Este documento resume la información sobre el tratamiento de la acromegalia. Menciona que el objetivo del tratamiento es controlar los síntomas clínicos y bioquímicos, eliminar el tumor y reducir la morbimortalidad. Detalla las opciones terapéuticas disponibles como cirugía, tratamiento médico con análogos de somatostatina, agonistas dopaminérgicos y antagonistas del receptor de GH.

1. Acromegalia Tratamiento Dra Mirtha Guitelman División Endocrinología , Hospital G Durand [email_address]

3. Diagnóstico

6. GH o IGF1 en el Diagnóstico IGF1: 8,9U/L H´2 IGF1: 550 ng/ml GH : 40 ug/L GH: 9,7 ug/L

7. GH o IGF1 en el Diagnóstico IGF1:1400 ng/ml IGF1: 692 ng/ml GH: 3,8 ug/L GH :1,7 ug/L

8. Acromegalia Objetivos del tratamiento Control Clínico Control Bioquímico Control Tumoral ideal

11. Son estos parámetros bioquímicos buenos marcadores de Control de la enfermedad ???

12. Holdaway et al Probability of survival in acromegaly according to serum GH concentration at last review after treatment

13. Holdaway et al Probability of survival in acromegaly according to serum IGF1 ( expressed as SD score concentration) at last review after treatment

16. 18% no hay correlación IGF1 / TTOG < 1 23% Acro activos tienen GH normal < 1 Nadir GH postglucosa < 0,25 como criterio de curación es muy estricto y No siempre alcanzado Cutt – of GH < 1 en el TTOG se correlaciona mejor con IGF1 en pacientes tratados The Journal Of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7) :3142-3147

24. IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con acromegalia tratada C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179 15/52 28,8% N=233 16/52 30,8% N=258 19/52 36,5% N= 125 30/52 57,7% n= 1902 VR dado por el fabricante Shering Assay Dia Sorin Assay Immunotech Assay Nichols Assay Rango de referencia

25. IGF1 medido por 4 inmunoensayos diferentes en 52 muestras de suero de 40 pacientes con acromegalia tratada C. Massart ,and J.Y. Poirier Clinica Chimica Acta 373(2006) 176-179 29/52 55,8% N=728 33/52 63,5% N=728 VR en un gran número de sujetos normales 15/52 28,8% N=233 16/52 30,8% N=258 19/52 36,5% N= 125 30/52 57,7% n= 1902 VR Fabricante Shering Assay Dia Sorin Assay Immunotech Assay Nichols Assay Reference Range

32. MRI Prequirúrgica

35. RMI luego de 9 años de CX y RX

37. 37 años 48 años 18 años Acromegalia sin tratamiento

38. Cirugía en Acromegalia

39. Cirugía TSE en Acromegalia Tasa de Remisión(%) 53 / 54% 56 Todos los adenomas 0 0 Adenomas Gigantes 33 37 Macro supras.con alt. visual 44 48 Macro supras.sin alt. Visual 40 44 Macro paraselar/esfen. 74 78 Macro intraselar 72 / 80% 78 Microadenoma GH<2,5ug/l TTOG-GH <1ug/l IGF1 normal GH<5ug/l TTOG<2ug/l IGF1 normal

40. Surgery in Acromegaly Rate of Cure Endocrinology Division Durand Hospital , Buenos Aires -Argentina 49% 45% only Surgery Vs 57% Plus Radiotherapy 58% Macroadenomas n=90 Surgery 81 Microadenomas n=21 Surgery 12

41. Tumores pequeños mejores resultados Tumores grandes e invasivos peores resultados

42. Existe una fuerte evidencia que indica que los resultados de la Cirugía en Acromegalia depende de la experiencia y habilidad del cirujano Yamada et al Clin Endocrinol 1996,45:291-8 Swearingen et al JCE&M 1998, 83:3419-26

44. MRI Hipofisis (19.11-04): Deformación del contorno superior de la hipófisis sobre el lado izquierdo. corresponde a un microadenoma de 0,6 cm. Cirugía Trans-nasal Curación

45. Cirugía TSE microadenoma

46. Tratamiento médico en Acromegalia

51. 97% of the patients have control on tumoral growth under treatment with Somatostatin analogs The Antitumoral Effects of Somatostatin Analog Therapy in Acromegaly John S. Bevan Clin Endocrinol Metab 90 : 1856-63 , 2005

52. Microadenoma Paciente de 72 años que consulta en 12/00 por artralgias. HTA de 10 años de evolución, estigmas leves de acromegalia . IGF1: 450 (h’ 250) GH: 2,8

53. GH : 139 IGF1 : 1503 ng/ml

54. 3 meses SAS 20 mg GH : 1,7 IGF1: 287

55. 6-12 meses SAS Lar 20

56. Cirugía TSE 2 años sin Trat SAS LAR 1 año

57. Tratamiento a largo plazo con Análogos de Somatostatina

58. 1993 PreCX PostCXsurgery hasta 1998 Recidiva 1999 10 años con SAS Lar 2006-9 1999

63. RMI 27/4/03 Macroadenoma de 19 mm en su díametro vertical con invasión del seno cavernoso Izquierdo

64. RMI 9/11/04 Luego de 1 año de tratamiento con Cabergolina

65. 6 ampollas de SAS Lar

68. PRL : 1000ng/ml IGF1 elevada GH no inhibe a < 1 3 meses de tratamiento con Autogel 60 + Cab 1 mg/sem

70. Pegvisomant

72. Alteración de la transducción de señal luego de la unión Del pegvisomant con el GHR : no hay dimerización , y por lo tanto no hay transducción de señal

