04- Higado (bilis y bilirrubina)

Hígado
Órgano más grande de la
economía.
Peso: 2-5% PCT en adultos
(1200-1500 gr)
4-5% PCT en neonatos

CIRCULACIÓN HEPÁTICA
75% a través de la Vena Porta
(estómago, intestinos delgado y grueso,
bazo y páncreas). Aporta el 50% del O2 al
hígado y es venosa.
25% a través de la Arteria Hepática
(circulación sistémica). Aporta el 50% del
O2 al hígado y es arterial. Sistema de
alta presión.

lobulillo
Vena central
espacio
porta:
Arteriola
Vena
Conducto
biliar
Acino o lobulillo hepático
Unidad anátomo-funcional del hígado,
definido por septos finos y por los espacios
porta. En su centro se ubica la vena central.

Espacio Porta
Conducto biliar
Arteriola
Vena porta

ACINO HEPÁTICO
Unidad anátomo-funcioanl del higado, definido por
septos finos y por los espacios porta
Vena central
Canalículo biliar
Depósito grasa
Canal Hering
Conducto biliar
Vena Porta
Vena de
distribución
Hepatocito
Célula endotelial sinusoidal
Célula de Kupfer
Capilar sinusoidal
Arteriola
Arteria Hepática
Vénula

Hepatocitos
• 60% de la masa hepática.
• Disposición trabecular con una superficie
apical (hacia los canalículos biliares) y una
superficie basal (sinusoidal).
• Secretan bilis hacia el canalículo biliar y esta
secreción confluye a conductos biliares más
grandes hasta que acaban en el conducto
hepático y colédoco.

Hepatocitos
• Funciones metabólicas, endocrinas y secretoras.
• Ricas en retículo endosplásmico liso y rugoso (para
la síntesis y metabolismo de proteínas y lípidos).
• Ricas en mitocondrias para la producción de ATP.
• Aparato de Golgi desarrollado para formar vesículas
claves en el transporte de constituyentes de la bilis
hacia los canalículos biliares.

Células epiteliales:
1. Conforman el 3-5% de la masa hepática.
2. Revisten los conductillos y conductos biliares
3. Tienen funciones de absorción y secreción.
Macrófagos hepáticos o células de Kupffer:
1. Se ubican en el espacio sinusoidal.
2. Función: Vigilancia y defensa.
3. Eliminación y degradación de partículas o
bacterias provenientes de la circulación esplácnica .

SINUSOIDES HEPATICOS
Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos
por células endoteliales y rodeados por hepatocitos.
Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel
sinusoidal.
Sinusoide hepático
revestido por endotelio
Vena
central
De la
arteria
hepática
De la
vena
porta

CANALICULOS BILIARES
Formado por células hepaticas
Va de conductillos biliares que se van fusionando a conductos más
grandes (canalículos) y luego al conducto biliar común (colédoco).
El colédoco drena al duodeno (el esfínter de Oddi regula el paso de
bilis al duodeno).
Bilis canalicular
sinusoide
sinusoide Conducto biliar

•Zona 1: Hepatocitos más cercanos a las arteriolas hepáticas, mejor
oxigenados y más protegidos de la hipoxia. Catabolismo de
aminoácidos, gluconeogénesis, glucógenogenesis
•Zona 3: Hepatocitos más alejados de las arteriolas, menos
oxigenados y más susceptibles a la hipoxia. Glucólisis,
liponeogénesis, cetogénesis, bioptransformacion de drogas
• Zona 2: Entre las descritas.
HETEROGENEIDAD FUNCIONAL
DE LOS HEPATOCITOS
Espacio
Porta
lobulillo
Vena central

FUNCIONES DEL HIGADO
Es fundamental para mantener el suministro de nutrientes
para el metabolismo celular de TODO el organismo. Será el
encargado principal de suministrar COMBUSTIBLE las demas
células
•• Metabólicas
•• Detoxificantes
•• Excretora
•• Inmunológica

METABOLISMO
Suma de todos los procesos físicos y químicos
que participan en:
1. Producción y consumo de energía a partir de
fuentes endógenas o exógenas
2. Síntesis y degradación de componentes tisulares,
estructurales y funcionales
3. Eliminación de productos de desecho

PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS
DEL HIGADO
1. Homeostasis calórica:
a) Metabolismo de glúcidos
b) Metabolismo de lípidos
c) Metabolismo de proteinas y aminoácidos
Almacena
Fabrica
Intercambia
Exporta
ATP
GANANCIA DE ENERGÍA = PÉRDIDA DE ENERGÍA

METABOLISMO DE GLUCIDOS
40 g de glucosa
100 g de glucosa
Tejidos insensibles
a Insulina: 25 g.
- SNC: energía
- Glóbulos rojos
Tejidos sensibles a
Insulina: 15 g.
- Adipocito (triglicéridos)
- Músculo (glucógeno)
60 g retenidos
-Glucógeno (glucogenogenesis)
glucólisispiruvatoacetil CoA
ATP ATP
glu (80%)
gal
difusion fru
facilitada GLUT

METABOLISMO DE GRASAS
Hígado
vena subclavia
conducto toracico
linfa
Quilomicrones
VLDL (TG)
Tejido adiposo
(almacenamiento)
Síntesis de
estructuras
celulares
en el enterocito (intestino delgado)

METABOLISMO DE PROTEINAS
Síntesis de proteínas
en otros tejidos
- Síntesis de proteínas
o sistemas enzimáticos
-Sintesis de glucosa, grasa,
cuerpos cetónicos y urea
Aminoácidos

2. Síntesis de proteínas
Albúmina y globulinas plasmáticas
Globulinas transportadoras de hormonas esteroideas
Proteínas transportadoras de hormonas tiroideas
Globulinas transportadoras de metales (TF, CP)
Proteínas en relación con la coagulación (factores I, II, VII, IX, X)
Proteínas para el transporte de hemoglobina
(haptoglobina, hemopexina)
Proteínas en relación con fenómenos inflamatorios (B2uG, FN)
Alfa-fetoproteína
Alfa-1-antitripsina
Angiotensinogeno
Proteínas transportadoras de lípidos (apolipoproteínas)

HIGADO POST-PRANDIAL (absorción)
•• Glucógenogenesis
•• Algo glucolítico
•• Lipogénico
•• Nada gluconeogénico
Relación insulina:glucagonalta

HIGADO EN EL AYUNO PRECOZ
A partir de 2 hs luego de la ingesta:
• Glucogenolisis (cerebro – GR)
•• GluconeogénesisGlucosa
• lactatociclo de Cori
• piruvatosistema
mitocondrial
• alaninaciclo de la
alanina
• Nada lipogénico
•• Nada glucolítico

HIGADO EN EL AYUNO PROLONGADO
Reserva de glucógeno = 10 hs
necesidad de recurrir a tejido adiposo y músculo
•• Gluconeogénesis
• lactatociclo de Cori
• piruvatosistema mitocondrial
• proteólisis muscular alanina, glutamina,
glicina ciclo de la alanina
• lipólisisacidos grasos B
oxidaciónenergía (ATP)
Cuerpos cetónicos Fuente de energía
Relación insulina:glucagonbaja

3. Catabolismo y almacenamiento de vitaminas
Almacenamiento, utilización o catabolismo
Vitamina K (factores K-dependientes)
Vitamina D3 (hidroxilación)
Vitamina A (almacenamiento)
Vitamina B12 (almacenamiento)
Vitamina E (procesamiento)

4. Función de aclaramiento de fármacos y tóxicos.
Drogas
Farmacos
Contaminantes
Toxinas
Reacciones óxido-reducción (FI)
Reacciones de conjugación (FII)
Hidrosolubilidad
Excreción

5. Función inmunológica (SMF)
15% de células de Kupffer
Función de filtro
Posibilidad de clearence de Antígenos a traves de la via
biliar por medio de IgA
Síntesis de complemento (C3, C1, C6, C8, C9)
IInntteessttiinnoo DDeellggaaddoo

6. Catabolismo hormonal: insulina, glucagón,
somatomedinas, esteroides sexuales,
glucocorticoides, hormona tiroidea.
7. Función de almacenamiento de metales: cobre y
hierro. Este último se almacena como ferritina.
8. Destrucción glóbulos rojos envejecidos o
dañados: la hemoglobina liberada es degradada y
representa la fuente principal de bilirrubina.

