El metronidazol, un antibiótico del grupo de los nitroimidazoles, se introdujo en 1959 para tratar infecciones como la trichomoniasis y muestra actividad frente a bacterias anaerobias y protozoos. Su mecanismo de acción implica la reducción de su grupo nitro a un metabolito activo, que interfiere con los ácidos nucleicos y proteínas de los microorganismos, causando su muerte. Sin embargo, la resistencia al metronidazol ha aumentado en diversas especies, especialmente en Helicobacter pylori, lo que plantea un desafío en el tratamiento de infecciones.

1. Metronidazol
Cesar Ordoñez y Natalia Parody

2. Metronidazol
Grupo de los nitroimidazoles
1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol.
Introducido en 1959 para tratamiento de infecciones por Trichomonas vaginalis.
Efecto bactericida frente a la mayor parte de las bacterias anaerobias y facultativas y los
protozoos.
Extremadamente activo y bien tolerado se introduce adecuadamente en los tejidos
(incluyendo SNC).
Usado en anaerobios y infecciones por Helicobacter pylori, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis y la
enfermedad de Crohn, así como en la profilaxis antibiótica previa a las intervenciones quirúrgicas.

3. Mecanismo de acción
• Es un profármaco que debe ser activado en los organismos sensibles.
• Peso molecular bajo (171 kd)
• Se introduce en las células mediante difusión pasiva
• Ejerce sus efectos citotóxicos a través de la producción de radicales
libres.
• El efecto bactericida es rápido
• Su tasa de destrucción bacteriana es proporcional a sus
concentraciones tanto en lo relativo a las bacterias anaerobias sensibles
como en lo que se refiere a Entamoeba histolytica y a T.vaginalis
Es activado a través de la reducción de su grupo nitro, que acepta los
electrones donados por las proteínas que transportan electrones como las
flavoproteínas en las células del mamífero y las ferredoxinas en las
bacterias.

4. Mecanismo de acción
En el caso de los anaerobios obligados, en los que el ambiente muestra un
potencial redox muy bajo, este proceso tiene lugar en forma de un único
paso de reducción y conlleva la transferencia de tan sólo un electrón.
La reacción esta catalizada por una nitrorreductasa, como la piruvato:
ferredoxina oxidorreductasa (homóloga de la piruvato deshidrogenasa en
bacterias anaerobias). Normalmente, esta enzima genera adenosina
trifosfato (ATP) a través de la descarboxilación oxidativa de los electrones
del piruvato, que normalmente son transferidos a las ferredoxinas.
Se considera que la reducción de metronidazol genera un gradiente de
concentración que determina el aumento de la captación del farmaco y
que potencia la formación de radicales de metronidazol.
Estos compuestos intermedios reducidos y altamente reactivos son
inestables y antes de transformarse en productos terminales inactivos
interaccionan con los acidos nucleicos dando lugar a su fragmentación y
desestabilización así como con las proteínas; finalmente, causan la
muerte de la bacteria.

5. Mecanismo de acción
• En los microorganismos anaerobios con un potencial redox bajo, el
metronidazol es reducido a su metabolito activo a través de un único
paso de transferencia electrónica.
• Los metabolitos de metronidazol producidos por H. pylori a través de la
transferencia de un solo electrón son reoxidados con facilidad en el
ambiente microaerófilo.
• Este proceso se denomina «ciclo inútil» y se acompaña de la formación
de radicales tóxicos del oxígeno que son neutralizados por un sistema de
eliminación activo.
• Se ha demostrado que en H. pylori el metronidazol es activado por una
NAPDH nitrorreductasa insensible al oxígeno codificada por el gen rdxA.
Dicha activación tiene lugar a través de un paso de transferencia de dos
electrones y genera un metabolito tóxico que no puede ser
transformado de nuevo en el compuesto original en presencia de
oxígeno, lo que evita así el ciclo inútil y potencia la acción del
metronidazol en un ambiente microaerófilo.

6. Mecanismo de acción
• Los parasitos como Giardia o Entamoeba carecen de
mitocondrias y su metabolismo es glucolítico, con un paso
final que es ejecutado por la piruvato:ferredoxina
oxidorreductasa; esta enzima también es responsable de la
activación de metronidazol.
• El parasito protozoario T. vaginalis también carece de
mitocondrias. Sus requerimientos energéticos son cubiertos
por la glucólisis de la glucosa seguida de la conversión del
piruvato y del maleato en un organulo denominado
hidrogenosoma.
• Este organulo contiene componentes de la cadena de
transporte electrónico relacionados con la
piruvato:ferredoxina oxidorreductasa, una enzima que
posiblemente sea responsable de la activación de
metronidazol.