73. R R Octreotide Pegvisomant

74. 1990 1998 2006 1998 IGF1 : 1200 GH: 660 ng/ml 2004 IGF1: 1000 GH: 1,5

75. Age and Gender adjusted plasma IGF1 1st Surgery Radiotherapy Start SAS Lar 20 mg/month SAS Lar 20 mg + Cabergoline 2nd Surgery Withdrawal SAS Lar Pegvisomant

77. Mayor afinidad sobre los SS 1 , SS 3 y SS 5 Menor afinidad por SS 2

78. Relevance of coexpression of somatostatin and dopamine D2 receptors in pituitary adenomas. Mol Cell Endocrinol. 2008 May 14;286(1-2):206-13. 2007 A. Saveanu P. Jaquet T. Brue and A. Barliera New chimeric compounds with sst2, D2DR and sst5 affinity have shown an increased control of secretion and/or proliferation of different types of pituitary adenomas in cell culture.

79. Tratamiento Combinado SSA /PEG-V

80. Pre-surgical MRI 2002 GH/ OGTT : 8,9 / 7,3 / 12 / 6,5 / 5 PRL : 20 ng/ml Surgery : October 2002 IGF1 : 1160 ng/ml ( 115-500 ) IRMA 2002

81. Post-surgical MRI 12/ 2002 IGF1 : 1167 ng/ml 2003 IGF1 : 1100 ng/ml (SAS 30) 2004 IGF1 : 1177 ng/ml (SAS 30) 2005 IGF1 : 8000 ng/ml (SAS 40) 2006 IGF1 : 1085 ng/ml (SAS 40)

82. SAS 40 10/06 IGF1 IRMA: 1177 ng/ml ( 115-500 ) 0GTT– GH : 7,7 / 6 / 3,5 / 5 / 2,3 MRI : tumor rest at left sinus cavernous

83. Start pegvisomant in march 2008 10 mg/every other day SAS was decreased to 30 mg

84. IGF1 ICMA : NV 115 – 307 ng/ml 2,6 GH 322 IGF1 SAS 30 + PEGV 10 every other day (3 month)

85. FOLLOW UP IGF1 ICMA : NV 115 – 307 ng/ml AST : 108 (31) ALT : 38 (31) Normal Liver enzime 5 2,6 GH 136 322 IGF1 SAS 30 + PEGV 10mg/day (5 month) SAS 30 + PEGV 10 every other day

86. Due to increase liver aminotransferases dose was decrese to 4 times a week ( 40 mg/week ) New Lab : IGF1 : 189 ( nv: 109 – 284) ( 1/09) GH : 16,8 Normalization of liver aminotransf. New MRI : no changes

87. Combined treatment for acromegaly with long-acting somatostatin analogues and pegvisomant: Long-term safety up to 4.5 years (median 2.2 yrs) of follow-up in 86 patients . European Journal of Endocrinology (2009) In press Sebastian Neggers, Wouter de Herder, Joseph Janssen, Richard Feelders and Aj Van der Lely Pegvisomant was added to SSA monotherapy in 86 subjects (37 females), to normalize serum IGF-I concentrations (n=63) or to increase the Quality of life (QoL). The median dosage was 60.0 (20-200) mg weekly . Patients with both acromegaly and DM have a 2.28 higher risk of developing TLEE (transient liver enzyme elevations ) Clinical significant tumor shrinkage was observed in 14 patients during combined treatment

88. Radioterapia en Acromegalia

90. Eficacia de la XRT vs RadioCX 36% 560 13 trabajos 4 – 15 X: 8,8 XRT Convencional 1988-2001 33% 270 12 trabajos 6 meses- 11 años X: 4,1 RadioCirugía estereotáxica 1996-2001 IGF1 normal N Seguimiento (Años )

91. Acromegalia confirmada Cirugía IGF1 normal TTOG /GH<1 Persistencia Análogos somatostatina Agonistas Dopamina Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2004, 11: 276-280 No control Considerar cirugia o Radioterapia Cirugia contraindicada , rechazo de CX, RMI normal Monitoreo con IGF1 Pegvisomant +/- Agonistas SMS No control Control

92. At age of 44 was discovered to have Acromegaly , due to a macroadenoma. Transsphenoidal surgery was made in august 2000. Persistence of the disease due to sinus cavernous tumor rest was demonstrated. She received Cabergoline and Octreotide in a not regular schedule . The patient refused radiotherapy. 2000

93. 8/2005 No treatment IGF1-IRMA : 1500 ng/ml GH: 15 ng/ml 12/2005 SAS Lar 20mg + Cab 1,5 mg/week Improved clinical symptoms !!!! IGF1 IRMA: 1820 GH: 10 5/2006 SAS Lar 30mg + Cab 1,5 mg/week IGF1 IRMA : 800 ng/ml GH : 8 10/2006 Pegvisomant 10mg/day IGF1 IRMA: 720 ng/ml (100 - 303) IGF1 ICMA: 348 ng/ml (94 - 252)

94. 2006 2007 Un año post Pegvisomant

95. Richard Kiel y Barbara Bach The spy who loved me Bond -1977 El Gigante Jorge Gonzalez y Dra Mirtha Guitelman 2005 Muchas Gracias!!!!!!