FUNCIONES DE LA BILIS
Proporciona ácidos biliares para la absorción
de grasas y vitaminas liposolubles.
Elimina sustancias residuales del catabolismo
(bilirrubina, colesterol).

Circulación sanguínea y biliar

Sinusoides hepáticos :
Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos por
células endoteliales y rodeados por hepatocitos.
Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel
sinusoidal.
Sinusoide hepático
revestido por endotelio
Vena
central
De la
arteria
hepática
De la
vena
porta

SISTEMA BILIAR
Formado por células epiteliales (3-5% de la masa hepática).
Va de conductillos biliares que se van fusionando a conductos más
grandes (canalículos) y luego al conducto biliar común (colédoco).
El colédoco drena al duodeno (el esfínter de Oddi regula el paso de
bilis al duodeno).
Bilis canalicular
sinusoide
sinusoide Conducto biliar

CCaannaallííccuulloo bbiilliiaarr ((11uumm))
PPoolloo BBiilliiaarr
CCoommpplleejjooss ddee uunniióónn
SSiinnuussooiiddee ((vvííaa ppaarraacceelluullaarr))

Conductos hepáticos segmentarios

Conductos hepáticos lobares, común y Colédoco

Bilis
• Esencial para la digestión y absorción de lípidos.
• Secreción primaria en canáliculos biliares. Es secretada por los
hepatocitos, Contiene ácidos biliares, fosfolípidos, colesterol.
Es isotónica con el plasma y estimulada por la CCK.
• Conductos biliares: Secreción de agua y bicarbonato desde las
células epiteliales. Es estimulada por la secretina.
• Almacenamiento y concentración en vesícula biliar.
• Excreción al duodeno durante la digestión mediante contracción
vesicular por acción de la CCK. La CCK es estimulada por la
presencia de grasas en el duodeno.

COMPOSICION DE LA SECRECION BILIAR
67
22
4,5
4
0,3
Sales Biliares
Lecitina
Proteina
Colesterol
Bilirrubina
(% por peso seco)

Acidos biliares primarios
Sintetizados en el hepatocito. Cólico y quenodesoxicólico
Acidos biliares secundarios
Derivan de los primarios por acción bacteriana.
Desoxicólico y litocólico
Acidos biliares terciarios
Derivan de ácido desoxicólico. Por acción bacteriana se
forma 7-cetocitocólico, que es reabsorbido y llega
al hepatocito que lo transforma en ácido ursodesoxicólico
Los ácidos biliares secundarios y terciarios son
reconjugados con glicina y taurina

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN
ACIDO BILIAR AISLADO
CONJUGACION
HO
HO
NH
2
CO OH CH2 -COOH Glicina
NH
CH2-CH2- SO3 2 H Taurina
ácidos biliares
conjugados
Glicina
OH Taurina
Acidos biliares primarios:
Acido cólico
Acido quenodesoxicólico
Na+
Sales biliares

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN FOSFOLIPIDO
N
Lecitina
Zona
hidrófila
Membrana bicapa
de fosfolípidos
Zona
hidrófoba
Zona
hidrófila
Colesterol
Vesícula de fosfolípidos Lecitina
Colesterol

MICELA
Láminas de
lecitina
Colesterol
Acidos biliares
Micela biliar, endógena :
Núcleo: colesterol
Intermedia: fosfolípidos
Externa ácidos biliares
Función
o Solubilización y transporte de sustancias insolubles
o parcialmente solubles desde el hepatocito hasta el
duodeno
o Digestión de lípidos

SECRECION DE LÍPIDOS BILIARES
Vesículas o lamelas
(fosfolípidos + Colesterol )
Micelas mixtas
Ácido biliar + colesterol + lecitina)
Ac biliares
conjugados
Membranas
celulares
Colesterol
y lecitina

