6. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.pptx

COMPLEJO MAYOR
DE
HISTOCOMPATIBILIDAD

El descubrimiento de la función fundamental del MHC en el
reconocimiento del antígeno por los linfocitos T CD4+ y CD8+ ha
revolucionado el campo de la inmunología y preparado el camino
para nuestro conocimiento actual de la activación y las funciones
de los linfocitos.
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

El MHC murino (Complejo H-2)
 El MHC se descubrió en estudios de trasplante de tejidos,
mucho antes de que se aclararan la estructura y la función de
las moléculas del MHC.
 Se sabía que los tejidos, como la piel, que se intercambiaban
entre individuos que no eran idénticos se rechazaban, mientras
que los mismos injertos entre gemelos idénticos se aceptaban.
Este resultado mostró que genes heredados debían participar
en el proceso de rechazo de tejidos.

 Cruzando cepas congénicas endogámicas de ratones que
rechazaban injertos de otras cepas, pero eran idénticas respecto
a todos los demás genes, estos investigadores demostraron que
una sola región génica es responsable, sobre todo, del rechazo
rápido de injertos tisulares, y a esta región se la llamó locus de
histocompatibilidad principal (histo, tejido).

COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
 El locus particular que se identificó en los ratones se asoció a un
gen situado en el cromosoma 17 que codifica un antígeno de
grupo sanguíneo denominado antígeno II, a esta región se le
llamó histocompatibilidad 2, o simplemente H-2.
 Al principio se pensó que este locus contenía un solo gen que
controlaba la compatibilidad tisular. Sin embargo, se producían
fenómenos de recombinación ocasionales dentro del locus H-2
durante el cruce de diferentes cepas de ratones, lo que indicaba
que, en realidad, tenía varios genes diferentes, aunque
estrechamente ligados, muchos implicados en el rechazo del
injerto.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 Aunque no se sabía en el momento en que se realizaron los
experimentos iniciales, el rechazo del trasplante es un proceso
mediado en gran medida por los linfocitos T , por tanto, no es
sorprendente que haya una relación entre los genes del MHC,
que codifican moléculas del MHC que ligan péptidos que los
linfocitos T reconocen, y el rechazo del injerto.

El MHC humano (HLA)
HISTOCOMPATIBILIDAD
 Se descubrió buscando moléculas de la superficie celular en un
sujeto que fueran reconocidas como extrañas por otro sujeto.
 Esta tarea se hizo factible cuando se descubrió que los sujetos
que habían recibido múltiples transfusiones sanguíneas y
pacientes que habían recibido trasplantes renales contenían
anticuerpos que reconocían células de la sangre o el riñón de los
donantes, y que las mujeres multíparas tenían anticuerpos
circulantes que reconocían células paternas.

El MHC humano (HLA)
HISTOCOMPATIBILIDAD
 Las proteínas reconocidas por estos anticuerpos se
denominaron antígenos leucocíticos humanos (HLA)
(leucocíticos porque los anticuerpos se estudiaron por su
unión a los leucocitos de otros sujetos, y antígenos porque
las moléculas eran reconocidas por anticuerpos).
 Análisis posteriores demostraron que, como en los ratones,
la herencia de alelos particulares del HLA es un
determinante importante de la aceptación o el rechazo del
injerto.

El MHC humano (HLA)
HISTOCOMPATIBILIDAD
 Los estudios bioquímicos dieron el resultado satisfactorio de
que las proteínas H-2 del ratón y las proteínas del HLA
tenían, estructuras básicas similares.
 A partir de estos resultados, se llegó a la conclusión de que
los genes que determinan el destino de los tejidos injertados
están en todas las especies de mamíferos y son homólogos a
los genes H-2 identificados por primera vez en los ratones, a
estos se les llama genes del MHC.

