Investigación
Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes
Hospital Universitario Mayor
Universidad del Rosario
28-Mayo-2013

2. AgendaAgenda
1. Tautología Autoinmune.
2. Tratamiento EAI.
3. Terapia Biológica.
4. Depleción de LB.
5. RTX F/k – F/d.
6. Perfil de Seguridad.
7. RTX en Autoinmunidad.
8. Lupus Eritematoso Sistémico.
9. Artritis Reumatoide.
10. Perspectivas.

3. Enfermedades AutoinmunesEnfermedades Autoinmunes

4. Origen común de las Enfermedades Autoinmunes
Conceptos
Variantes Comunes/
Múltiples Enfermedades
Anaya JM et al. Expert Rev Clin Immunol 2007;3:623-35
Castiblanco J, Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007;1109:1-8

5. 1. Preponderancia femenina
2. Signos y síntomas compartidos (subfenotipos)
3. Poliautoinmunidad
4. Agregación
5. Severidad en función de la edad de inicio
6. Factores genéticos comunes
7. Agentes medioambientales similares
8. Influencia de la ancestría en el curso clínico
9. Fisiopatología similar
10. Tratamiento similar
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesMecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes
La Tautología AutoinmuneLa Tautología Autoinmune
Anaya et al. Autoimmune Dis 2012
Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

6. Tratamiento farmacológico en EAITratamiento farmacológico en EAI

7. MTX
RTX
1960 1988 1995 1998
Combi-
nación
Terapia BiológicaTerapia Biológica
2006+
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Infliximab
Etanercept
Anakinra
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
2010+
“Pequeñas
Moléculas“
GC
1948
Marco HistóricoMarco Histórico
1975
mAbs
1971
AINES
CYC
DPCA
IGIV

8. Terapia BiológicaTerapia Biológica
• Mejor conocimiento de los mecanismos
patogénicos implicados.
• Identificación de nuevas dianas
terapéuticas.
• Intervención terapéutica específica en
puntos concretos de las vías patogénicas.
• Mejoría de eficacia y seguridad de los
tratamientos actuales.

9. Estructuras mAbsEstructuras mAbs

10. NomenclaturaNomenclatura
Rituximab
Infliximab
Tocilizumab
Certolizumab
Adalimumab
Golimumab
Etanercept

12. • Eficientes CPA
• Regulan función de LT autorreactivos
• Influyen sobre otras CPA
• Producen diversas citocinas
• Producción de auto-Ac
• Depleción mediante 2 vías
1. mAbs contra moléculas de superficie
(anti-CD20/22)
2. Inhibición factores de supervivencia
(anti-BLyS/APRIL)
Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218
Depleción de LBDepleción de LB

13. Nagafuchi S. Microbiol Immunol. 2010 Aug;54(8):487-90.
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
Maduración de LBMaduración de LB
CD20
•Glicoproteína TM, 35 kDa.
•Superficie celular LB humanos.
•Regulación activación y
proliferación de LB.

14. Cheson BD et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):613-26.
Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.
Blancos TerapéuticosBlancos Terapéuticos

15. Estructura
• Anticuerpo monoclonal
quimérico.
• Región constante kappa de
IgG1 humana.
• Región variable de origen
murino.
• 1,328 AA, 145 kDa.
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.
RituximabRituximab

16. • Formas farmacéuticas
 Ampollas 500mg/50 mL, 100mg/10mL
• Dosis/Protocolo de Infusión
 375mg/m2
QW, 0-1-2-3.
 1gr Q2W, 0-1, luego según criterio (6-9-12m).
 100mg QW, 4Q.
 Premedicación: Difenhidramina Cáp. 50mg QD VO, ACTM 1gr TID el
día de la infusión, MTP 80mg IV/100cc SSN 30min antes.
 RTX: diluirlo en SSN para aplicar con bomba de infusión.
 Velocidad inicial de 50 mg/h, después de los primeros 30 minutos se
puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos, y
continuar 100mg/h hasta terminar la infusión.
 Monitorización estricta SV.
RTX – F/kRTX – F/k
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

17. • Depleción rápida número de LB:
1. Inducción de apoptosis (lisis directa)
2. Activación de Complemento (MAC)
3. Citotoxicidad mediada por Ac (efectoras)
• Bloquea diferenciación hacia célula plasmática.
• Disminución producción auto-Ac.
• Depleción de LB por compartimentos.
• Repoblación LB.
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
RTX - F/dRTX - F/d
CD20

18. Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.
Cheson BD et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):613-26.
Mon, Mo, NK
Proteasas, ROS
Citoquinas

19. Sanz I. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jun;6(6):326-37.
RTXRTX

20. Nagafuchi S. Microbiol Immunol. 2010 Aug;54(8):487-90.
RTXRTX

21. RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad
RAM
• Reacciones a infusión (30-50*%), Anafilaxia poco frecuente
⌐ Síndrome de liberación de citocinas
⌐ Detener infusión, medidas de soporte
⌐ Considerar reiniciar infusión, disminuir velocidad
• Neutropenia (3-27*%), >4W
• Trombocitopenia
• HACA (8-9%)
• Arritmias, SCA
• Insuficiencia Renal*
• Reacciones mucocutáneas (SSJ*)
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

22. RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad
RAM
• Infecciones severas (5-10%)
• Hipogammaglobulinemia (IGIV)
• LEMP fatal (JCV)
• VHB, falla hepática fulminante
• CMV, VZV, VHS, otros
• Respuesta Vacunación
Cooper N, et al. Br J Haematol. 2010 Apr;149(1):3-13

23. RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad
Precauciones
• ICC I/II
• VHB, VIH/SIDA
• Neutropenia
• Hipogammaglobulinemia (niveles Ig)
Contraindicaciones
• Antecedente HPS a RTX/Proteínas murinas
• ICC III/IV
• Infecciones activas/sepsis
• No se conoce perfil de seguridad durante el embarazo
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

24. RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad
EFECTOS ADVERSOS SEVEROS DEL RITUXIMAB EN PACIENTES CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Anaya JM, Rojas-Villarraga A, Calle F, González LA, Zapata AL, Pineda-Tamayo R.
Clínica Universitaria Bolivariana, Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín, Colombia;
Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.
Objetivo: Describir los EAS, que motivaron la suspensión definitiva del
Rituximab en 50 pacientes con EAI.
Intervenciones: Ciclo de RTX 500 mg IV QW, por 4W.
Resultados: 7 con EAS (14%) (LES=5, SS=2) presentaron vasculitis cutánea
(n=5), miocarditis (n=1) e HTA (n=1). En 5, el EAS ocurrió en el primer ciclo.
Conclusiones: Los EAS del Rituximab son secundarios a hipersensibilidad.
Acta Médica Colombiana. Resúmenes. XIX Congreso Colombiano de Medicina Interna. 31 (3); Sup. Julio-Sep.;2006; p 381.

25. RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad
http://www.riesgodefractura.com/web/index/eventos adversos
Eventos adversos durante la administración intravenosa de Infliximab,
Abatacept y Rituximab para el tratamiento de enfermedades reumáticas.
Experiencia de un centro de referencia
Jáuregui E, Cortes JC.
Riesgo de fractura S.A.-CAYRE IPS. Bogotá-Colombia
Objetivo: descripción de la frecuencia y características de las RAM
presentadas durante la infusión IV de TB (2007-2009).
Antecedentes: reacciones durante la infusión (RDI: 37% y 17%) con RTX.
Resultados: 2,166 infusiones, 8% de RTX (174), RDI IFX 5%-ABA 0.2%-RTX 9%.
Conclusiones: en general las RDI en nuestro centro son inferiores en
comparación a lo descrito en la literatura, la mayoría de ellas son leves y muy
pocas son moderadas, todas fácilmente manejables.

26. • Lupus Eritematoso Sistémico
• Artritis Reumatoide
• Vasculitis asociadas a ANCAs
• Citopenias autoinmunes
• Miopatías Inflamatorias Idiopáticas
• Miastenia Gravis – Esclerosis Múltiple
• Síndrome de Sjögren
• Síndrome Antifosfolípido…
RTX en AutoinmunidadRTX en Autoinmunidad

27. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43
patients with systemic autoimmune diseases?
J-E Gottenberg • L Guillevin • O Lambotte • B Combe • Y Allanore • A Cantagrel
O Lortholary • C Masson • B Moura • P Remy • T Thomas • J-M Anaya • X Mariette
Service de Rhumatologie, Hoˆpital de Biceˆtre, Le Kremlin Biceˆtre, France (2005).
• Evaluar la tolerancia y efectividad de RTX en pacientes con EAI (n = 43).
• 13 SLE, 14 RA, 6 SS, 5 SV, 5 otras EAI; Seguimiento 8.3 meses.
• Linfoma, 2 RA, 2 SS; 39 subfenotipos refractarios.
• Eficacia 30 (70%), 11 RA, 9 SLE, 5 SS, 2 SV, 2 SAS, 1 Sarcoidosis.
• RAM 10 pacientes, suspensión de tratamiento en 6.
• Efecto ahorrador de esteroide (9.5mg QD).
• 7 pacientes remisión promedio 8.1 meses.
• 3 pacientes fallecieron por EAI refractaria.
• Demostró buena tolerancia y adecuada eficacia clínica a corto plazo, con
marcada reducción en glucocorticoides.

28. Should Rituximab be Considered as the First-Choice
Treatment for Severe Autoimmune Rheumatic Diseases?
Claudio Galarza • Diana Valencia • Gabriel J. Tobón
Luis Zurita • Rubén D. Mantilla • Ricardo Pineda-Tamayo
Adriana Rojas-Villarraga • Juan C. Rueda • Juan-Manuel Anaya
Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes (UNERA), Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia.
Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá, Colombia. School of Medicine, Universidad del Rosario (UR), Bogotá, Colombia (2008).
• Evaluar la tolerancia y eficacia de RTX en pacientes con EAI (n = 74).
• 43 SLE, 21 RA, 8 SS, 2 TA; Seguimiento 12 ± 7.8 meses.
• Casos refractarios a tto convencional, ineficacia/intolerancia.
• Eficacia: DAS-28, SLEDAI, manifestaciones clínicas específicas.
• Bien tolerado en 66 (89%); Eficacia 58/66 (87%).
• EAS: 8 pacientes (SLE=3, SS=3, RA=2), suspension de tratamiento.
• En el 50% efecto ahorrador de esteroide,
• Primera línea en manejo de subfenotipos severos de EAI.

29. Lupus EritematosoLupus Eritematoso
SistémicoSistémico
RTX en
Autoinmunidad

30. Factores genéticos
Factores epigenéticos
Alteraciones
Inmunológicas
Lupus-like Fenotipo definido
Subfenotipos
Heterogeneidad clínica
Sustancias químicas,
silicona, infecciones,
vacunas, LUV, ACO.
Perfil
Hormonal
favorable.

31. Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
Patogénesis en LESPatogénesis en LES

32. Heterogeneidad clínica
Subfenotipos
Tratamiento convencional
GC, ASA, AINEs, IECA, ARA II
Antimaláricos (CQ, HCQ)
Inmunomoduladores
(AZA, MMF, CFM, MTX, CysA)
Terapia Biológica
(RTX, Belimumab, IGIV)
» Perspectivas «
Antioxidantes (NAC),
inhibidores de la PDE-4
(Apremilast), antagonistas
receptor NMDA (Memantina),
inmunosupresores (Tracolimus,
Sirolimus), inhibidores TLR,
inmunomoduladores
(Laquinimod), inhibidores del
proteosoma (Bortezomib),
Vitamina D, DHEA-S, otros.
• Efecto inmunosupresor
indiscriminado.
• Estrecho margen
terapéutico.
• RAM graves e
infecciones
oportunistas.
• Fracaso control
adecuado de la
enfermedad, brotes
frecuentes.
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012

33. Dianas TerapéuticasDianas Terapéuticas
Depleción de
células B
Señales de
coestimulación
Tolerágenos
Otros
Rahman et al. N Engl J Med. 2008; 358:929-939
Bloqueo
Citocinas

34. RTX en LESRTX en LES
Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10
Indicaciones / Usos “off-label”
• Pacientes con LES refractario
• Compromiso articular
• Citopenias autoinmunes
• Nefritis Lúpica
• + SOC

