Cancer Prostata Resistente Castración
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Cancer Prostata Resistente Castración
- 1. Cáncer Próstata Resistente Castración Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Oncología Médica Septiembre 2016
- 2. - DEFINICION - MECANISMOS CRCP - QMT CITOTOXICA - ABIRATERONA - ENZALUTAMIDA - RADIUM 223 - SIPOLEUCEL T - HORMONOTERAPIA 2ª - MANEJO CRPC - NO METASTASICO - METASTASICO
- 3. Pacientes en tratamiento con ADT que tienen evidencia de progresión de la enfermedad Niveles de testosterona S <50 ng / dL Progresión Bioquímica: - 3 alzas consecutivas en PSA 1s diferencia dos de los cuales presentan 50% de incremento sobre nadir, o PSA> 2 ng / ml Progresión Radiológica: - Aparición de nuevas lesiones: - 2 o + óseas en Cintigrafia o - Lesión de otros tejidos utilizando criterios RECIST European Association of Urology 2016
- 4. Nature Clinical Practice Urology (2009
- 5. Docetaxel: Quimioterapia Citotóxica Kish et al, Cancer Control. 2001;8(6)
- 6. Mejora Control Dolor: No Aumenta Sobrevida: FDA aprobo Mitoxantrona más PDN para manejo Paliativo CRPC Sintomático
- 7. TAX 327 (2004; 2008) N: 1006, 20m :
- 8. Dosis: 75 mg/m2 + Prednisona 5 mg vo cada 3 s x 10 ciclos Docetaxel Potencial Emetico: Bajo Dosis Limitante: Mielosupresión (No acumulativa) Neutropenia febril 10% (frecuente uso G-CSF) Mialgias / Neuropatía / Alopecia (> 70%) Ajuste Depende Función Hepática
- 9. CPRCm Tratamiento 1ª Línea
- 10. Cabazitaxel 2ª Linea: de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54
- 11. MP CBZP Mediana SG 12.7 15.1 HR 0.7 95% CI 0.59-0.83 P Value <.0001 de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54
- 12. de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54
- 13. de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54
- 15. Abiterona 1 g día - 1195 pctes progresion mCRPC - Fracaso a 2 Regimenes QMT, uno de ellos con Docetaxel - Randomizado 2:1 - Estratificados: - ECOG 0/1 vs 2 - Aumento Dolor previo 24 hrs - QMT previa - Tipo de Progresion (Bqca vs Radiologica) Prednisona 5mg x2v día Placebo día Prednisona 5mg x2v día .. H A S T A P R O G R E S I O N COU AA 301 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21):
- 16. OS: 15.8 vs 11.2 S:20.2m- OS: 14.8 vs 10.9 PFS: 5.6 vs 3.6 S:12.8m- de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21):
- 18. Abiterona 1 g día - N: 1088 - Estratificados: - ECOG 0/1 - No QMT previa Docetaxel - Tipo de Progresion (Bqca vs Radiologica) - Asx o Sx Leves Prednisona 5mg x2v día Placebo día Prednisona 5mg x2v día .. H A S T A P R O G R E S I O N COU AA 302 Mejoria OS, 25% menos Riesgo Muerte- PFS: 16.5 vs 8.3
- 19. Indicaciones Actuales: - CPRCm - Metástasis óseas o ganglionares - Sin metástasis viscerales * - Aceptable estado general ECOG bajo - Asintomáticos o levemente sintomáticos - APE-DT > 55 días * *La presencia de metástasis viscerales o un tiempo de doblado de APE (APE-DT) <55 días son factores de mal pronóstico e indicarían el uso inicial de docetaxel, en lugar de abiraterona. Dosis: 1000 mg. (4 comp), VO, 1 vez al día + prednisona 5 mg cada 12 horas por, al menos, 12 semanas. Hasta Progresión o Toxicidad.