EXPRESION DE MOLECULAS DEL MHC
HISTOCOMPATIBILIDAD
Las moléculas de la clase I se expresan en casi todas las células
nucleadas, mientras que las moléculas de la clase II se expresan
solo en las células dendríticas, los linfocitos B, los macrófagos y
algunos otros tipos celulares

HISTOCOMPATIBILIDAD
 Este patrón de expresión del MHC está ligado a las funciones
de los linfocitos T restringidos por la clase I y la clase II.
 Los CTL CD8+ restringidos por la clase I matan células
infectadas por microbios intracelulares, como los virus, así
como tumores que expresan antígenos tumorales y cualquier
célula nucleada puede albergar un virus o desarrollarse como
cancerígena.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 Así, la expresión de moléculas de la clase I del MHC en las
células nucleadas proporciona un sistema de presentación de
antígenos víricos y tumorales.
 Por el contrario, los linfocitos T CD4+ cooperadores
restringidos por la clase II tienen un conjunto de funciones que
requieren el reconocimiento del antígeno presentado por un
número más limitado de tipos celulares.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 En particular, los linfocitos T vírgenes CD4+ deben reconocer
antígenos capturados y presentados por células dendríticas en
los órganos linfáticos.
 Los linfocitos T CD4+ cooperadores diferenciados actúan sobre
todo activando (o ayudando) macrófagos para que eliminen
microbios extracelulares que han sido fagocitados y ayudando
a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos que también
eliminan a los microbios extracelulares.
 Las moléculas de la clase II se expresan, sobre todo, en estos
tipos celulares, y proporcionan un sistema de presentación de
péptidos derivados de microbios y proteínas extracelulares.

HISTOCOMPATIBILIDAD
La expresión de moléculas del MHC aumenta con las citocinas
producidas durante las respuestas inmunitarias innata y
adaptativa.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 Aunque las moléculas de la clase I se expresan de forma
constitutiva en las células nucleadas, su expresión aumenta
con los interferones IFN-, IFN- e IFN- .
 Los interferones son citocinas producidas al principio de la
respuesta inmunitaria innata a muchos virus.
 De este modo, las respuestas inmunitarias innatas a los virus
aumentan la expresión de moléculas del MHC que presentan
antígenos víricos a los linfocitos T específicos frente a ellos.
 Este es uno de los mecanismos por los que la inmunidad
innata estimula las respuestas inmunitarias adaptativas.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 La expresión de moléculas de la clase II también está regulada
por citocinas y otras señales en células diferentes.
 El IFN- es la principal citocina implicada en la estimulación de
la expresión de moléculas de la clase II en APC, como las
células dendríticas y los macrófagos .
 El IFN- pueden producirlo los linfocitos NK durante las
reacciones inmunitarias innatas y los linfocitos T activados por
el antígeno durante las reacciones inmunitarias adaptativas.
 La capacidad del IFN- de aumentar la expresión de la clase II
del MHC antes que la APC es un mecanismo de amplificación
en la inmunidad adaptativa.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 Como se mencionó, la expresión de moléculas de la clase II
también aumenta en respuesta a señales producidas por los
receptores del tipo toll que responden a los componentes
microbianos, lo que promueve la presentación de antígenos
microbianos.
 Los linfocitos B expresan de forma constitutiva moléculas de la
clase II y pueden incrementar la expresión en respuesta al
reconocimiento del antígeno y a las citocinas producidas por
los linfocitos T cooperadores, lo que potencia la presentación
del antígeno a los linfocitos cooperadores.

HISTOCOMPATIBILIDAD
 El IFN- también puede aumentar la expresión de moléculas
del MHC en las células endoteliales vasculares y otros tipos
celulares no inmunitarios; la función de estas células en la
presentación del antígeno a los linfocitos T no está clara.
 Algunas células, como las neuronas, nunca parecen expresar
moléculas de la clase II.
 Los linfocitos T humanos activados, pero no los murinos,
expresan moléculas de la clase II después de activarse; sin
embargo, no se ha identificado ninguna citocina en esta
respuesta y se desconoce su relevancia funcional.

MOLÉCULAS DEL MHC
 Estudios bioquímicos de moléculas del MHC culminaron en la solución de las estructuras
cristalinas de las porciones extracelulares de las moléculas de las clases I y II humanas.
 Después se han cristalizado y analizado con detalle muchas moléculas del MHC con
péptidos unidos. Este conocimiento ha sido muy informativo y, debido a ello, ahora
sabemos cómo las moléculas del MHC se unen a los péptidos y los presentan.

