1. farmaco anestesico generales

Farmacología 2014, 2da prueba
Marcela Yosselin Mansilla Díaz
SISTEMA NERVIOSO: ANESTÉSICOS
GENERALES.
Tenemos desde drogas que pueden afectar la transmisión del impulso nervioso,
como los anestésicos locales que tienen una acción muy local hasta fármacos
que afectan el SNC en su manera global deprimiéndolo como anestésicos
generales, o más específicamente afectando a ciertos NT como antidepresivos.
Entonces vamos a ir viendo en general grupo por grupo. Lo importante es que
entiendan el mecanismo de los fármacos que muchas veces ustedes van a tener
que vigilar, ustedes van a tener que ir chequeando como ha ido evolucionando
el paciente o si ha presentado síntomas de toxicidad, entonces ojala ustedes
entiendan el mecanismo, que le está haciendo ese fármaco al organismo, que
proceso biológico está modificando y además estar atento a los síntomas de
toxicidad que puedan aparecer.
Vamos a comenzar con un amplio grupo que son los anestésicos generales.
Entonces básicamente cuando necesitamos
tener un paciente anestesiado ¿Qué se
busca?
–Alumna: sedarlo, dormirlo, que no sienta
-Profe: claro uno básicamente busca eso,
pero en realidad uno busca dos cosas, dejar
al paciente en una condición en que la
operación pueda ser llevada a cabo,
porque en realidad si se está moviendo y
quejando de dolor el cirujano no puede trabajar, y dos se busca proteger las
funciones vitales del paciente, básicamente que la homeostasis del
paciente se mantenga muy bien, ¿para qué? Para que su recuperación sea
mejor. Ahora de acuerdo a la cantidad de cuerpo que uno anestesia hay distintos
tipos de anestesia, desde la anestesia general en que uno anestesia al individuo
completo o zonas del cuerpo, ya sea epidural todo el tronco inferior, algún
tronco nervioso y todas sus ramificaciones o local, vamos a ver que al final estos
dos tipos son un sistema más complicado de anestesia local, básicamente el
mismo fármaco se utiliza administrándolo en distintos puntos y tiene un efecto
mucho más general.

Entonces veremos en esta clase:
Blancos moleculares que subyacen a la
acción de los anestésicos generales,
vamos a ver los grandes grupos y
entender sus mecanismos.
Siguiendo con la introducción, como
decíamos la palabra anestesia
significa pérdida de conciencia, es
como la traducción literal de anestesia,
pero lo que se busca al tratar de sedar
al paciente es una combinación de 3
cosas básicamente AMNESIA que el paciente no recuerde lo que va a pasar,
ANALGESIA que sería control del dolor que no le duela, y RELAJACIÓN
MUSCULAR, todo eso para permitir la operación.
¿Para qué se busca relajación
muscular? Para facilitar la
incisión y los cortes que tiene
que hacer el cirujano.
Ahora ¿hay algún fármaco
que haga todo esto? Un
anestésico perfecto si lo haría,
pero todavía no existe en el
mercado, entonces ¿Cómo se
logra? Se combina entre
fármacos que tengan distintas propiedades. Uno habla del protocolo anestésico
el cual incluye varias etapas y el uso de distintos fármacos, algunos de ellos son
anestésicos generales, pero también pueden ir combinado con opiáceos para
control del dolor, bloqueantes de la placa motora para relajación muscular,
entonces es todo un sistema.
¿Qué otro beneficio trae
mezclar fármacos? Pueden
aparecer interacciones
beneficiosas entre ellas alguna
potenciación de efecto, si tengo
un amnésico débil y este es un
poquito más fuerte pueden
sumarse sus efectos o
combinarse, puede haber una
interacción positiva; ¿Qué otra cosa sería interesante si se produce este tipo de

