TRIPtico que es la eda , que lo causa y como prevenirlo
Clase 2-COMPORTAMIENTO DE LOS GENES MEDICINA.pdf
1. Asignatura: EMBRIOLOGÍA Y GENÉTICA
Docente: ISMENIA GAMBOA ORE
Facultad de Medicina
Semestre Académico 2021-I
2. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Índice o tabla de contenidos
• 1º Herencia Mendeliana Clásica, Trastornos Monogénicos
• 2º Trastornos Multifactoriales.
• 3º Herencia atípica no tradicional,
5. Universidad Nacional
Federico Villarreal
TRASTORNOS
GENÉTICOS
MONOGÉNICOS
(Herencia Mendeliana) 7.5%
CROMOSÓMICOS
(Alteraciones numéricas y estructurales) 6%
MULTIFACTORIAL
(Genes afectados por el medio ambiente) 20-30%
HERENCIA ATIPICA NO TRADICIONAL
( H. Mitocondrial, Imprinting genómico, Disomia uniparental,
Expansión de tripletes, mosaicismo)
TRASTORNOS GENÉTICOS
7. Universidad Nacional
Federico Villarreal
OBJETIVOS
Explica y describe los diferentes tipos de herencia
Mendeliana y no tradicional como la herencia mitocondrial,
impronta genómica, disomía uniparental, Síndrome de
X-frágil, síndromes por expansión de triplete.
Describe afecciones originadas por genes que mutan por
acción del medio ambiente.
9. Universidad Nacional
Federico Villarreal
TIPOS DE
HERENCIA
MENDELIANA
CLÁSICA
AUTOSÓMICO
(18000)
DOMINANTE RECESIVO
SEXUAL. LIGADO
AL
CROMOSOMA
“X” (1000)
DOMINATE
SEXUAL. LIGADO
AL
CROMOSOMA
“Y” (57)
RECESIVO
TRASTORNOS MONOGÉNICOS
(Según Mendelian Inheritance in Man de Mc Kusick 2009. 19000 afecciones)
Según la OMS de 6-8% de la población
10. Universidad Nacional
Federico Villarreal
19000 afecciones
18000 presentes en cromosomas autosómicos
Aprox. 1000 en el cromosoma X
57 afecciones en el cromosoma Y.
Según Mendelian Inheritance in Man de Mc
Kusick 2009)
TRASTORNOS MONOGÉNICOS
HERENCIA MENDELIANA CLÁSICA
11. Universidad Nacional
Federico Villarreal
PATRONES DE HERENCIA
AUTOSÓMICA DOMINANTE
CARACTERÍSTICAS:
El individuo afectado es heterocigoto (Aa)
Riesgo de recurrencia: 50% de los
hijos están afectados (progenitor
afectado)
Varones y mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo
a sus hijos:
Las mutaciones de novo: padre tiene
edad avanzada.
Penetrancia y Expresividad variable.
Herencia de tipo vertical Patrón Herencia polidactilia
13. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Enroscamiento de la lengua
Hoyuelo en la barbilla y
en las mejillas
El pulgar Izquierdo sobre
el derecho.
Dedos entrelazados
Anular más corto
que el índice
Pico de viuda
Cabello oscuro
14. Universidad Nacional
Federico Villarreal
CITOGENÉTICAMENTE:
HAD
LOCUS: 4p16.3
70-80% casos MUTACIONES
DE NOVO
El 99% de los casos es originado por dos
mutaciones diferentes en el receptor de FGG3.
El 98% de los casos la mutación es una
sustitución Gly 380 Arg. producida por un
cambio de C por A en el nucleótido 1138
ACONDROPLASIA
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV
16. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI
El 50% presentan Mutaciones de novo
NEUROFIBROMATOSIS
CITOGENÉTICAMENTE:
HAD.
Penetrancia completa a los 5años.
Expresión muy variable
Locus: 17q11.2
MOLECULARMENTE:
Mutación gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA
Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen
Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,
sustituciones puntuales.
17. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Desorden hereditario del tejido conectivo:
Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina
grande)
Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1
Presencia de mas de 15 mutaciones.
El 30% presentan mutaciones de novo.
