Restricción por el MHC (Complejo mayor de histocompatibilidad): La característica de los linfocitos T de reconocer solo un antígeno peptídico extraño cuando está unido a una forma alélica particular de una molécula del MHC

1. Inmunología
Jhon Hugo López García
Restricción por el MHC (Complejo mayor de histocompatibilidad):
Las células inmunológicamente activo solo operan efectivamente cuando
comparten el mismo MHC
Docente de Inmunología, Dr. Jorge Cañarte. Universidad Técnica de Manabí.
Resumen
En este artículo consideramos que la
función de las células T es diferente de la
ejercida por las células B. Las células T
se dividen en células T4 y T8, que
regulan el sistema inmunitario
aumentando la respuesta inmunitaria, y
las células T8, o células citotóxicas,
atacan y matan a los microorganismos
invasores; las células T8, regulan el
sistema inmunitario reduciendo la
respuesta inmunitaria, a su vez participan
en el reconocimiento antigénico,
reconociendo aquellos antígenos de las
superficies celulares que porten los auto
antígenos apropiadas. Al autoantígeno
que intervienen en el reconocimiento
antigénico de las células T también se le
denomina elementos de restricción, ya
que restringen el reconocimiento de los
antígenos foráneos a las superficies
sobre las que se encuentran.
Los autoantígenos varían entre las
personas debido a las diferencias
existentes en la dotación genética de
cada individuo. A la región del DNA que
codifica los autoantígenos
Abstract
In this article we consider that the
function of T cells is different from that
exerted by B cells. T cells are divided
into T4 and T8 cells, which regulate the
immune system by increasing the
immune response, and T8 cells, or
cytotoxic cells , Attack and kill invading
microorganisms; The T8 cells, regulate
the immune system reducing the immune
response, in turn participate in the
antigenic recognition, recognizing those
antigens of the cellular surfaces that
carry the appropriate auto antigens. The
autoantigen involved in the antigenic
recognition of T cells is also called

2. restriction elements, since they restrict
the recognition of the foreign antigens to
the surfaces on which they are found.
Autoantigens.
Introducción
Sin duda el estudio de la función del
MHC en el fenómeno de reconocimiento
antigénico por parte de linfocitos T. Los
linfocitos T reconocen un antígeno sólo
cuando éste es expuesto en unión con
una molécula del MHC por medio de una
célula presentadora de antígenos (CPA).
Los avances realizados en las estructuras
tridimensionales de las moléculas de
MHC, así como el entendimiento de su
regulación, formación e interacción con
el antígeno, han incrementado el
conocimiento acerca de la participación
del MHC en la respuesta inmune, donde
juega un papel importante
Todos los mamíferos estudiados hasta el
momento poseen un grupo de genes, el
Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH) o MHC del
inglés Major Histocompatibility
Complex), cuyos productos se asocian
con el reconocimiento intercelular y con
la discriminación de lo propio / no
propio.
Para que un linfocito T reconozca un
antígeno a través de su TCR hace falta
que ese antígeno sea digerido
intracelularmente hasta convertirlo en
péptidos, y que éstos sean expuestos en
el surco de moléculas MHC del propio
haplotipo . En donde interviene el
procesamiento del antígeno: es la
degradación del antígeno proteico hasta
péptido y la Presentación del antígeno
procesado: es la asociación de algunos de
esos péptidos con moléculas codificadas
por genes del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC).
Las moléculas MHC de clase I, en una
situación normal se unen a péptidos
derivados de moléculas propias, y en el
caso de infección por un parásito
intracelular (virus, ciertas bacterias,
protozoos) se unen a péptidos derivados
de proteínas del patógeno. En ambos
casos los péptidos derivan de
procesamiento citosólico del antígeno
endógeno.
Las moléculas MHC de clase II se unen
a péptidos derivados de antígenos
exógenos que previamente han sido
introducidos en la célula presentadora