NO CONJUGADO
HO
HO COOH
OH
Na+
Sales biliares
HO
HO COO-
OH
Acido biliares

HO
NO CONJUGADO
HO COOH
OH
Na+
Sales biliares
HO
HO COO-
OH
Acido biliares
pK=6

CONJUGADO
HO
HO CO
OH
Na+
HO
pK=4
2 -
HO CO
OH
Sales biliares= más soluble
Acido biliares
pK
NH
CH2 -COOH Glicina
2
NH
2 CH2-CH2- SO3 H Taurina
2
NH
CH2 –COO-NH
CH2-CH2- SO3
2
Na+
pK=2
2

Debe existir una concentración mínima de micelas en
la bilis para cumplir con eficiencia sus funciones
Concentración micelar crítica
Mínima concentración de ácidos biliares a partir de
la cual se forman micelas para una función normal
1-2 mmol/L
Bilis hepática: 50-150 mmol/L
Bilis duodenal: 5-10 mmol/L

Transporte de agua en el
hepatocito
Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136

Colangiocitos: Funciones
lumen
membrana basolateral
Producción
de Bilis
Modulación
Inmunológica

MMoodduullaacciióónn
IInnmmuunnoollóóggiiccaa
•• CCiittooqquuiinnaass
•• MMoollééccuullaass ddee aaddhheessiióónn
•• FFaaccttoorreess qquuiimmiioottááccttiiccooss

Secreción de bilis:
modificación
ductular
Conducto biliar
Glucosa
Aminoácidos
Solutos secundarios
H2O
Iones inorgánicos
HCO-
3
secretina
somatostatina
H2O
Iones inorgánicos
HCO-
3
Bilis

SECRECION DE AGUA Y BICARBONATO EN EL COLANGIOCITO

Transporte de agua en
colangiocitos
Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136

FORMACIÓN DE BILIS
En Hepatocitos:
• Flujo biliar dependiente de ácidos biliares: captación
y secreción de acidos biliares y agua (50%).
• Flujo biliar independiente de ácidos biliares:
captación y secreción de sodio y agua (50%)
En Colangiocitos:
• Flujo biliar secretina dependiente

SECRECIÓN BILIAR
Flujo
dependiente
de ácidos
biliares
Flujo biliar Total
Flujo biliar Total
Flujo biliar canalicular
Velocidad de excreción de ácidos biliares
Flujo biliar
Flujo independiente de ácidos biliares

SECRECIÓN BILIAR
Flujo biliar

SECRECIÓN BILIAR
Flujo biliar
independiente de
acidos biliares

SECRECIÓN BILIAR
Flujo biliar
dependiente de
acidos biliares

SECRECIÓN BILIAR
Canalicular
Flujo
dependiente
de ácidos
biliares
Flujo biliar

SECRECIÓN BILIAR
Flujo biliar
Canalicular

SECRECIÓN BILIAR
Flujo biliar
Secreción de bilis
ductular
Estimulada
por secretina

SECRECIÓN BILIAR
Ductular o
secretino-dependiente
Flujo biliar

SECRECIÓN BILIAR
Ductular o
secretino-dependiente
Canalicular
Flujo
dependiente
de ácidos
biliares
Flujo biliar Total
Flujo biliar

Funciones de la vesícula biliar
En período interdigestivo
o Llenado: cuando la presión vesicular (10 cm H2O) es inferior
a la de la vía biliar. Depende de la capacidad de distensión
y de la resistencia del esfínter de Oddi. Eleva la presión a 25
cm H2O
o Almacenamiento
o Concentración: mayor concentración de solutos que la bilis
hepática con excepción de cloro y bicarbonato
En período digestivo
o Vaciamiento: Presión intracoledociana: 10-15 cm H2O
o Regulación hormonal y neural