interacciones? ¿Qué pasa si yo combino dos fármacos que sus efectos se
potencian? Podría ser más prolongado, pero más sencillo que eso, la respuesta
es muy alta entonces ¿Qué puedo hacer yo? Bajar las concentraciones de los
fármacos, y si bajo las concentraciones ¿Qué pasa? Me alejo de la concentración
toxica entonces es más seguro, esa es otra ventaja que tiene esta mezcla de
fármacos.
Entonces ¿cuáles son los principales objetivos de la anestesia? Se pueden
dividir en 3 grandes grupos que fue lo que mencionamos hace un rato que es
relajación muscular, pérdida de conciencia (sedación) y control del
dolor.
Una definición operacional para la
anestesia, sería una pérdida de
memoria de la experiencia intra y
peri-operativa dice “up to date”
(base de datos médica). Lo otro
seria analgesia que es control del
dolor, ¿Por qué? Porque es esencial
que el paciente no sufra, ahora la
forma más común de evitar el dolor
es ya sea mezclando analgésicos
locales, antinflamatorios no
esteroidales, narcóticos también,
etc. y obviamente también sirve para relajación muscular algún bloqueador
neuromuscular.
Hay una clase especial de agentes que bloquean la unión neuromuscular y lo
vamos a ver más adelante, pero básicamente mucho actúan bloqueando la
acción de la Ach, porque donde el nervio llega al músculo y hace una sinapsis
neuromuscular, el NT de esa sinapsis es la Ach, recordando fisiología. Toda esta
mezcla de analgesia, anestesia, relajación muscular y estabilidad de
todos los órganos es lo que se busca en la anestesia general.
Existe básicamente el protocolo de anestesia que involucra varias etapas, hay
una evaluación pre-anestésica en que el médico obtiene datos del paciente, ve
que enfermedades tiene de base, y después viene la anestesia realmente con
una etapa de INDUCCIÓN en la que tenemos al paciente despierto y le doy algo
para que se duerma, generalmente es un anestésico que tiene que hacer un
efecto que sea muy rápido para que ojala se duerma rápido. Después viene la
etapa de MANTENCIÓN porque se alcanza una anestesia profunda y tenemos
que mantenerla durante todo el procedimiento, ahí hay otro set de fármacos que
el anestesista puede usar. Finalmente también es muy importante la SALIDA

que es que el paciente despierte, hay gente que dice que la anestesia es como
un coma inducido farmacológicamente, porque el paciente está dormido gracias
a los fármacos y se puede despertar una vez que uno saca el fármaco. Y todos
estos últimos 3 procesos es lo que se conoce como ANESTESIA GENERAL.
Vamos a nombrar algunos fármacos
para que se familiaricen y después
vamos a ver mecanismo de cada
familia, los vamos a clasificar en
familia, y vamos a ir viendo el
mecanismo, eso sería como el objetivo
de esta clase.
Alumna: profe, ¿cómo se mantiene la
anestesia? – la forma más común de
mantener la anestesia es con gases
inhalatorios. También se puede mantener con fármacos intravenosos. Ahí
depende de que protocolo y que fármaco decidió administrar el anestesiólogo.
¿De qué depende la mezcla de fármacos que se va a utilizar? Del tipo de
intervención y del qué tipo de paciente porque no es lo mismo operar uno con
un problema renal a uno que este sano, mucho de lo que se decide para el
protocolo de anestesia sale de la evaluación pre-anestésica, de conocer al
paciente que va a ser anestesiado.
Entonces muchas de las formas de actuar están regladas y están monitorizadas
por los manuales del servicio de salud (vías clínicas).
Parte por la anestesia en adultos, depende de a que pacientes se les puede dar
fármacos para controlar el dolor como opiáceos o inhibidores de la COX-2,
también se tiene que ver que otras patologías presenta, si es alérgico, y presenta
algún problema cardíaco, etc.
Luego viene la inducción del anestésico general, y la guía establece todos los
pasos que tienen que haber. Después de inducir la anestesia, vendría el
mantenimiento de la anestesia, dentro de este una función fundamental es que
esta anestesia nos mantenga una estabilidad hemodinámica del paciente, y ¿qué
fármacos vamos a usar? Para relajación muscular vamos a usar los bloqueantes
neuromusculares, para amnesia vamos a tener benzodiacepinas, para la
analgesia, opiáceos, y en la inconsciencia fármacos inhalatorios, opiáceos, etc.
Dentro de los 3 pasos de la anestesia general:
En la inducción se busca un fármaco de acción muy rápida, que puede ser
inhalatorio o intravenoso como por ejemplo Propofol: vida media muy corta,