MOLÉCULAS DEL MHC
Propiedades generales de las moléculas del MHC
Todas las moléculas del MHC comparten ciertas características estructurales que son fundamentales
para su papel en la presentación del péptido y el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T.
 Las moléculas de la clase I están compuestas de una cadena
polipeptídica codificada en el MHC y una segunda cadena no
codificada por el MHC.
 Las moléculas de la clase II están compuestas de dos
cadenas polipeptídicas codificadas por el MHC.
 A pesar de esta diferencia, las estructuras tridimensionales de
las moléculas de las clases I y II son similares.
Cada molécula del MHC
consta de una
hendidura extracelular
de unión al péptido,
seguida de dominios de
tipo inmunoglobulina
(Ig) y dominios
transmembranario y
citoplásmico.

MOLÉCULAS DEL MHC
Esta hendidura (también llamada surco) está formada por el
plegado de los amino terminales de las proteínas codificadas por
el MHC y está compuesta de dos hélices , que forman las dos
paredes de la hendidura, apoyadas en un suelo compuesto de una
lámina plegada en  de ocho hebras.
Los aminoácidos polimórficos
de las moléculas del MHC se
localizan en la hendidura de
unión al péptido y al lado de
ella.
Los aminoácidos polimórficos, que son los aminoácidos que varían
entre diferentes alelos del MHC, se localizan en el suelo y las
paredes de esta hendidura.
Esta porción de la molécula del MHC se une a los péptidos para
presentarlos a los linfocitos T, y los receptores para el antígeno de
los linfocitos T interactúan con el péptido presentado y con las
hélices  de las moléculas del MHC
Debido a la variabilidad de los aminoácidos en esta región,
diferentes moléculas del MHC ligan y presentan diferentes
péptidos, y son reconocidas de forma específica por los receptores
para el antígeno de diferentes linfocitos T.

MOLÉCULAS DEL MHC
 El CD4 y el CD8 se expresan en distintas subpoblaciones de
linfocitos T maduros y participan, junto con los receptores
para el antígeno, en el reconocimiento del antígeno; es decir,
que el CD4 y el CD8 son «correceptores» del linfocito T.
Los dominios de tipo Ig no
polimórficos de las moléculas
del MHC contienen zonas de
unión para las moléculas CD4
y CD8 del linfocito T.
 El CD4 se une selectivamente a moléculas de la clase II del
MHC y el CD8 se une a moléculas de la clase I.
 Este es el motivo por el que los linfocitos T CD4+
cooperadores reconocen moléculas de la clase II del MHC que
presentan péptidos, mientras que los linfocitos T CD8+
reconocen moléculas de la clase I del MHC con péptidos
unidos.
 Los linfocitos T CD4+ están restringidos por la clase II del MHC
 Los linfocitos T CD8 + están restringidos por la clase I del
MHC.
 Porque los lugares de unión al CD4 y al CD8 están en las
moléculas de las clases II y I del MHC, respectivamente.

Moléculas de la clase I del MHC
MOLÉCULAS DEL MHC
Las moléculas de la clase I consisten en dos cadenas de polipéptidos unidas de forma no covalente,
una cadena  de 44 a 47 kDa codificada por el MHC (o cadena pesada), y una subunidad de 12 kDa no
codificada por el MHC llamada microglobulina 2.
Cada cadena  está orientada de manera que unas tres cuartas partes del polipéptido son
extracelulares, un segmento hidrófobo corto atraviesa la membrana plasmática y los aminoácidos
carboxilo terminales se localizan en el citoplasma.
Los segmentos amino terminales 1 y 2 de la cadena  , cada uno de unos 90 aminoácidos de
longitud, interactúan para formar una plataforma de una lámina plegada en  antiparalela de ocho
hebras que apoya a dos hebras paralelas de hélice .
Esto forma la hendidura que se une al péptido en las moléculas de la clase I.
Su tamaño es lo suficientemente grande para albergar péptidos de 8 a 11 aminoácidos en una
conformación flexible y extendida.
Los extremos de la hendidura ligadora del péptido de la clase I están cerca, de modo que no puede
acomodar péptidos grandes. Por lo tanto, las proteínas globulares deben convertirse en fragmentos
que sean suficientemente pequeños y que dispongan de una forma lineal extendida para que puedan
unirse a moléculas del MHC y ser reconocidas por linfocitos T.

