Mecanismo acción inmunosupresores
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El documento describe los mecanismos de acción de varios inmunosupresores comúnmente usados para prevenir el rechazo de trasplantes. Explica que estos fármacos actúan inhibiendo las señales que activan a los linfocitos T, como la señal 3 de coestimulación, o interfiriendo con procesos como la síntesis de purinas que son esenciales para la proliferación de linfocitos. Algunos ejemplos de inmunosupresores discutidos son la azatioprina, micofenol
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Mecanismo acción inmunosupresores
- 1. Mecanismo Acción Inmunosupresores Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Medicina Interna Octubre 2014
- 2. Muerte Cerebral Isquemia y Reperfusión Activación Sistema Inmune Innato Infiltración y Daño del Injerto Activación de Inmunidad Adaptable Inmunidad Innata: - Barreras Epiteliales - Fagocitos: Neutrofilos y Macrofagos - Células NK - Mastocitos - Complemento - Células Dendríticas Inmunidad Adaptable: - Linfocitos T - Linfocitos B - Células Plasmáticas - Anticuerpos
- 3. Células dendríticas Órganos periféricos •Piel, mucosas •pulmón, intestino •Riñón, etc… Bazo, ganglios linfáticos Antígenos Extracelulares HLA Clase II LT CD4 Antígenos Intracelulares HLA Clase I LT CD8
- 8. Globulina anti-timocítica Señal 3 TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2
- 9. Anticuerpos anti CD25 Señal 3 •Basiliximab •Daclizumab TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 a B g
- 10. TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 Señal 3 Anticuerpo anti CD52 •Alemtuzumab
- 11. HLA TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 Señal 3 Belatacept
- 14. TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 Señal 3 MAP quinasas Ca++ PKC Calcineurina
- 15. Señal 1 Linfocito T Señal 2 PKC Ca++ Calcineurina IP3 NFAT-P NFAT
- 16. Señal 1 Linfocito T Señal 2 PKC Ca++ Calcineurina IP3 NFAT-P NFAT
- 17. TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 Señal 1 Señal 2 Señal 3 Inhibidores mTOR PI3K AKT TSC2 mTOR
- 18. mTOR Factores de crecimiento Glucosa Insulina Aminoácidos Activación TCR Citoquinas Sintesis de proteínas Ciclo celular Regulación del citoesqueleto Entrada de glucosa
- 19. TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 Señal 3 Azatioprina (6-mercaptopurina)
- 20. Síntesis de purinas PRPP GTP GDP GMP Guanina ATP ADP AMP Adenina SAMP IMP XMP Hipoxantina AZA 6-mercaptopurina
- 21. TCR Linfocito T IL-2 IFN-g IL-17 mTOR Señal 1 Señal 2 Señal 3 Micofenolato mofetil Micofenolato sódico (acido micofenólico)
- 22. Síntesis de purinas PRPP GTP GDP GMP Guanina ATP ADP AMP Adenina SAMP IMP XMP Hipoxantina Acido micofenólico
- 28. Mecanismo Acción Inmunosupresores Dr. Daniel Agüero Velásquez Residente Medicina Interna Octubre 2014
Notas del editor
- Concepto general La muerte cerebral isquemia o reperfusión causan activacion sistema inmune inespecifica que actuan en celulas y sistema inmune innato (fagocitos, macrofagos, etc) esto produce daño, inflamación y activación celular en el injerto y en consecuencia de ello aumenta la expresión de Moleculas de Histocompatibilidad (MHC)en el mismo injerto produciendose activación de la inmunidad adaptable activacion de linfocitos T, B ,etc) Ambos Sistemas ……
- Ambos sistemas están relacionados porque la celula presentadora- “profesionales” tienen la capacidad de presentar moleculas clase I y II (Moleculas de histocompatibilidad) Las células paradigmáticas son las celulas dendriticas(sistma innato) pero cuando presentan antigenos endogenos (intracelulares) lo hacen en moleculas de histocompatibilidad de clase I Estas son celulas que tienen la propiedad de presentar moleculas de histocompatibilidad clase II y lo hacen presentando moleculas HLA 2 a Linfocitos T helper mientras la HLA clase 1 a citotoxicas.
- En esta imagen se ve la unión de celula presentadora a linfocito T Cd4 lo cual hace que se diferencie a Thelper 1, 2 y T reguladores, Thelper 17.() A cual grupo celular se diferencie la celula T virgen va a depender del tipo de interacción de las moleculas coestimuladores que interactuen entre cel presentadora y linfocito T como tambien de las citoquinas que hayan en el medio. Cuando la activacion de estos tipos celulares se produce
- SE produce activacion del linfocito B y avanza en su diferenciación a célula plasmática y finalmente anticuerpos.