además produce menos efectos colaterales, como nauseas o sedación
prolongada, otro fármaco utilizado puede ser la ketamina.
Las consecuencias de una vida media muy corta en el Propofol es que tiene
efectos rápidos y se elimina en un corto período.
El control de la sedación y cuánto dura la anestesia es muy importante; con
fármacos de sedación rápida se evitan problemas en este ámbito. Otros
fármacos usados para inducir anestesia pueden ser Etomidato y Ketamina,
después veremos qué es lo que hace cada uno. En la mantención de la anestesia,
el paciente puede ser mantenido en anestesia ya sea por fármacos intravenosos
o por anestésico inhalatorios, los más comunes de este tipo son los agentes
volátiles porque tienen menos efectos adversos (muy pocos efectos adversos)
se supone que el peor efecto adverso que puede tener un fármaco de este tipo
es una necrosis fulminante, causada por Halotano, pero esto ocurre entre
1:10.000 casos. Debido a esto se sintetizaron nuevos gases y se dejó fuera el
Halotano por este efecto colateral de la necrosis fulminante hepática, y se
sintetizaron nuevos gases como el Sevoflurano y Desflurano que llevan ese
efecto adverso a una menor probabilidad; 1:100.000 es decir uno de cien mil
pacientes podrían presentar o ser afectados de necrosis fulminante hepática por
exposición a estos fármaco volátil.
Finalmente en la finalización de la anestesia se debe despertar al paciente,
la idea es que se corte la acción de los fármacos; hacer que el paciente regrese
a la condición normal, vuelva en sí en todas sus funciones mentales, conciencia,
etc., que se recupere y no tenga daño en ningún sistema.
Acá tenemos una guía de una
anestesia combinada; dice
inducción, advenimiento y
despertar.
¿Qué fármacos se pueden usar en
cada etapa? Para Inducción muchas
veces se usa Ketamina,
Midazolam. Hay muchos fármacos
que podemos usar en cada etapa y
depende del paciente.

Anestésicos desde el punto de vista químico de la sedación.
Lo que busca un anestésico es deprimir el sistema nervioso central, no estar
alerta; esto se logra con una serie de fármacos (intravenosos e inhalatorios).
 ¿Cuál es la característica principal de la química de estos fármacos
(anestésicos), hay alguna característica común a ellos?
 Muchos de los anestésicos intravenosos tienen anillos aromáticos,
pero los anestésicos inhalatorios no lo tienen.
 Desde el punto de vista de los anestésicos intravenosos ¿qué propiedades
le entregan los anillos aromáticos que los hacen ser diferentes? ¿Qué le
entregan los anillos aromáticos por lo general a una molécula (propiedad,
pensando de forma general, no pensando en el receptor, sino que en la
química de la membrana)?
 Le entregan liposolubilidad, y esto es importante en este tipo de
fármacos porque tienen que atravesar la barrera hematoencefálica.
Además los receptores a que deben unirse se encuentran en esta
barrera.
Por otro lado la potencia del anestésico se estudia con la ecuación de Meyer
y Overton (es logarítmico), que hizo una ecuación respecto a la liposolubilidad
en relación al: Coeficiente de partición aceite/gas; que tiene que ver con la
presión parcial del anestésico para que tenga efecto.

¿Por qué si se aumenta el coeficiente de partición aceite/gas el fármaco es más
liposoluble?
Mientras más liposoluble es el anestésico es más potente, si el coeficiente es alto
se requiere menos del anestésico para que haga efecto.
Si se aumentase el porcentaje
aceite/gas quiere decir que quedo
mayor porcentaje en el aceite, ya
que el coeficiente de partición
determina que porcentaje se
distribuye en la parte aceite, y que
porcentaje se distribuye en la
parte gaseosa.
La comprobación experimental de
esto se hizo a través pruebas con
Luciferaza, que es una enzima que emite fluorescencias, y cuando se le unen
compuestos pueden inhibir la emisión de fluorescencias (es un patrón de unión
que permite medir el grado de unión); por la fluorescencia de Luciferaza se
puede medir o cuantificar la unión de proteínas a los fármacos, por medio de
esto se puede graficar la potenciación de los fármacos versus la unión de estos
a proteínas.
Que conclusión se puede sacar
de este gráfico: Que a mayor
potencia de la medición de
Luciferaza mayor potencia
anestésica. Esta es la conclusión del
ejemplo empírico. Por lo tanto hay
una razón directamente
proporcional de la unión de
fármacos a proteínas que tiene que
ver con la potenciación de los
anestésicos.