MOLÉCULAS DEL MHC
Los aminoácidos polimórficos de las moléculas de la clase I se limitan a los dominios 1 y 2 , donde
contribuyen a variaciones en la unión al péptido de la clase I entre diferentes alelos y en el
reconocimiento por el linfocito T.
El segmento 3 de la cadena  se pliega en un dominio de Ig cuya secuencia de aminoácidos está
conservada entre todas las moléculas de la clase I.
Este segmento contiene la mayor parte del lugar de unión al CD8 , pero también contribuyen 2m y
una pequeña parte de la porción inferior del dominio 2.
En el extremo carboxilo terminal del segmento 3 hay un tramo de unos 25 aminoácidos hidrófobos
que atraviesa la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Inmediatamente después de esto hay
unos 30 aminoácidos localizados en el citoplasma, que abarcan un grupo de aminoácidos básicos que
interactúan con grupos de cabeza fosfolipídicos de la hoja interna de la bicapa lipídica y anclan la
molécula del MHC en la membrana plasmática.
La microglobulina 2, Ia cadena ligera de las moléculas de la clase I, la codifica un gen situado fuera
del MHC y que se llama así por su movilidad electroforética (2), tamaño (micro) y solubilidad
(globulina). La microglobulina 2 interactúa de forma no covalente con el dominio 3 de la cadena .
Como el segmento 3, la microglobulina 2 tiene una estructura homologa a un dominio de Ig y no
varía entre todas las moléculas de la clase I.

MOLÉCULAS DEL MHC
El ensamblaje completo de la molécula de la clase I es un
trímero que consiste en una cadena , la microglobulina
2 y un péptido unido.
La expresión estable de las moléculas de la clase I en las
superficies celulares requiere la presencia de los tres
componentes del complejo trimérico.
 La razón de esto es que la interacción de la cadena  con la microglobulina 2 se estabiliza por la
unión del antígeno peptídico a la hendidura formada por los segmentos 1 y 2 y, por el
contrario, la unión del péptido se fortalece por la interacción de la microglobulina 2 con la
cadena  .
 Como los péptidos son necesarios para estabilizar las moléculas del MHC y los complejos
inestables se degradan, solo se expresan en las superficies celulares las moléculas del MHC
cargadas con péptidos potencialmente útiles.

Moléculas de la clase II del MHC
MOLÉCULAS DEL MHC
Las moléculas de la clase II del MHC están compuestas de dos cadenas polipeptídicas unidas de forma
no covalente, una cadena  de 32 a 34 kDa y una cadena  de 29 a 32 kDa.
A l contrario que las moléculas de la clase I, los genes que codifican las dos cadenas de moléculas de
la clase II son polimórficos y están en el locus del MHC.
Los segmentos amino terminales 1 y 1 de las cadenas de la clase II interactúan para formar la
hendidura de unión al péptido, que tiene una estructura parecida a la hendidura de las moléculas de
la clase I.
Cuatro hebras del suelo de la hendidura y una de las paredes de hélice  están formadas por el
segmento 1 y las otras cuatro hebras del suelo y la segunda pared están formadas por el segmento
1.
Los aminoácidos polimórficos se localizan en los segmentos 1 y 1, en y alrededor de la hendidura
de unión al péptido, como las moléculas de la clase I.
En las moléculas humanas de la clase II, la mayor parte del polimorfismo está en la cadena  .
En las moléculas de la clase II, los extremos de la hendidura de unión al péptido están abiertos, de
modo que pueden ajustarse en ella péptidos de 30 aminoácidos o más.

MOLÉCULAS DEL MHC
Los segmentos 2 y 2 de las moléculas de la clase II, como el 3 de la clase I y la microglobulina 2,
están plegados en dominios de Ig y no son polimórficos, es decir, que no varían entre los alelos de un
gen particular de la clase II.
Los dominios 2 y 2 de las moléculas de la clase II contribuyen a la concavidad que acomoda la parte
sobresaliente de la proteína CD4, lo que permite de este modo que se produzca la unión.
Los extremos carboxilo terminal de los segmentos 2 y 2 continúan en regiones de conexión cortas
seguidas de tramos de unos 25 aminoácidos hidrófobos transmembranarios.
En ambas cadenas, las regiones transmembranarias acaban con grupos de aminoácidos básicos,
seguidos de colas citoplásmicas hidrófilas cortas.