Frecuencia: 1/ 5,000 RNV
CITOGENÉTICA Y MOLECULARMENTE:
SÍNDROME DE MARFAN
18. Universidad Nacional
Federico Villarreal
CITOGENÉTICAMENTE:
HAD
Locus: 4p16.3 (5000 genes)
Penetrancia casi completa.
·
MOLECULARMENTE:
El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas
Tiene 67 exones
Se expresa en las células del SNC.
Función aún desconocida.
Muy baja tasa de mutación.
Normal: 9-36
Pre mutación: 36-40
Mutación: >40-120
Repetición del trinucleótido CAG en 5'
COREA DE HUNGTINTON (CH)
19. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Gen: Huntingtina
1000 kb
5000 genes (27 genes
relacionados con la enfermedad)
Locus: 4p16.3
La ataxia de Friedreich es
una enfermedad
hereditaria y neurodegenerativa
Locus: 9q21.11
20. Universidad Nacional
Federico Villarreal
OTRAS ENFERMEDADES DE HAD
BRAQUIDACTILIAS
* Acortamiento de los dedos en manos y pies
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
ENF. POLIQUISTICA DEL RIÑON
DISTROFIA MIOTÓNICA
21. Universidad Nacional
Federico Villarreal
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
CARACTERÍSTICAS:
Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados)
El 25% probabilidad de hijos afectados.
50% probabilidad de hijos portadores
Igual frecuencia en uno y otro sexo.
La expresión del defecto es uniforme
Penetrancia completa.
Se producen por mutaciones de novo
Las mutaciones afectan a proteínas enzimáticas
Los progenitores pueden ser consanguíneos
A veces asociadas con regiones geográficas o
grupos étnicos
Árbol genealógico horizontal.
I
II
III
IV
25. Universidad Nacional
Federico Villarreal
FRECUENCIA:
1/2 000 a 4 000 nac. de americanos de origen europeo
1/15 000 afroamericanos
1/30 000 americanos de origen asiático
Chile: 1/2000 a 4000 RNV
CITOGENÉTICAMENTE:
HAR
Locus: 7q21
La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador
transmembranoso de la fibrosis quística.
MOLECULARMENTE:
La FQ es causado por la mutación del gen CFTR
FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)
Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones
viscosas: tapones de moco
26. Universidad Nacional
Federico Villarreal
FENILCETONURIA (PKU)
•OLOR A MOHO (HUMEDAD)
•Piel seca
•Irritabilidad
•Vómitos
•CABELLO CLARO
•Piel blanca
•ECZEMA REBELDE a TTO.
•Escleras azules
•Convulsiones
•Hiperactividad
•Trastornos de conducta
•Retardo en el desarrollo
psicomotor
•RM profundo
•Incidencia: 1/10000 Locus: 12(q22q24)
FENOTIPO
28. CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS
CARACTER
DÉFICIT
ENZIMATICO
FA SANGUINEA
CARACT.
CLÍNICAS
TRATAMIENTO
HFA
BENIGNA
MADUREZ
ENZIMÁTICA
RETARDADA
INICIO
2-6 mg/dl
NORMAL
DIETA
HIPOPROTEICA
SUPLEMENTO VIT
C
HFA
PERSISTENTE
> 3% ACTIV. DE
FAH
INICIO
>10mg/dl
NORMAL NINGUNO
PKU
CLÁSICA
AUSENCIA FAH >20 m/dl
RM y SIGNOS
CARACTERIST.
FA 250-500 mg/día
DÉFICIT
DHPR
DÉFICIT DEL
COFACTOR DHPR
> 20 mg/dl
RM y ESTIGMAS
CARACTERIST.
NO RESPONDE A LA
DIETA.
DISM. FA
ADMIN. COFAC
PKU
MATERNA
PKU CLÁSICA EN
LA MADRE
< 6 mg/dl
MICROCEFALIA
RM.
CARDIOPATÍA
CONGÉNITA EN
DIETA IGUAL PKU
CLÁSICA
29. Universidad Nacional
Federico Villarreal
DIETA PKU:
• PROHIBE: carne, leche y derivados,
pollo, pescados, mariscos, leguminosas
(por su alto contenido de FA)
• Los cereales, frutas y verduras deben
ser controlados.