- 20. ENZALUTAMIDAA
- 21. AFFIRM: mCRPC Post Docetaxel
- 24. Todos los Grados Grado 3 o 4 Eventos Adversos EZT n:800 Placebo n:399 EZT Placebo
- 25. PREVAIL: mCRPC SIN Docetaxel Previo Fase 3, Doble Ciego, Randomizado. Placebo Control
- 26. Enzalutamida Redujo Riesgo de Muerte 29%
- 28. Enzalutamida Retrasa Inicio QMT en 17m
- 29. PREVAIL: Se Interrumpió en el Análisis Intermedio por Beneficio Significativo con Enzalutamida
- 30. Radium 223A
- 32. End Point 1º: OS ALSYMPCA
- 35. Sipuleucel T
- 37. Hormonoterapia de Segunda Línea Respuesta Medible 20 -40% ESTRATEGIAS: - Retiro AAG: Baja APE 30-40% x4- 6m - Agregar AAG: % Menor de pctes. Bajan APE con Bicalutamida x ej. Pctes continúan con respuestas clínicas significativas a la manipulación hormonal secuencial previa al inicio de la QMT citotóxica
- 38. KETOCONAZOL: dosis de 600 a 1200 mg/día tiene un % respuesta de 30-40% CORTICOIDES: dosis bajas de PDN 10 mg día permiten alivio de síntomas KETOCONAZOL: dosis de 600 a 1200 mg/día tiene un % respuesta de 30-40% DIETIESTILBESTROL: 3- 5mg. Respuesta 30-40%, a expensas de Elevada Mortalidad CV
- 40. CRPC No Metastasico NCCN 2016
- 45. Cáncer Próstata Hormonoresistente Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Oncología Médica Septiembre 2016
Notas del editor
- PSA: tres ascensos consecutivos separados al menos por 2 semanas)
- Figure 2. Mechanisms of castration resistance in prostate cancer. This figure provides an overview of mechanisms demonstrated or hypothesized to be involved in the development of castration resistance in prostate cancer, divided into ligand-dependent and ligand-independent mechanisms. (1) Tissue and tumoral steroidogenesis contribute to synthesis of testosterone and DHT, and might lead to persistence of tissue-level androgen despite castration. (2) Mutations in the AR allow activation by alternate ligands or increased affinity for androgens. (3) Amplification increases AR abundance. (4) Ligand-independent activation of AR through ligand-independent modifications or cross-talk with other pathways, including phosphorylation of AR leading to hypersensitization and increased nuclear translocation. (5) Change in the balance of coactivators and corepressors augment AR activity. (6) Bypass pathways functioning independently of AR activity through upregulation of antiapoptotic molecules, such as Bcl-2. In addition, stem cells continuously produce both androgen-sensitive and castration-resistant clones (not shown). Abbreviations: AKT, akt serine/threonine kinase; AND, other androgenic steroidal precursors; AR, androgen receptor; DHEA, dehydroepiandrosterone; DHT, dihydrotestosterone; ERK, extracellular signal-regulated kinase; P, phosphorylated residues; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PTEN, phosphatase and tensin homolog.
- Mas PDN Docetaxel 75 mg cada 3s y 30 mg /m2 semanal Endpoint 1ª OS meses Endpoint 2ª dolor, psa y calidad de vida
- Retención hidrica: puede haber derrame pleural/ascitis y aumenta con dosis acumulada Disestesias Palmoplanta
- 1% Neuropatia en cada grupo
- una menor mediana de tiempo para ascenso del APE: 8,5 vs 6,6 meses y una mejor respuesta medida en la caída del APE: 29,5% vs 5,5%
- un mayor intervalo de tiempo hasta el uso de quimioterapia, menor uso de opioides, menor progresión de APE y menor deterioro de la capacidad física (303). Nivel de Evidencia 2. Los efectos adversos graves (grado 3 y 4) fueron: fatiga (9%), anemia (8%), dolor dorsal (7%) y dolor óseo (6%); los cuales, en general, se vieron con menor frecuencia que en el grupo placebo (304, 305).
- uso obligatorio de prednisona junto a la abiraterona para prevenir la aparición de Insuficiencia Suprarrenal y sobretodo en pacientes frágiles monitorizar los electrolitos plasmáticos.
- También prolongó el tiempo para el desarrollo del primer evento esquelético sintomático (15,6 vs 9,8 meses [p <0,001]). En un estudio se observó que radium-223 disminuyó la probabilidad de requerir radioterapia externa para el manejo del dolor óseo y de compresión medular en un 33% y 48%, respectivamente (6).
- La sobrevida global a 3 años fue de 31,7 meses vs 23,0 meses entre ambos grupos. No se observaron diferencias significativas entre el uso de sipuleucel-T y el uso de placebo, en cuanto al tiempo promedio que tarda la enfermedad en progresar. Es importante mencionar que los pacientes sometidos a esta terapia, raramente (<10%), mostraron una mejoría clínica, serológica o radiográfica (313). Nivel de Evidencia 3. Los efectos adversos más frecuentes fueron calofríos (51,2%), fiebre (22,5%), fatiga (16,0%), náuseas (14,2%) y cefalea (10,7%).