MOLÉCULAS DEL MHC
La molécula de la clase II completamente ensamblada es
un trímero que consiste en una cadena  , una cadena 
y un péptido antigénico unido.
La expresión estable de las moléculas de la clase II en las
superficies celulares requiere la presencia de los tres
componentes del trímero.
Como en las moléculas de la clase I, esto asegura que las moléculas del M HC que acaban en la
superficie celular sean las moléculas que ejercen su función normal de muestra de péptidos.

UNIÓN DE PÉPTIDOS A MOLÉCULAS DEL MHC
MOLÉCULAS DEL MHC
La unión directa de moléculas del MHC y péptidos se ha estudiado con moléculas del MHC
purificadas y péptidos marcados con radioactividad o fluorescencia en solución, usando
métodos como la diálisis de equilibrio y la filtración en gel.
El análisis cristalográfico por rayos X de complejos péptido-MHC ha proporcionado la
información definitiva sobre cómo se asientan los péptidos en las hendiduras de las moléculas
del MHC y sobre los aminoácidos de cada una de ellas que participan en esta unión.
En el apartado que sigue resumiremos las características clave de las interacciones entre los
péptidos y las moléculas de las clases I o II del MHC.

MOLÉCULAS DEL MHC
Características de las interacciones entre el péptido y el MHC
Un solo alelo del MHC, por ejemplo, HLA-A2, puede presentar
muchos péptidos diferentes a los linfocitos T, pero un único
linfocito T reconocerá solo uno de estos posibles complejos HLA-
A2/péptido.
Las interacciones entre las moléculas del MHC y los péptidos
antigénicos tienen varias características importantes.
Las moléculas del MHC
muestran una especificidad
amplia en su unión a los
péptidos, al contrario de la
especificidad fina del
reconocimiento del antígeno
por los receptores para el
antígeno de los linfocitos.

MOLÉCULAS DEL MHC
Una de las primeras líneas de trabajo que apoyó esta conclusión
fue el resultado experimental que mostraba que diferentes
péptidos que se unen a la misma molécula del MHC pueden
inhibirse de forma competitiva la presentación entre sí, lo que
implica que solo hay una hendidura de unión al péptido en cada
molécula del MHC.
Cada molécula de la clase I o
II del MHC tiene una sola
hendidura de unión al péptido
que liga un solo péptido de
una vez, pero cada molécula
del MHC puede ligar varios
péptidos diferentes.
La solución de las estructuras cristalinas de las moléculas de las
clases I y II del MHC confirmó la presencia de una sola hendidura
de unión al péptido en estas moléculas.
No es sorprendente que una sola molécula del MHC pueda unirse
a múltiples péptidos, porque cada sujeto tiene solo unas pocas
moléculas diferentes del MHC ( 6 de la clase I y de 8 a 10
moléculas de la clase II en un sujeto heterocigoto) que deben ser
capaces de presentar péptidos procedentes de un número enorme
de antígenos proteínicos con los que puede encontrarse.

MOLÉCULAS DEL MHC
Una de estas características es el tamaño del péptido: las
moléculas de la clase I pueden alojar péptidos de 8 a 11
aminoácidos de longitud y las moléculas de la clase II, péptidos
que pueden tener 10 a 30 aminoácidos de longitud o más, y la
longitud óptima es de 12 a 16 aminoácidos.
Los péptidos que se unen a
las moléculas del MHC
comparten características
estructurales que promueven
esta interacción.
Los péptidos que se unen a una forma alélica particular de una
molécula del MHC contienen aminoácidos que permiten
interacciones complementarias entre el péptido y esa molécula
alélica del MHC.

MOLÉCULAS DEL MHC
Las moléculas del MHC muestran péptidos derivados de
microbios que están dentro de las células del anfitrión, y este es
el motivo por el que los linfocitos T restringidos por el MHC
reconocen microbios asociados a las células y son los mediadores
de la inmunidad frente a los microbios intracelulares.
Las moléculas del MHC
adquieren su carga peptídica
cuando se sintetizan y
ensamblan dentro de las
células.
Es importante recordar que las moléculas de la clase I del MHC
adquieren péptidos sobre todo de las proteínas citosólicas y las
moléculas de la clase II de las proteínas de las vesículas
intracelulares.