• El niño debe tomar LECHE LIBRE FA.
ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO
Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl
31. Universidad Nacional
Federico Villarreal
ENFERMEDADES DE HAR
ALBINISMO OCULOCUTÁNEO
ANEMIA FALCIFORME
ENF. TAY-SACHS
RIÑÓN POLIQUISTICO
SÍNDROME DE MECKEL
GALACTOSEMIA
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGÉNITA
MUCOPOLISACARIDOSIS
DALTONISMO (ceguera azúl)
FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA
32. Universidad Nacional
Federico Villarreal
PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE
LIGADA AL CROMOSOMA “X”
Hombres y mujeres
afectados en la misma
proporción
El varón manifiesta la
enfermedad de manera
uniforme en cuanto a la
gravedad, en la mujer es
variable.
CRÍTERIOS
El varón afectado no
transmite la enf. a sus hijos
varones. AFECTADO: X* Y
AFECTADO: X* X
* Raquitismo resistente a la vitamina D
* Síndrome de Rett
* OTC
33. Universidad Nacional
Federico Villarreal
PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA
AL CROMOSOMA “X”
CRÍTERIOS:
* La incidencia del rasgo es mucho mayor en
varones que en mujeres.
* El varón afectado transmite el gen alterado a
todas sus hijas.
El gen puede transmitirse a través de una
serie de mujeres portadoras.
•Las mujeres heterocigotas generalmente
no están afectadas, pero algunas pueden
expresar la alteración en grado variable.
•Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)
HEMOFILIA
35. Universidad Nacional
Federico Villarreal
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
CITOGENÉTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X
Gen. Xp21.3
Gen de la proteína afectada: DISTROFINA
Ubicación: Membrana celular (sarcolema)
de las células musculares estriadas,
esqueléticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES
37. Universidad Nacional
Federico Villarreal PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
• Genitales externos femeninos
ó ambigüos, vagina corta.
No útero ni ovarios
* Gónadas : Testículos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producid
• Defecto de los receptores celulares para andrógenos.
SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR o
INSENSIBILIDAD CONGÉNITA A LOS ANDRÓGENOS
38. Universidad Nacional
Federico Villarreal
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL
CROMOSOMA “Y”
CRITERIOS:
* Sinónimo: HERENCIA HOLANDRICA.
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a
las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
Hipertricosis
39. Universidad Nacional
Federico Villarreal
FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR
LOS PATRONES DE HERENCIA
Mutaciones nuevas.
Mosaicismo de línea germinal
Retraso en la edad de aparición
No penetrancia.
Expresividad variable.
Pleiotropia de defectos.
Heterogeneidad de locus
41. Universidad Nacional
Federico VillarrealHERENCIA POLIGÉNICA (Multifactorial)
F. GENÉTICO + F. AMBIENTAL TRASTORNO
SUCEPTIBILIDAD GENÉTICA
Según OMIN existen varios cientos de afecciones.
MALF. LIMITADO A UN SOLO ÓRGANO /SÍSTEMA:
Hendiduras facial (labio y paladar hendido).
Espina bífida (defectos del tubo neural)
Hidrocefalia Anencefalia
Defectos cardiacos. Onfalocele.
Luxación de cadera. Estenosis pilórica.
Malformaciones del tracto urinario
Cardiopatías
INTERACCIÓN
42. Universidad Nacional
Federico Villarreal
HERENCIA MULTIFACTORIAL o
COMPLEJAS
Causadas por mas de 1 gen.
Influencia de factores ambientales con los genes.
No hay herencia clara en las familias.
Epistasis = interacción entre genes, en la que uno de ellos
interfiere en la expresión del otro gen.
Efecto acumulativo: los alelos de varios loci interaccionan
de manera que el efecto de la combinación de alelos es la
suma de los defectos individuales.
43. Universidad Nacional
Federico Villarreal HERENCIA POLIGÉNICA
Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
Factores: GENÉTICOS + AMBIENTALES
Genes implicados tienen efecto aditivo
No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
Sin patrón de herencia definido
2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados
Ejm.: Presión arterial
Talla
Color de la piel
Inteligencia
Tamaño de los ojos, etc.
