1. Fisiología del hígado
UPSJB
DR. LUIS RAMIREZ RUPAY
2012

2. Funciones hepáticas
• Producción de bilis: Elimina todos los
productos de desecho, promueve la digestión y
absorción de grasas.
• Metabolismo de la bilirrubina
• Aclaramiento fármacos y sustancias tóxicas
• Síntesis y captación de proteínas
• Producción de urea
• Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas
• Producción y catabolismo hormonal:
Producción: IGF-1.
Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldosterona, GC, H. sexuales.

3. Funciones hepáticas
• Homeostasis calórica: Metabolismo de
carbohidratos, lípidos y aminoácidos .
• Almacenamiento y metabolismo de vitaminas
• Almacenamiento de metales: hierro y cobre
• Función inmunológica (sistema mononuclear
fagocítico)

4. Relación entre las células del hígado
= Ito=lipocitos

5. 2-5 mmHg
Irrigación
4-6 mmHg
del 90 mmHg
Sinusoides:
Hígado 8-9 mmHg
200 mL/min
10-12 mmHg
Hiperemia pospradial:
flujo hepático
sanguíneo aumenta
hasta 2.5-3 L/min. % de
sangre que llega por
vena porta aumenta de
70 a 90%.

6. Clasificación de las unidades
hepáticas
Más resistencia a
hipoxia y falta de
nutrientes. Mayor
capacidad de
regeneración

7. Funciones
hepáticas
según la zona

8. Sistemas de transporte en el hígado
NHE1
AQP9 NBC4c
Na+
NHE3
H+
AE2
H2O
AQP8
Em basolateral y apical: -30 a -40
mV
SK2
NKCC

9. Secreción de sales y ácidos biliares
*
Y-: sulfato/glucuronato
Z: glicina/taurina
ABCC2
ABCB11 *Las 3 principales son:
dihidrodiol.-deshidrogenasa
glutation-S-transferasa
Proteína que liga ac grasos

11. Captación y secreción hepática de
cationes y aniones orgánicos
Aniones orgánicos Cationes orgánicos
ABCB4
ABCC4
ABCB1

12. Metabolismo y Hemooxigenasa
excreción de la (microsomal). Es la
limitante.
bilirrubina
Biliverdina
reductasa
(citosólica)
1 ac. glucurónico es
unido a cada propionato
(en el RE) por la UDP
Oxidado por aire
glucuronil-transferasa

13. Metabolismo de la bilirrubina
• Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la
destrucción de los GR senescentes. Los productos finales del
metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la
globina.
• Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está
conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2
bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el
glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la
reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul
violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente
con etanol para liberarla de la albúmina.
• De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.
• Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-
gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la
aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son
mayores en hombres que en las mujeres.
• Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2
y 1 mg/dL (95% de la población sana)
• La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los
3 mg/dL.

14. Unconjugated Conjugated
Excessive heme metabolism Gilbert syndrome
Hemolysis Crigler-Najjar
hemolytic anemias Type I (total lack of UGT)
autoinmune disorders Type II
drugs
defects in hemoglobin structure
Reabsorption of a large hematoma

18. Diagrama de
fase
Colelitiasis triangular
80-85%: son de colesterol
15-20%: son de sales de
calcio: bilirrubinato,
carbonato, fosfato y
ácidos grasos libres (la
acificación de la bilis evita
su formación)
Factores que favorecen
formación de los de
colesterol: estasis biliar,
supersaturación de la bilis Vesículas grandes multilamelares, a partir
con colesterol (arriba de la de las cuales el colesterol hace nucleación.
lìnea ABC), factores de
nucleación (ej Vesículas unilamelares que se incorporan
glucoproteinas en el moco en las micelas mixtas con los ácidos biliares
y los PL
vesical)
Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561

19. J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.
D: 3 nm
Fosfolípidos
D: 4-8 nm
Colesterol
Bilirrubina conjugada
Cólico: 35%; Queno:
35%; Desox: 25% y
Ac. biliares D: 40-100 nm
Lito: 5%)
Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares
(>500 nm) por fusión de vesículas unilamelares
Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of
their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of
bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on
micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).