MOLÉCULAS DEL MHC
En una célula, varias chaperonas y enzimas facilitan la unión de
los péptidos a las moléculas del MHC.
Una vez formados, la mayoría de los complejos péptido-MHC son
estables, y las constantes de su cinética de disociación indican
semividas largas que van de horas a muchos días.
La asociación entre péptidos
y moléculas del MHC es una
interacción saturable con un
desprendimiento muy lento.
Este desprendimiento extraordinariamente lento del péptido de
las moléculas del MHC asegura que, después de que una
molécula del MHC haya adquirido un péptido, este se exponga el
tiempo suficiente para que las posibilidades de que un linfocito T
particular se encuentre con él, pueda reconocerlo e iniciar una
respuesta y sea máxima.

MOLÉCULAS DEL MHC
Como las APC presentan continuamente péptidos derivados de
todas las proteínas con que se encuentran, solo una fracción muy
pequeña de complejos péptido-MHC de la superficie celular
contendrá el mismo péptido.
Se calcula que solo 100 complejos de un péptido particular con
una molécula de la clase II del MHC en la superficie de una APC
pueden iniciar una respuesta específica de un linfocito T.
Un número muy pequeño de
complejos péptido-MHC son
capaces de activar linfocitos
T específicos.
Esto representa menos del 0.1% del número total de moléculas
de la clase II que haya probablemente presente en la superficie
de la APC.

MOLÉCULAS DEL MHC
Las moléculas del MHC presentan tanto péptidos propios como
extraños, y los linfocitos T sondean estos péptidos presentados
en busca de la presencia de antígenos extraños.
Las moléculas del MHC de un
sujeto no discriminan entre
péptidos extraños (p. ej., los
derivados de las proteínas
microbianas) y péptidos
derivados de las proteínas de
ese sujeto (antígenos
propios).
De hecho, si se purifican los péptidos que las APC exponen
normalmente, la mayoría de ellos derivan de proteínas propias.
La incapacidad de las moléculas del MHC de discriminar entre
péptidos propios y extraños plantea dos cuestiones.

MOLÉCULAS DEL MHC
¿Cómo puede un linfocito T reconocer y activarse por cualquier antígeno extraño si
normalmente todas las APC están presentando, sobre todo, complejos péptido propio-MHC?
Es que los linfocitos T son muy sensibles y necesitan reconocer específicamente muy pocos
complejos péptido-MHC para activarse.
De este modo, un antígeno recién introducido puede procesarse en péptidos que se carguen en
suficientes moléculas del MHC de una APC como para activar a los linfocitos T específicos frente a
ese antígeno, incluso aunque la mayoría de las moléculas del MHC estén ocupadas con péptidos
propios.
Además, los microbios (la fuente natural de la mayoría de los antígenos extraños) aumentan la
eficiecia de la presentación del antígeno e inducen la expresión de segundas señales.

MOLÉCULAS DEL MHC
¿Por qué no producimos normalmente respuestas inmunitarias contra las proteínas propias?
Es porque al formarse complejos péptido propio-MHC, estos no inducen autoinmunidad, porque los
linfocitos T específicos frente a ellos fueron eliminados o inactivados.
Por tanto, los linfocitos T no pueden responder normalmente a los antígenos propios.

MOLÉCULAS DEL MHC
Base estructural de la unión del péptido a las moléculas del MHC
La unión de los péptidos a las moléculas del MHC es una interacción no covalente mediada
por aminoácidos presentes en los péptidos y en las hendiduras de las moléculas del MHC.
 Los antígenos proteínicos son escindidos mediante enzimas en la APC para generar los
péptidos que se unirán a las moléculas del MHC y se presentarán.
 Estos péptidos se unen a las hendiduras de las moléculas del MHC en una
conformación extendida. Una vez unidos, los péptidos y sus moléculas de agua
asonadas llenarán las hendiduras, lo que determinará contactos extensos con los
aminoáddos que forman las hebras  del suelo y las hélices  de las paredes de la
hendidura.