REABSORCION ISOTONICA DE FLUIDO EN EL EPITELIO
VESICULAR

CCoommppoossiicciióónn ddee llaa bbiilliiss
hepática vesicular
Agua 97,5 g/dl 92 g/dl
Sales biliares 1,1 g/dl 6 g/dl
Bilirrubina 0,04 g/dl 0,3 g/dl
Colesterol 0,1 g/dl 0,3-0,9 g/dl
Acidos grasos 0,12 g/dl 0,3-1,2 g/dl
Lecitina 0,04 g/dl 0,3 g/dl
Na+ 145 mEq/L 130mEq/L
K+ 5mEq/L 12mEq/L
Ca++ 5mEq/L 23mEq/L
Cl- 100mEq/L 25mEq/L
-
HCO 28mEq/L 10mEq/L 3

oddi
Tras la llegada de los alimentos al duodeno:
Contracción de la vesícula biliar: vaciamiento 75%
Relajación del Oddi
Aumento del flujo biliar hepático
Grasas
AA
CCK
(duodeno)
Secretina
Gastrina
Parasimpatico
Somatostatina
PP
VIP
Simpático
+ -
Período de vaciado

Circuito enterohepático de ácidos biliares
Hígado (ATP-asa)
- prot-transp
- conjugación
Vía biliar
efecto osmótico
Intestino
agua
Vena porta
sintesis
Secreción
biliar
Excreción
fecal
Retorno
venoso portal

Transporte de ácidos biliares en intestino
Transporte
activo
secundario
Ácido biliar
conjugado
Ácido biliar no
conjugado
Transporte
Celular ?
Al hígado
Sangre portal

FORMACIÓN DE BILIRRUBINA
Fase Pre hepática
80% catabolismo de eritrocitos: lisis intra y
extravascular
20% de eritropoyesis ineficaz y degradación
de mioglobina
Producción: 4 mg/Kg/día

Fase Hepática
Micela
Bilirrubina
diconjugada
Prot Y
Prot. Z
Retículo endoplásmico
Glucuronil-TF
glu glu
Bilirrubina
conjugada
(hidrosoluble)
MRP2
GSH
Impide la toxicidad en las organelas
y la retrodifusión a la sangre
albúmina
bilirrubina
(Ligandina: une aniones)
(Prot fijadora de ácidos grasos)
OATP1
HCO3
-
ácidos biliares
fosfolípidos
bilirrubina

Bilirrubina NO CONJUGADA Metodo de detección
INDIRECTO
Poco soluble
Toxica
Atraviesa BHE
Bilirrubina CONJUGADA Metodo de detección
DIRECTO
Soluble

Fase Posthepática
Vesícula biliar
Bilirrubina Directa
Hígado
Heces
Riñones
Orina
Bilirrubina Indirecta
Urobilinógeno
Urobilinógeno
Intestino
Bilirrubina directa
Urobilinogeno
Estercobilinogeno
Oxidación
Estercobilina
Oxidación
Urobilina
acción
bacteriana
95% 5%
60% ß-gluc
Bilirrubina indirecta

BILIRRUBINA
Formas Bilirrubina libre o indirecta: 0,5 mg/dl
Bilirrubina conjugada o directa: 0,2 mg/dl
Origen Se produce por la degradación del grupo hemo de la
hemoglobina de los eritrocitos y de hemoproteínas
hepáticas (20%)
Eliminación Se excreta en la bilis ® intestino delgado ® heces
Se reabsorbe orina
intestino

Alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina
Niveles plasmáticos normales
0.2-0.8 mg/dl
Hiperbilirrubinemia
1 mg/dl
Ictericia
3 mg/dl

Ictericia
Coloración amarillenta de piel, mucosas y esclerótica por exceso de
bilirrubina
Detectada clínicamente cuando la bilirrubina sérica 3mg/dL

Ictericia del recien nacido
Fisiológica
• Efecto combinado de menor conjugación por menor
actividad de glucoronil transferasa.
• Carga alta y persistente de bilirrubina combinada con
deficiencia de la captación hepática.
Por incompatibilidad Rh
• Madre Rh- con padre Rh+ y bebé Rh+. Anticuerpos anti-
Rh de la madre produce hemólisis de los glóbulos rojos
del recien nacido.

Ictericia Fisiológica
Período neonatal: Producción de bilirrubina no
conjugada o indirecta aumentada
• Alta masa eritrocitaria (hematocrito 61%)
• Vida media del glóbulo rojo es más corta (90 vs 120 días).
• Limitaciones en la captación y conjugación de la
bilirrubina
• Aumento de la reabsorción intestinal de bilirrubina no
conjugada por mayor actividad de la enzima
betaglucuronidasa.
• Disminución de la motilidad.