35. EXPLORER
• 257 pacientes con LES no renal/neurológico.
• Actividad M-S; + SOC.
• RTX 1gr IV 0-15d.
• Objetivo: valorar respuesta completa o parcial sobre la base
de la puntuación BILAG y la ausencia de brotes.
• No se logró demostrar diferencia respecto del grupo placebo
• Mejor respuesta en AA e Hispanos (33.8% - 15.7%; p = 0.04).
• Importante descenso en niveles de anti-dsDNA y mejoría de
la hipocomplementemia.
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
RTX en LESRTX en LES

36. LUNAR
• 72 pacientes con NL tipo III y IV; + SOC.
• RTX 1gr IV 0-15d.
• Objetivo: valorar las respuestas renales completas y
parciales a la semana 52 de tratamiento.
• No se encontró diferencia estadística respecto del grupo
placebo.
• Mejores respuestas y mayor normalización de anti-
dsDNA y complemento en AA e Hispanos.
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
RTX en LESRTX en LES

37. EXPLORER/LUNAR
• Contraste con múltiples estudios abiertos que encontraron
mejoría con el RTX y respuesta renal.
• Mejoría clínica 60-80%, depleción transitoria de LB.
• Controversia y minucioso análisis metodologías empleadas.
• Dosis de GC e inmunosupresores.
• Estudios demasiado cortos (eficacia RTX medio/largo plazo?).
• Inclusión de pacientes con subfenotipos muy severos.
• BILAG, índice muy exigente para valorar respuesta.
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
RTX en LESRTX en LES

38. Artritis ReumatoideArtritis Reumatoide
RTX en
Autoinmunidad

40. Clinical diagnosis
of RA
Achieve target
within 6 months
Failure phase I:
go to phase II
No Yes Continue
Start MTX or combination
of csDMARDS
Combine with
short-term low dose of GC
Start LEF or SSZ alone
or in combination
Phase I
No contraindication for MTX Contraindication for MTX
±±
2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations
Phase II

41. Failure or lack of
efficacy and/or
toxicity in phase I
Achieve target
within 6 months
Failure phase II:
go to phase III
No
Yes Continue
Add a biological agent
TNF-inhibitor or
ABA or TCZ or
(RTX under
certain conditions)
Phase II
Prognostically unfavourable
factors present
Prognostically unfavourable
factors absent
Achieve target
within 6 months
No
such as RF/ACPA, esp. at high levels;
very high disease activity;
early joint damage
Change to a second
csDMARD strategy:
LEF, SSZ,
MTX alone or in combination
(ideally with addition
of GC as above)
Phase III
2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations

42. Continue
Change the biological treatment:
Replace any first biological drug
by any other biological drug
Phase III
Other bDMARD + csDMARD
No
Achieve target
within 6 months Yes
Abatacept or
Rituximab or
Second TNF-blocking drug or
Tocilizumab
2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations
Other bDMARD + csDMARD
Failure or lack of
efficacy and/or
toxicity in phase II
Switch to TOF
(±csDMARD)
(after at least 1 bDMARD)
Achieve target
within 6 months

43. RTX en ARRTX en AR
Edwards JCW, et al. N Engl J Med 2004; 350:2572-2581

44. RTX en ARRTX en AR
Edwards JCW, et al. N Engl J Med 2004; 350:2572-2581

45. RTX en ARRTX en AR
REFLEX (Randomized evaluation of long-term efficacy of rituximab)
Cohen SB et al, Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.

46. RTX en ARRTX en AR
Cohen SB et al, Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.

47. INVIMA
• Aprobación para Artritis Reumatoide.
• Usos “off-label”.
• Reportes de RAM.
• Alto costo.

48. ConclusionesConclusiones
¿Cuándo, a Quién y Cómo?¿Cuándo, a Quién y Cómo?
1. Mecanismos comunes de las EAI.
2. Importancia respuesta humoral en EAI sistémicas.
3. Múltiples dianas terapéuticas.
4. Importante morbimortalidad pese a tratamiento.
5. Casos refractarios a manejo convencional.
6. Perfil de Seguridad.
7. Subfenotipos en Autoinmunidad.
8. Heterogeneidad de estudios.
9. Industria farmacéutica.
10. Medicina Personalizada.

49. PerspectivasPerspectivas
• Nuevos blancos terapéuticos.
• Perfil de seguridad a largo plazo.
• Terapia biológica dual.
• Individualización de tratamiento según Subfenotipos.
• Ensayos clínicos en curso.

50. Gracias!