20. Aclaramiento de fármacos y
sustancias tóxicas
• El hígado metaboliza muchos compuestos
endógenos y exógenos.
• Ingresan en hepatocitos y:
– Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que
degradan ácidos grasos y otros) ó
– Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación,
hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que
incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se
aumenta la polaridad del sustrato y con ello se
vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase
II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos
como: glucuronato, sulfato o glutatión.
– Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o
en la bilis.

21. Principales reacciones de biotransformación
FASE I FASE II
Oxidación Glucuronidación: Sulfonación:
Citocromo P-450 uridín difosfato- sulfotransferasa,
Flavín monooxigenasa glucuroniltransferasa: para esteroides,
hay 2 tipos: I: para catecoles y
Prostaglandín endoperóxido fenoles y bilirrubina;II: xenobióticos
sintetasa para esteroides y
Alcohol deshidrogenasa ácidos biliares
Hidrólisis Metilación: Acetilación:
Esterasas y amidasas metiltransferasa, para acetiltransferasa
Epóxido hidrolasas catecoles, aminas y para aminas
tioles
Reducción Conjugación de Conjugación
Azo reductasas y nitro aminoácidos: de glutatión:
reductasas aciltransferasas para glutatión-S-
Carbonil reductasas ac biliares transferasa, para
Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas productos de la
peroxidación de
Quinona reductasas lípidos

22. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

23. 1 oxígeno
unido al S
1 oxígeno en
el agua
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

24. Ejemplo de reacciones de la fase II:
conjugación con glutatión
Glutation-S- acetilación
transferasa

25. El receptor SXR para esteroides y
xenobióticos
• Es un receptor del tipo intracelular presente en el
hígado e intestino.
• Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y
esteroides.
• Regula:
• Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más
de la mitad de las drogas que llegan a nuestros
organismos)
• Estimula la glutation-S-transferasa.
• Estimula la expresión de MDR1

26. Proteínas producidas por el
hígado para exportar (15-50 g/día)
Nombre Función Une: Conc. plasm
Albúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, 4000-4500
esteroides, vitaminas, mg/dL
ac. grasos
∝1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y 1.3-1.4 mg/dL
en secreciones
∝ fetoproteina Reg. osm; acarreadora Hormonas y AAs En sangre fetal
∝2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dL
Antitrombina III Inh. Proteasas del sist. Proteasas 17-30 mg/dL
coagulación intrínseco
Ceruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dL
Proteina Reactiva En inflamación tisular Complemento C1q < 1 mg/dL; ↑ en
C inflamación
Fibrinógeno Precursor de fibrina en 200-450 mg/dL
hemostasis
Haptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL

27. Proteínas producidas por el
hígado para exportar
Nombre Función Une: Conc. plasm
Hemopexina U a porfirinas s.t. a grupos 1:1 con heme 50-100 mg/dL
heme que reciclan
Transferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por 3-6.5 mg/dL
mol
Apolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidos
Angiotensinógeno Precursor de la ANG II
F. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguínea
IGF I Mediador de efectos Receptor para IGF-I
anabólicos de la HC
Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dL
Glob. ligadora de Acarrea hormonas H. sexuales
horm sexuales sexuales
Glob. ligadora h Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL
tiroideas
Transtirretina Acarrea h, tiroideas H. tiroideas 25 mg/dL

28. Producción de urea
6

29. Producción de urea: Ciclo de Krebs-
Henseleit
Ornitina
transcarbamilasa
3

30. Excreción de
la urea

31. Producción de amoniaco

32. Homeostasis del amoniaco
Intestinal
production

33. Manejo del cobre por los hepatocitos
[Cu2+]s = 100-200 µg/dL
Cobre corporal total:
110 mg.
Requerimientos diarios:
1.5 a 3 mg.
Absorción neta en
yeyuno: 50% de
ingesta. 80% excretado
en bilis
CCS: chaperona para Cu+1
CP: ceruloplasmina
CCO: citocromo C oxidasa
MT: metalotioneina (reservorio
de cobre)
Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica Ctr1: proteína transportadora de
cobre

35. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

36. Modificaciones de la bilis según el tiempo
de almacenamiento en la vesícula
Es isotónica por
incorporación de ácidos
biliares en las micelas

37. Modificación de la bilis por las células
epiteliales de la vesícula biliar

38. Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos

39. A
B ABCB4 (MDR3)
C
Algunos transportadores tipo ABC
F
G

40. Estructura molecular de los transportadores ABC

41. Los ácidos y sales biliares
pKas ~ 7