Kernicterus
cuerpo
estriado
La ictericia del recien nacido puede convertirse en un cuadro
con graves consecuencias neurológicas cuando la bilirrubina no
conjugada supera la capacidad de unión a la albúmina, pasa la
barrera hemato-encefálica y pasa a cerebro.

Fototerapia
Las lámparas fluorescentes azules generan longitudes de onda
específicas de luz que ayudan a descomponer la bilirrubina en
componentes hidrosolubles no tóxicos que luego se pueden excretar.

EExxaanngguuiinnoottrraannssffuussiioonn
Por incompatibilidad de Rh

Ictericia
•Prehepática
•Intrahepática
•Posthepática

ICTERICIA
Prehepática
Aumento de bilirrubina no conjugada
• Hemólisis aguda. Los niveles de bilirrubina rara vez superan
los 4-5 mg/dl.
• Hemólisis crónicas hay aumento de la incidencia de litiasis
biliar por bilirrubinato cálcico, lo que puede asociar al cuadro
una ictericia obstructiva.
• Eritropoyesis ineficaz
• Grandes infartos o hematomas tisulares.

Intrahepática
Elevada cantidad de
bilirrubina no conjugada
sangre Alteración en la captación
Bi no conj
sangre
sangre
célula
canalículo
Reticulo
endoplásmico Bi
conj
Alteración en la conjugación
Bi no conj
hipocolia
Bi no
conj
No hay bi
conj
Bi no conj
acolia
Reticulo
endoplásmico
canalículo
célula

Intrahepática
Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)
Alteración en la excreción
sangre canaliculo
célula
Retículo
endoplásmico
Bil no conj
Bi
conj
Bi no conj y conj Coluria e hipocolia
Existe daño en los hepatocitos, que impide la excreción

Síndrome de Gilbert
Mutaciones en la región del promotor
del gen UGT1 determina una
disminución o ausencia en la actividad
de la glucuronil trasnferasa (50 a 70%)
El fenotipo observado corresponde a una elevación de la bilirrubina
sérica no conjugada que rara vez supera cinco veces el valor normal
y de pronóstico enteramente benigno.

Sindrome de Cliger- Najjar
Mutaciones del gen UGT1 en la zona
codificante del gen (exones) que altera la
estructura o impide la expresión de la enzima
por lo que su actividad esta ausente o es
mínima.
Se observa hiperbilirrubinemias no conjugadas graves (30mg/dl o más)
que pueden asociarse con complicaciones derivadas del depósito de
bilirrubina en el sistema nervioso central (kernicterus)

Sindrome de Dubin- Johnson
Aumento de la bilirrubina conjugada
por mutación del gen MRP2.
Su evolución es benigna pero puede ser agravada por el embarazo
y enfermedades intercurrentes.

Posthepática
Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)
sangre canaliculo
célula
Retículo
endoplásmico Bilirrubina
conjugada
Obstrucción
Bi no
conj
Bi no conj y conj
Coluria e
hipocolia o acolia
Se origina por obstrucción del transporte por vías biliares.

Colestasis
Es cualquier condición en la que se impida la salida de la bilis del hígado
lla bilirrubina se puede acumular tanto en el hígado como en los
conductos biliares.
Vena centrolobulillar
Trombo biliar en canalículo
hepatocitos
bilirrubina

Síntomas
• Prurito.
• Ictericia (coloración amarillenta en ojos, piel y fluídos).
• Incapacidad para digerir ciertos alimentos.
• Náuseas, vómitos.
• Dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.
• Insuficiencia orgánica en casos de sepsis, pero no por la
colestasis en sí.
• Erupción o fiebre en algunos casos de colestasis inducida
por medicamentos.
• Heces pálidas o de color arcilla.
• Orina oscura.

Pseudoictericia
• Exceso de ingesta de beta-caroteno: calabaza, zanahoria
• No produce coloración en esclerótica ni elevación de las
bilirrubinas

04- Higado (bilis y bilirrubina)

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