- Esta interacción entre célula presentadora y linfocito T esta mediado por 3 tipos de señales
- La primera señal es entre la célula presentadora con su molecula de histocompatibilidad y un peptido (antigeno propiamente tal )especie de bandeja que lo presenta al T cell receptor (membrana Linfocito T)TCR recibe nombre tb de CD3 La segunda señal es la interaccion entre(?) Cd80/86 con su ligando Cd28 como molecula activadora y CTLA-4 inhibidora Por ultimo la misma celula linfocito T es capaz de producir proteinas que van actuar en forma paracrina y autocrina por ej. Il2-IL17, IFN-gactuando directamente sobre su receptor IL2 en forma autocrina ello permite que la cel inicie proceso de activacion
- Los anticuerpos Policlonales, reconocen multiples antigenos que se encuentran en la memb. Linfocito T. Estos anticuerpos se producen en animales como caballos y conejos Se inyectan timocitos humanos a estos animales y estos producen anticuerpos que finalmente se convierte en el medicamento. Por lo tanto estos anticuerpos reconocen todo aquello que este en la superficie del superficie linfocito T, por eso son policlonales, no tienen un antigeno especifico, practicamente toda la memb. Celular esta siendo reconocida.
- Anticuerpos Cd25 tienen la caracteristicas de estar dirigidos contra el dominio alfa del receptor de Interleuquina 2 . Este tiene tres dominios que estan encargados de transmitir las señales al interior de la célula. Mientras el dominio alfa es el que tiene mayor actividad con los anticuerpos, al producirse el bloqueo, no recibe la señal de IL 2. asi inhibe la activación de los linfocitos, un mecanismo crítico en la respuesta inmune que tiene lugar en el rechazo de los trasplante
- Anticuerpo Anti CD%” dirigido contra una base lipidica que son sitios de anclaje del citoesqueleto celular, al unirse a su ligando, produce deformacion del citoesqueleto induciendo apoptosis.
- Esta conformado por la FC(fraccion constante ) de IgG unido al mismo receptor CTLA-4 que tiene alta afinidad por CD8’/86, de esta forma se frena la señal 2
- El linfocito B igual puede frenar su activacion . Aca se ve que la celula B necesita doble señal Linfocito T presentando antigeno y en el interior del centro germinal una cel.presentadora de antigeno asi se diferencian en linfocitos B perifoliculares cels. Plasmaticas y a producir AC. Ellos expresan CD 20 - Rituximab.
- Bortezomib Su mecanismo de acción es un efecto citotóxico. Destruye la célula tumoral por inhibición selectiva y reversible de la actividad del proteosoma 26S. El proteosoma es un complejo proteico que se encuentra en el interior de la célula y es el encargado de realizar la degradación de proteínas no necesarias o dañadas
- La señal 1 y 2 estan integradas. Se integran a traves de 3 vías: MAP Kinasa-PKC- y via dependiente de Calcineurina dependiente de calvio
- La via de la calcineurina tiene que activar a una molecula nuclear factor of activated T-cells (NFAT), esta molecula debe estar desfosforilada para ingresar al nucleo y servir como factor de transcripción. Y esta desfosforilación es ejecutada por la calcineurina la cual es dependiente de calcio. Esta calcineurina es inhibida por Ciclosporina la cual debe antes adherirse a ciclofilina, todo este complejo evita finalmente que calcineurina defosforile a NFAT
- Un mecanismo muy parecido tiene el Tacrolimús que unido a su ligando FK BP12 y tambien inhibe a la calcineurina.
- Inhibidores de mammalian target of rapamycin: mtor. Como se ve linfocito T antes de ingresar a ciclo celular, debe ser visado por mtor por que es como un checkpoint donde la celula se asegura de que antes que entre a ciclo celular esta tenga todos los nutrientes suficientes
- Por lo tanto mtor no es solo dependiente de citoquinas o factores de creciemiento sino tb de glucosa, insulina aa, y activacion TCR Cuando mtor se activa entonces ocurre ciclo celular entrada glucosa,…..etc.
- Azatioprina es una prodroga que en el cuerpo se transforma en 6 mercaptopurina
- Se inserta en uno de los pasos múltiples para la formación de inosina monofosfato que a su vez es un producto imprescendible para la formación de Guanina. Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis: La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas. El posible bloqueo de grupos –SH mediante alquilación. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos. La inducción de apoptosis en células anormalmente activas
- El micofenolato mofetil o micofenilato sódico en el fondo tambien es una prodroga acido micofenolico
- El cual tambien va a frenar la formacion de guanina en un paso levemente posterior que es el paso de inosin monofosfato a xantinmonofosfato. Inhibiendo a la deshidrogenasa inosina monofosfato (II en celulas activadas) asi no se forma nucleotidos para que entre en ciclo y no haya replicación
- Receptor en citosol (en todo el cuerpo) entra al nucleo celular, y dentro de este puede activar o reprimir genes
- Glucocorticoides induce a la deacetilacion de histonas y menor transcripcion de genes inflamatorios
- Este mecanismo es a traves de sistema tranrepresion …. Y transactivacion
- Ocurre que se puede distribuir en todo el cuerpo su accion es muy poca restringida al sistema inmune. Pero lo bueno que actua sobre el sistema inmune innato evitando que se active el sitema adaptable
- Una vista a algunos de los mecanismos de accion vistas hoy día.