¿Cómo se puede inhibir en
general el sistema nervioso
central?
El sistema nervioso central está
compuesto por vías tenemos una
vía inhibitoria, y una excitatoria.
¿Qué tenemos que hacer para
que un fármaco inhiba la vía
excitatoria?
Debe inhibir la vía excitatoria
deprimiendo el sistema nervioso
central, el otro mecanismo es
que un fármaco potencie las vías
inhibitorias.
Las vías inhibitorias más comunes son las de GABA y GLYCINA (son los dos
grandes neurotransmisores inhibitorios); si se potencian estos se inhibirá el
sistema nervioso central.
 Se ve un ejemplo de una neurona
sináptica con una post-sináptica para
explicar el mecanismo inhibitorio de
GABA.
 El receptor post-sináptico que es
activado por GABA es el receptor
GABAa, que es un receptor canal, al
unirse el neurotransmisor este
receptor canal se abre a través de un
canal de cloruro; como hay más
cloruro afuera que adentro el cloruro
entra.
 Si tenemos un gráfico de un
potencial de membrana en el tiempo;
cuando la neurona aún no es activada se encuentra en potencial de
reposo, cuando recibe neurotransmisores y se estimula debe haber
un potencial de umbral, o un potencial mínimo para que el potencial
de acción se gatille. Si por alguna razón se parte con un potencial
de reposo mucho más bajo el efecto que tiene esta neurona es de
inhibición, está inhibida porque le cuesta más ser estimulada que
antes, cuesta más entrar en potencial de acción, ya que la

diferencia entre potencial de reposo y potencial umbral será mucho
mayor. El potencial de membrana se puede modificar si se actúa
moviendo los canales de cloruro, sodio o potasio. Por ejemplo si
entra cloruro, si se saca sodio o potasio (potasio es el ion que está
más cargado dentro de la célula) se modifica el potencia de
membrana. Si entra cloruro la neurona post-sináptica baja su
potencial y queda inhibida ya que su potencial de reposo estará
más negativo, si le llega un estímulo le costará mucho más
responder.
 El fármaco anestésico lo que hace es potenciar la actividad de
GABA.
 Si tenemos GABA más el
anestésico general el efecto de GABA
es mucho mayor.
 Si damos el anestésico general, no
sabemos qué puede pasar, depende lo
que haga este. Tenemos que
diferenciar entre los efectos aditivos,
potenciación y sinergia. Cuando es
aditivo quiere decir que si tengo un
fármaco A (10) y uno B (10), al
sumarlos el resultado será A+B=20;
el efecto sinérgico trata de que si
tengo un fármaco A (10) y uno B (10)
al sumarlos el resultado será mucho mayor: A+B=30 o mayor. En
el efecto de potenciación es distinto ya que un fármaco por sí sólo
no tiene efecto para que haya efecto debe actuar ambos, A no tiene
efecto sin B deben ser aplicados ambos A+B para que haya efecto,
por eso la potenciación no es lo mismo que la sinergia, porque en
sinergia si pueden actuar por sí solos, pero juntos tienen mayor
efecto que por sí solos. Por lo tanto en los potenciadores el
anestésico por sí solo no puede estimular el receptor.

Por la parte inhibitoria,
GLUTAMATO es el gran
inhibitorio de la vía
excitatoria; cuando glutamato
se une a un receptor deja
pasar iones positivos ya que él
es un neurotransmisor
catiónico. Lo que pasa con el
potencial de membrana en
este caso es que si se libera
GLU y deja pasar iones
positivos, el potencial de
membrana va a subir, si sube
en algún momento se alcanza el umbral de membrana activando el
potencial de acción.
Como GLU es un bloqueador el
receptor deja entrar muchas
menos cargas negativas, es
decir impide la depolarización;
y está neurona será más difícil
de excitar, ya que también se
encuentra inhibida. Los núcleos
del sistema nervioso central
que no podrían inhibir son los
que tienen funciones vitales,
como centros cardíacos o
respiratorios.
Las grandes familias de anestésicos Benzodiacepinas son 4:
Inhalatorios, Disociativos, anestésicos barbitúricos y no
barbitúricos.
Veremos dos grandes mecanismos:
1) La potenciación del receptor GABAa un ejemplo de este
mecanismo son las Benzodiacepinas.
2) Los bloqueos del neurotransmisor GLUTAMATO, que son
bloqueos disociativos. El mecanismo principal es una
potenciación de GLU.