3. por endocitosis o fagocitosis, y que son
sometidos a procesamiento endocítico.
La restricción de las células T por el
haplotipo propio del MHC es el hecho de
que los linfocitos T (sean los CD4+ o los
CD8+) sólo pueden reconocer al
antígeno cuando viene presentado (como
péptidos) en la membrana de una célula
con MHC propio (de clase II para los
linfocitos CD4+, y de clase I para los
linfocitos CD8+).
Descubrimiento de la restricción por
MHC-II: por los experimentos de
Rosenthal & Shevach, a mediados de la
década de los 70 (a estudiar en las clases
de problemas)
Descubrimiento de la restricción por
MHC-I: por los experimentos de
Zinkernagel & Doherty (1974) (también
los veremos en clases de problemas).(Por
cierto, que acaba de concederse el
Premio Nobel a estos dos
investigadores).
Restricción por el MHC
Aunque la organización de los genes es
algo diferente en las distintas especies,
en la mayoría se pueden apreciar tres
grandes zonas, que determinan tres tipos
de moléculas:
1. Genes de clase I (CMH-I): determinan
glicoproteínas de membrana que
aparecen en casi todas las células
nucleadas y sirven para presentar
antígenos peptídicos de células propias
alteradas a los linfocitos T citotóxicos
2. Genes de clase II (CMH-II):
determinan glicoproteínas de
membrana que sólo se expresan en
células presentadoras de antígeno
(macrófagos, células dendríticas,
linfocitos B) y sirven para presentar
antígenos peptídicos a linfocitos T
colaboradores (TH).
3. Genes de clase III (CMH-III):
Codifican proteínas que están
relacionadas con el sistema inmune,
como proteínas del complemento o el
factor de necrosis tumoral (TNF), así
como otras no relacionadas con la
respuesta inmune.
MOLÉCULAS DE CLASE I
Las moléculas de clase I están
compuestas por dos cadenas:
- Una glicoproteína polimórfica
denominada cadena α (codificada
por genes del CMH).
- Una molécula invariable (no
polimórfica) mucho más pequeña
denominada microglobulina ß2

4. (codificada por genes de otro
cromosoma).
La asociación de ambas cadenas es
imprescindible para que las
moléculas de clase I se expresen en
la superficie de la membrana celular.
La molécula de clase I se ancla en la
membrana plasmática mediante su
segmento hidrofóbico
transmembrana y el tallo hidrofílico
citoplasmático.
La cadena α está organizada en tres
dominios externos (ver imagen): α1,
α2 y α3. La microglobulina ß2 es
similar a esos dominios externos, con
una considerable homología con el
dominio α3.
Los dominios α1 y α2 interaccionan
formando una plataforma o
hendidura que es el lugar de unión
del péptido que será presentado a los
linfocitos T citotóxicos (TC).
MOLÉCULAS DE CLASE II
Las moléculas de clase II son
similares a las de clase I en tanto que
son glicoproteínas unidas a
membrana, con dominios externos,
segmento transmembrana y un
segmento de anclaje citoplasmático.
Las moléculas de clase II sirven para
presentar antígenos procesados por
las CPAs a los linfocitos TH.
Las moléculas de clase II están
compuestas por dos cadenas
polipeptídicas diferentes
denominadas α y ß (codificadas por
genes del CMH). Cada una de ellas
contiene dos dominios externos: α1,
α2, y ß1, ß 2.
El dominio distal de la molécula de
clase II del CMH está compuesto por
los dominios α1 y ß1, que forman
una hendidura de unión al antígeno .
MOLÉCULAS DE CLASE III
Las moléculas de clase III incluyen
varios componentes del
complemento (C2, C4A, C4B y
factor B) y los factores de necrosis
tumoral α y ß (TNF-α y TNF-ß).
A diferencia de las moléculas de
clase I y II, éstas no son proteínas de
membrana y no juegan ningún papel
en la presentación de antígeno. Se
especula que la asociación genética

5. de algunos alelos del CMH con
ciertas enfermedades puede, en
algunos casos, reflejar desórdenes en
la regulación de la región de clase III.
CMH Y PRESENTACIÓN DE
ANTÍGENO
Para que una proteína extraña sea
reconocida por un linfocito T, debe
ser degradada en péptidos pequeños
que luego tienen que formar
complejos con moléculas de clase I
y/o II. Esta transformación de las
proteínas en péptidos asociados al
CMH es denominada
“procesamiento antigénico”. El que
un antígeno sea procesado y
presentado junto a una molécula de
clase I o una molécula de clase II está
determinado por la ruta por la que el
antígeno penetra en la célula
La unión de un péptido a la
hendidura de una molécula del CMH
carece de la especificad de la unión
antígeno-anticuerpo. Una molécula
dada del CMH puede unirse
selectivamente a una variedad de
péptidos diferentes, pero con
estructuras similares. Como otras
proteínas, las moléculas del CMH se
sintetizan en polisomas asociados al
Retículo Endoplásmico Rugoso
(RER). Las de clase I se unen a los
péptidos antigénicos en el RER
mientras que la de clase II no.
El “ANTÍGENO ENDÓGENO” es
producido dentro de la célula del
hospedador. Las células expresan
continuamente péptidos propios
unidos al CMH I, pero Los linfocitos
T no reaccionan frente a estos
péptidos debidos a los fenómenos de
Tolerancia .Sin embargo, las células
alteradas expresan Ag diferentes: las
proteínas víricas en una célula
infectada por un virus (Ag vírico), o
las proteínas sintetizadas por una
célula tumoral (Ag tumoral). Estos
antígenos endógenos se degradan en
péptidos que se unen a las moléculas
de clase I dentro del retículo
endoplásmico, siendo el complejo
transportado a la superficie celular