MOLÉCULAS DEL MHC
 En el caso de las moléculas de la clase I del MHC, la asociación de un péptido con el
surco del MHC depende de la unión del extremo amino (N) con carga positiva y del
extremo carboxilo (C) con carga negativa del péptido a la molécula del MHC mediante
interacciones electrostáticas.
 En la mayoría de las moléculas del MHC, las hebras  del suelo de la hendidura
contienen «huecos en los que se unen los péptidos».
 Muchas moléculas de la clase I tienen un hueco hidrófobo que reconoce uno de los
siguientes aminoácidos hidrófobos: valina, isoleucina, leucina o metionina, en el
extremo C terminal del péptido.
 Algunas moléculas de la clase I muestran predilección por un aminoácido básico
(lisina o arginina) en el C terminal.

MOLÉCULAS DEL MHC
 Además, otros aminoácidos de un péptido pueden contener cadenas laterales que se
fijen en huecos específicos y se unan a aminoácidos complementarios situados en la
molécula del MHC a través de interacciones electrostáticas (puentes salinos en
función de la carga), enlaces de hidrógeno o interacciones de van der Waals.
 Tales aminoácidos del péptido se llaman aminoácidos de anclaje, porque contribuyen
más a las interacciones favorables de la unión (es decir, anclan el péptido en la
hendidura de la molécula del MHC).
 Cada péptido unido al MHC suele contener uno o dos aminoácidos de anclaje, y esto
permite, probablemente, una mayor variabilidad en los demás aminoácidos del
péptido, que son los que reconoce el linfocito T específico.

MOLÉCULAS DEL MHC
 En el caso de algunos péptidos unidos a moléculas del MHC, especialmente
moléculas de la clase II, las interacciones específicas de los péptidos con los
lados helicoidales a de la hendidura del MHC también contribuyen a la unión
del péptido al formar enlaces de hidrógeno o interacciones de carga.
 Las moléculas de la clase II del MHC acomodan péptidos mayores que las
moléculas de la clase I del MHC. Estos péptidos más largos se extienden en
cualquiera de los extremos más allá del suelo del surco.

MOLÉCULAS DEL MHC
 Como muchos de los aminoácidos que hay en la hendidura de unión o del
péptido de las moléculas del MHC o a su alrededor son polimórficos (es decir,
difieren entre varios alelos del MHC), diferentes alelos favorecen la unión de
diferentes péptidos.
 Esta es la base estructural de la función de los genes del MHC como «genes de
la respuesta inmunitaria»; solo los individuos que expresan alelos del MHC que
pueden unirse a un péptido particular y presentarlo a los linfocitos T pueden
responder a ese péptido.

MOLÉCULAS DEL MHC
Los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen el péptido antigénico y las
moléculas del MHC, y el péptido es el responsable de la especificidad fina del reconocimiento
del antígeno, y los aminoácidos del M H C de la restricción por el MHC de los linfocitos T.
 Una porción del péptido unido se expone desde la parte superior abierta de la
hendidura de la molécula del MHC, y las cadenas laterales de los aminoácidos de
esta porción del péptido son reconocidas por los receptores para el antígeno de
los linfocitos T específicos.
 El mismo receptor del Iinfocito T interactúa también con aminoácidos
polimórficos de hélices  de la molécula del MHC propio.
 Es predecible que variaciones en el antígeno peptídico o en la hendidura de
unión al péptido de la molécula del MHC alteren la presentación de ese péptido
o su reconocimiento por los linfocitos T.

MOLÉCULAS DEL MHC
Los receptores para el antígeno de los linfocitos T reconocen el péptido antigénico y las
moléculas del MHC, y el péptido es el responsable de la especificidad fina del reconocimiento
del antígeno, y los aminoácidos del MHC de la restricción p or el M H C de los linfocitos T.
 De hecho, podemos aumentar la inmunogenicidad de un péptido incorporando
un aminoácido que fortalezca su unión a moléculas heredadas frecuentes del
MHC en una población.
 Como las moléculas del MHC pueden unirse solo a péptidos, pero la mayoría de
los antígenos son proteínas grandes, debe haber modos por los que estas
proteínas se conviertan en péptidos.
 La conversión se llama procesamiento del antígeno.

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