7. Espectro de actividad
El metronidazol es activo frente a diversas bacterias
anaerobias y también frente a bacterias microaerófilas y
protozoos. Puede ser difícil valorar la sensibilidad de los
microorganismos frente al metronidazol debido a que
generalmente no se realiza el antibiograma en el caso de los
anaerobios.
• no se ha observado resistencia a metronidazol por parte de
las bacterias del grupo Bacteroides fragilis
• No obstante, también se han descrito cepas de Bacteroides
resistentes.
• Los anaerobios gramnegativos como Prevotella y
Fusobacterium suelen presentar sensibilidad frente a
metronidazol, pero se han observado cepas de Prevotella
resistentes

8. Espectro de actividad
• Aproximadamente el 70-75% de las
especies de Actinomyces y de las cepas de
Propionibacterium propionicum son
resistentes a metronidazol.
• Propionibacterium acnés muestra una
resistencia elevada.
• La sensibilidad de Mobiluncus es variable;
Mobiluncus curtisii suele ser resistente a
metronidazol, mientras que Mobiluncus
mulieris es a menudo sensible.
• En un estudio reciente se demostró que la
mayor parte de los patógenos
periodontales (productores y no
productores de betalactamasa) quedan
inhibidos por metronidazol para
concentraciones de 8 mg/ml o inferiores,
excepto las especies de Actinomyces.

9. Espectro de actividad
• Las especies de Capnocytophaga suelen ser
sensibles, aunque el 7-10% de las cepas muestra
resistencia.
• Los anaerobios facultativos Actinobacillus
actinomycetemcomitans y Eikenella corrodens son
característicamente resistentes.
• G. vaginalis es también un anaerobio facultativo y
muestra una sensibilidad variable frente a
metronidazol; no obstante, el hidroximetabolito de
metronidazol es entre dos y ocho veces mas activo
frente a Gardnerella y A.actinomycetemcomitans
que el compuesto original.

10. Espectro de actividad
• H. pylori es un microorganismo microaerófilo que suele
presentar sensibilidad frente a metronidazol; sin embargo,
la resistencia de este microorganismo frente a metronidazol
(concentración inhibitoria mínima [CIM] superior a 8 mg/ml)
es elevada en muchos países, con tasas del 10-70%.
• Las distintas especies de Clostridium suelen ser sensibles a
metronidazol, pero para la inhibición de Clostridium
ramosum pueden ser necesarias concentraciones elevadas.
Clostridium difficile suele ser sensible a metronidazol, con
una CIM de 1,0 mg/ml o inferior.
• Treponema pallidum, las espiroquetas de la cavidad oral,
Campylobacter fetus, T. vaginalis, Giardia lamblia y E.
histolytica también suelen presentar sensibilidad frente a
metronidazol.

11. Resistencia
A pesar de que se han descrito cuadros de resistencia mediados por
plasmidos y cuadros de resistencia mediados por cromosomas, la
transferencia a las especies de Bacteroides sensibles a metronidazol
no parece constituir un problema.
Se ha propuesto la posibilidad de que la resistencia esté relacionada
con los diferentes grados de reducción en la actividad de la
piruvato:ferredoxina oxidorreductasa, con disminución de la
captación y alteración de la activación de metronidazol. Las
bacterias resistentes compensan la disminución de la acción de la
piruvato: ferredoxina oxidorreductasa mediante el incremento de la
actividad de la piruvato deshidrogenasa.
Los mismos genes nim son responsables de la resistencia frente a
metronidazol por parte de las bacterias del grupo B. fragilis y por
parte de otros anaerobios

12. Resistencia
• La resistencia de H. pylori frente a metronidazol también es un
problema de importancia creciente. La adquisición de resistencia
se asocia a la inactivación mutacional del gen rdxA, que codifica
una NADPH nitrorreductasa insensible al oxígeno. La inactivación
de los genes frxA (NADPH flavina oxidorreductasa), fdxB (proteína
de tipo ferredoxina) y posiblemente de otros genes que codifican
reductasas también puede contribuir al fenotipo resistente
• La resistencia de Trichomonas y Giardia frente a metronidazol es
multifactorial. Las cepas resistentes posiblemente dan lugar a una
disminución en la activación de metronidazol, como sugieren la
disminución de la actividad de la enzima piruvato:ferredoxina
oxidorreductasa y la reducción de la transcripción del gen de la
ferredoxina con disminución de las concentraciones intracelulares
de ferredoxina, según se ha observado en cepas de Trichomonas
y de Giardia resistentes.

13. Resistencia
En el desarrollo de la resistencia por parte de Giardia
también parecen estar implicados otros mecanismos
entre los que se incluyen las modificaciones en el
transporte y los reordenamientos de genes. En las
amebas resistentes a metronidazol se ha descrito un
incremento de superóxido dismutasa con hierro, sin
una disminución significativa de la
piruvato:ferredoxina oxidorreductasa.

14. Farmacología

15. Farmacología