6. donde serán presentados a los
linfocitos T.
Los linfocitos T CD8+ reconocen
antígenos asociados a moléculas de
clase I y por ello se refiere a ellos
como restringidos a CMH de clase I.
Un péptido procedente del
procesamiento citosólico (en
complejos de tipo proteosoma) entra
también al lumen del RER, y allí
logra la estabilización definitiva de la
molécula de clase I del CMH, por
asociación de la cadena α con la
microglobulina ß2. Analizando estos
pasos en detalle, podemos observar:
• La cadena α del CMH recién
sintetizada se asocia en el interior del
RER con la proteína calnexina, que
mantiene dicha cadena en una
conformación parcialmente plegada.
• Más tarde la microglobulina ß2
recién introducida al lumen del RER,
se une a la cadena α con lo que la
calnexina queda desplazada.
• Mientras tanto, los péptidos
procedentes del procesamiento en el
proteosoma entran al RER mediante
el complejo de transporte de péptidos
antigénicos (proteínas TAP-1 y
TAP-2).
• El complejo formado por el CMH
I unido al péptido abandona el RER,
hacia la superficie celular, de modo
que finalmente quedará expuesto al
exterior.
El “ANTÍGENO EXÓGENO”
penetra en la célula mediante
endocitosis y fagocitosis. Las células
presentadoras de antígeno procesan
este antígeno exógeno en péptidos, a
través de la ruta de procesamiento
endosómico. Los péptidos
producidos se unen a la hendidura de
las moléculas de clase II. El conjunto
CMH II-péptido es exportado a la
superficie celular. Como la expresión
del CMH de clase II está limitada a
las CPAs, la expresión de estos
complejos está limitada a este tipo de
células.
Los linfocitos T CD4+ reconocen el
antígeno asociado al CMH II, y por
ello se refiere a ellos como
restringidos a CMH de clase II.
Puesto que las CPAs expresan tanto
moléculas de clase I como de clase II,
debe existir un mecanismo que evite
que las moléculas de clase II se unan
al mismo grupo de péptidos que las
de clase I .Para ello, al sintetizarse las
moléculas de clase II en el RER, se

7. asocian con otra molécula
denominada cadena invariante (Ii)
que interacciona con la hendidura de
unión al antígeno de la molécula de
clase II, y por lo tanto impide la
unión de péptidos “endógenos”. La
cadena Ii es escindida por proteasas,
de modo que la molécula de CMH-II
queda unida a un fragmento (llamado
CLIP), que sigue cubriendo su surco.
En algún momento de este proceso la
vesícula "ascendente" que contiene
CLIP-CMH II se fusiona con una
vesícula "descendente" que contiene
péptidos procedentes de
endocitosis/fagocitosis de antígenos
exógenos. Posteriormente se produce
el desplazamiento de CLIP y la
estabilización de la molécula.
Discusión
La tarea de mostrar los antígenos de los
microorganismos asociados a células
para su reconocimiento por las células T
es realizada por proteínas especializadas
codificadas por genes situados en un
locus denominado Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC). Así, las
molé- culas del MHC son parte integral
de los ligandos que reconocen la mayoría
de las células T, ya que los receptores de
antígenos de la célula T son específicos
para los complejos de antígenos
peptídicos extraños y moléculas del
MHC propias
Conclusiones
Podemos concluir sobre Este término el
cual se refiere, al hecho de que los
péptidos antigénicos solo son capaces de
ser reconocidos por los linfocitos T
cuando se hallan unidos al CMH. Es decir
los linfocitos T, estan restringidos por el
CMH, porque solo actuaran tras la union
a esta molécula que porte un peptido
estraño. Por el contrario las celulas NK,
no estan restringiddas por el CMH, por
que no necesitan unirse a el para ejercer
su acción citotóxica.
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