44. Universidad Nacional
Federico Villarreal
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGÉNICA
Diabetes mellitus
Epilepsia
Glaucoma
Enf. Cardiaca isquémica
Obesidad
Huellas digitales
HEREDABILIDAD:
Esquizofrenia 85%
Asma 80%
Labio leporino 76%
Hipertensión Arterial 65%
46. Universidad Nacional
Federico Villarreal
HERENCIA POLIGÉNICA (Multifactorial)
TRASTORNO
MULTIFACT
ORIAL
FACTOR
GENETIC
O
MEDIO
AMBIEN
TE
GRADO
DE
SUCEPTI
BILIDAD
INTERAC
CION
Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
Factores: GENÉTICOS (MAS DE UN GEN) + AMBIENTALES +
GRADO DE SUCEPTIBILIDAD
Genes implicados tienen efecto aditivo
No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
Sin patrón de herencia definido
2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados
47. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Causadas por mas de 1 gen.
Influencia de factores ambientales con los genes.
No hay herencia clara en las familias.
Epistasis = interacción entre genes, en la que uno
de ellos interfiere en la expresión del otro gen.
Efecto acumulativo: los alelos de varios loci
interaccionan de manera que el efecto de la
combinación de alelos es la suma de los defectos
individuales.
HERENCIA POLIGÉNICA (Multifactorial)
49. Universidad Nacional
Federico Villarreal
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGÉNICA
HEREDABILIDAD:
Esquizofrenia 85%
Asma 80%
Labio leporino 76%
Hipertensión Arterial 65%
FACTORES QUE INCREMENTAN EL
RIESGO DE RECURRENCIA
Mas de un familiar afectado
Al menos un familiar con el trastorno en forma grave
Un familiar afectado del mismo sexo pese a tener
probabilidades de sufrir la enfermedad.
Consanguinidad en la familia
51. Universidad Nacional
Federico Villarreal
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO
(IMPRONTA GENÉTICA).
3.- AFECCIONES por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMÁTICO
HERENCIA ATIPICA NO TRADICIONAL
53. Universidad Nacional
Federico Villarreal
GENOMA MITOCONDRIAL
Cromosoma circular de 16,569 pb
37 genes y codifica:
2 ARNr y 22 ARNt
Codifican 13 proteínas
TASA DE MUTACIÓN (TM):
10 a 17 veces mayor que el ADN nuclear
El ADNmit. Carece de protección de
histonas.
La TM aumenta por factores ambientales
o mutación de genes nucleares
involucrados en el mantenimiento del
ADNmit.
54. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Herencia materna
La mujer afectada transmite la afección
a todos sus hijos (100%), sin excepción.
Se hereda a partir de un solo alelo.
Afecta a tejidos dependientes de energía
en forma de ATP: corazón, cerebro,
músculo , oído, vista.
El fenotipo dependerá:
% de mitocondrias normales vs anormales
Gene(s) implicados
Tipo de mutación
Tejido implicado
% mitocondrias normales vs anormales
HERENCIA MITOCONDRIAL
56. Universidad Nacional
Federico Villarreal
HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA
HOMOPLASMIA: Una célula puede
recibir por casualidad mt que contienen sólo
una población pura de mtDNA normal o
una población de mtDNA mutante
HETEROPLASMIA: también puede recibir
una mezcla de mitocondrias,
unas con y otras sin mutación.
57. Universidad Nacional
Federico Villarreal
LHON NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER
MELAS (encefalopatía, epilepsia,acidosis láctica,
episodios seudo isquémicos)
MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial)
Keam-sayre (problemas en los ojos, bloqueo cardiaco,
ataxia, y pérdida de la coordinación.
OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA
(ptosis)
ALGUNAS ENFERMEDADES ASOCIADAS CON EL mtDNA
59. Universidad Nacional
Federico Villarreal
IMPRONTA GENÓMICA
Proceso por medio del cual las células germinales masculinas y
femeninas le confieren una marca o huella específica a ciertas
regiones cromosómicas.