I) Las benzodiacepinas tienen 3 anillos aromáticos y radicales que
varían, el DIEAZEPAM fue el primero en descubrirse; tienen múltiples
efectos, pueden ser usados como anti-convulsivos, buen relajante
muscular, tiene propiedades amnésicas también. Todas las funciones
de benzodiacepinas son mediadas por el receptor GABAa, que produce
la potenciación de la inhibición. El receptor en sí es un pentámero, está
formado por 5 sub-unidades; sub-unidad alfa, beta, delta y gama (hay
muchos tipos de sub-unidades alfa, beta, etc.). La variabilidad en sub-
unidades explica los distintos niveles de sedación que existen.
Los estudios que se han hecho han tratado de
mapear en que sub-unidad se producen distintos
efectos, sub-unidad alfa1 tiene que ver por
ejemplo con efectos de sedación, anti-
convulsivas, de amnesia y adictivos, etc. (este
estudio se hizo en ratones transgénicos que al
quitarle la sub-unidad alfa 1 perdía estas
propiedades, pero no las de relajación muscular,
y parte de amnesia no se pierde tampoco). Los
perfiles de expresión de sub-unidades varía (se
ven cerebros de ratones) depende del sub-tipo
de receptor la zona que está afectada.
A este efecto se le llama
potenciación alostérica
positiva (efecto
hiperpolarizante de GABA
mucho mayor), es decir
que el fármaco por sí solo
no tiene efecto, y se une a
un sitio distinto del
neurotransmisor.
Si se muta un sitio donde
se une benzodiacepina,
donde ahora se tiene un
receptor que no es capaz
de unir benzodiacepina.
¿Esto afectará en algo la actividad de GABAa? No, porque son sitios totalmente
distintos. Lo que hace la diferencia es que si se aplica benzodiacepina ahora esta
no tendrá ningún efecto porque ya se tiene el sitio de unión mutado.

Este ejercicio nos permite visualizar tres casos:
1) GABAa solo.
2) GABAa + benzodiacepina.
3) Benzodiacepina solo.
En el primer caso si se muto el sitio
de unión de benzodiacepina; esto no
tiene efecto en GABAa porque son
dos sitios de unión distintos, pero al
aplicar benzodiacepina solo no tiene
efecto, no se produce nada. Al
aplicar GABAa + benzodiacepina si
se produce algo (será igual al de
GABAa solo), si fuese más
DIEZEPAM el efecto fuese mayor (el
DIEZEPAM solo no produce nada).
Las industrias farmacológicas fueron sacando fármacos que tenían efectos sobre
ciertos sub-tipos. Existe también un antagonista (Flumazenil) que disminuye el
efecto de benzodiacepina.
¿Cómo se metabolizan las benzodiacepinas? Por oxidación microsomalhepática,
así que se debe tener cuidado con adultos mayores, ya que metabolizan más
lento.
Los efectos adversos de estos fármacos son de tipo respiratorias, pueden
producir depresiones respiratorias, o también al ser combinados con otros
fármacos tienen efectos peligrosos.

El Flumazenil es un antagonista, si alguien se intoxica con benzodiacepina este
fármaco compite con sus sitio de unión, inhibiéndolo.
Tanto el alcohol como anestésicos tienen los mismos efectos que GABA, así que
si se mezclan alcohol + benzodiacepinas el efecto será mucho mayor (son
potenciadores).
II) Veremos ahora los
barbitúricos, que producen una
potenciación alostérica. Como ya
habíamos visto GABA tiene muchos
sitios de unión, tiene el sitio de
unión para las benzodiacepinas,
para GABA, y para barbitúricos; los
otros anestésicos tienen sitios de
unión distintos a los de
benzodiacepinas, pero tienen el
mismo efecto potenciador. Por esto
mismo es peligroso administrar
juntos fármacos con estas
características porque tienen
distintos sitios de unión entonces competirán. Los barbitúricos
producen un sitio de unión alostérica en GABAa lo que generara un
efecto potenciador, está es la razón por la cual no se deben administrar
juntos.
*La próxima clase se hablará de los
disociativos.

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