Un cigoto para que se desarrolle normalmente requiere de
ambos juegos de cromosomas (paterno y materno)
IMPRONTA GENÓMICA
60. Universidad Nacional
Federico Villarreal
SINDROME DE PRADER WILLI
Hipotonía congénita,
hipogenitalismo
hipogonadismo,
hiperfagia con obesidad de inicio en
edad preescolar,
talla baja,
manos y pies pequeños y
retardo mental.
F: 1/10.000 - 15.000 RN
del 15(q11q13)
70-80%
DUM
20-25%
46,XY,del(15)(q11q13)
61. Universidad Nacional
Federico Villarreal
SINDROME DE ANGELMAN
Enfermedad neurogenética.
Retardo mental severo,
hipotonía,
ausencia de lenguaje,
convulsiones, ataxia,
microcefalia y/o braquicefalia,
facie típica con mueca de risa,
macrostomía y prognatismo.
F: 1/12.000 - 20.000 RN
46,XY,del(15)(q11q13)
64. Universidad Nacional
Federico Villarreal
ORIGEN DISOMIA UNIPARENTAL
Ambos cromosomas homólogos provienen del mismo progenitor.
Origen: No disyunción en meiosis
> SPW ------ 25% DUM
> SA ------ 02% DUP
66. Universidad Nacional
Federico Villarreal
EXPANSIÓN DE TRIPLETES
Descubierto en 1991
Causada por laexpansión de trinucleótidos por encima de su valor normal.
El aumento de trinucleótidos produce INESTABILIDAD.
Produce MUTACIONESDINAMICAS: no se transmite el mismonúmero de repeticiones a los hijos
sino en un número mayor.
El número de repeticiones está relacionado con la severidady edad de aparición de lossíntomas:
ANTICIPACION.
MECANISMOS:
Perdida de la función proteica
Función alterada o aumentada de la proteína
Interacciones anormales del RNA proteína
AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES
67. Universidad Nacional
Federico Villarreal
ENFERMEDADES PRODUCIDAS
POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES
DISTROFIA MIOTÓNICA (HAD) cr. 19
CTG > 50 repeticiones
* ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRÁGIL
CGG > 200 repeticiones
72. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Categoría Nº de CGGs Metilación FMR-1 Mujeres Varones
Estable 6 – 45 No metilado No afectadas No afectados
Zona gris 45 – 55 No metilado No afectadas No afectados
Premutación 55 – 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectados
Mut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectados
74. Universidad Nacional
Federico Villarreal
MOSAICISMO GERMINAL
DEFINICIÓN DE MOSAICISMO:
Individuo que posee dos o más líneas celulares con diferente
genotipo originados a partir de un mismo cigoto.
MOSAICISMO GERMINAL:
La mutación afecta a una parte de los gametos (óvulo o
espermatozoide)
La mutación puede transmitirse a la descendencia
Debido a mutaciones cromosómicas, moleculares o genómicas,
Doble fertilización
Fusión de embriones.
Ej.: 46,XY/46,XX
76. Universidad Nacional
Federico Villarreal
MOSAICISMO SOMÁTICO
Puede afectar o no la línea germinal.
La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que
algunas células de la línea germinal estén afectadas
Falta de disyunción después de la fertilización,
Se produce en mitosis.
Ej.:
Mosaicismo Down: mos 47,XX,+21[90]/ 46,XX[10]
Mosaicismo Klinefelter: mos 47,XXY[80]/ 46,XY[20]
77. Universidad Nacional
Federico Villarreal
Fuentes de información
• Fuentes bibliográficas,
• Pritchard-Kort, “GENÉTICA MÉDICA”, editorial
Panamericana, Buenos Aires Argentina, 2015.
• Jorde, Karey, Bamshad, “GENÉTICA MÉDICA”, 4° edición,
editorial Elsevier, España 2011.
• Emery Alan, “ELEMENTOS DE GENÉTICA MÉDICA”, 13°
edición, Editorial Elsevier, España, 2009
• Thompson & Thompson, “GENÉTICA EN MEDICINA”, 7°
EDICIÓN, Editorial Elsevier, España S.L. 2008
• Fuentes hemerográficas,
• Fuentes electrónicas, etc.