Tuesday, 19 November, 2013 Latin America Biotherapeutic Conference Day 1

1. Congreso Latinoamericano sobre Medicamentos
Bioterapéuticos
Regulación de Biotecnológicos en Chile
Q.F. Fabiola Muñoz E
ANAMED-ISP
Lima-Perú 2013

2. El Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) es un servicio público, que posee
autonomía de gestión y depende del Ministerio de Salud para la aprobación
de sus políticas, normas y planes generales de actividades, así como en la
supervisión de su ejecución.

3. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS
JEFATURA
UNIDAD
EJECUTIVA
GICONA
REGISTRO
INSPECCIONES
OFICINA DE
CONTROL
DOCUMENTAL
UCIREN
ESTUPEFACI.
DISPOSITIVOS
MÉDICOS
FARMACO
VIGILANCIA
LABORATORIO
DE CONTROL
BIOFARMACIA
PRODUCTOS
NUEVOS
ANAMED
3

4. Misión de ANAMED
Asegurar la calidad, eficacia, seguridad y la
información de los medicamentos, cosméticos y
los productos de uso médico sujetos a control
sanitario utilizados en Chile, desde su
investigación hasta su utilización, para contribuir
al mejoramiento de la salud de la población.
Departamento: Agencia Nacional de Medicamentos, ANAMED

5. Hasta diciembre del año 2011, la autorización de los registros
sanitarios de Productos Biológicos no innovadores se regía por el
mismo artículo del DS 1876/95 que se aplicaba a genéricos de síntesis
(exceptuando las vacunas)
Artículo 42º : Para las solicitudes de registro de productos
farmacéuticos que contengan el mismo principio activo en igual
cantidad por forma farmacéutica y la misma vía de administración
que otro producto que cuente con registro sanitario vigente, será
exigible los mismos antecedentes contenidos en artículo 39º del
presente reglamento.
Se exceptúan aquellos antecedentes relativos a los estudios
farmacológicos selectivos y toxicológicos en animales, estudios
clínicos y estudios farmacocinéticos.

6. De no cumplirse lo antes señalado, estos productos debían
solicitar registro como un Producto Farmacéutico Nuevo y cumplir
con lo establecido en el art. 39° letra k) del D.S. 1876/95, es decir,
presentar antecedentes de Seguridad y Eficacia.

7. Regulación de
Biotecnológicos
D.S.1876/95
MINSAL
Algunos
Biotecnológicos
fueron aprobados
como copias del
Innovador
Otros fueron
aprobados con un
expediente parcial
o completo
Después del 26
diciembre 2011
D.S. Nº3/2010
Regulación de
medicamentos

8. NUEVO D.S. 3/2010 del MINISTERIO DE SALUD
1.-Son Productos Farmacéuticos Biológicos:
Vacunas, antibióticos, alérgenos, sueros, hemoderivados,
hormonas, biotecnológicos, terapia génica ( art 12°).
2.-Requisitos
•Deben ser registrados como un producto farmacéutico
nuevo u ordinario (art. 53° letra g).
•Deben presentar todos los antecedentes de calidad
(arts. 32° y 42°).
•Deben presentar estudios pre-clínicos, clínicos de seguridad
y eficacia e inmunogenicidad (art 36°).

9. • Establece que el ISP elaborará la propuesta de Norma Técnica
para la evaluación de los productos Biotecnológicos, además
determinará los p.a. y sus respectivas presentaciones, respecto
de las cuales se podría admitir la abreviación de estudios clínicos
para avalar E y S, basándose en la existencia de otro producto ya
registrado (art 42° letra i).
Norma Técnica de Farmacovigilancia N°140/2012
• Todos los productos farmacéuticos Innovadores y Biológicos
deben quedar con FV y PMR (art. 12°).

10. PROYECTO NORMA TÉCNICA PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS
Mesa de trabajo
Ministerio de Salud
ANAMED
Industria
Farmacéutica
Proyecto
Diciembre 2011
Expertos Nacionales
e Internacionales
Lineamientos internacionales
EMA, ICH y OMS Recomendación para
Evaluación
de
Productos
Bioterapéuticos
Similares (Comité de Expertos en Estandarización
Biológica de la OMS, Ginebra año 2009).
(Diciembre 2012)
Reuniones
ANAMED Ministerio
Asesoría
Jurídica
MINSAL
(2013)

11. Caracterización de la
molécula
No
esperada
Fase
III
Estudios Clínicos
Proceso manufactura
Inmunogenicidad
Son moléculas muy
complejas
Variabilidad en la producción
Consideraciones implementación

12. Producto Biosimilar
• Producto Biosimilar es aquel medicamento
biotecnológico que ha demostrado ser similar en
calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad al
producto Biotecnológico de Referencia, basándose
para ello en su caracterización exhaustiva, estudios
de calidad, estudios pre-clínicos y clínicos
comparativos.

13. Selección Referente
Tiempo suficiente de
comercialización
Registro aprobado en
base a un expediente
completo
FF, dosis, vía de
administración
indicaciones
• Claridad en relación a su perfil
beneficio/riesgo
• Calidad, preclínico y clínico
• Igual al que postula a la Biosimilaridad

14. Selección Referente
No puede ser usado
como referente un
Biosimilar
• Se desvirtúa la comparación
El mismo referente
ejercicio de
comparabilidad
• Datos coherentes

15. Comparación Secuencial
Calidad
Preclínicos y clínicos
inmunogenicidad

16. PRESENTACION DE ANTECEDENTES PARA UN BIOSIMILAR
Estudios
Clínicos
Estudios Pre-Clínicos
Caracterización y comparación
integrales en todos los atributos de
calidad entre PBR y PBS

17. Requisitos de calidad
Proceso de Fabricación:
Descripción completa método fabricación
Énfasis en método de purificación.
Caracterización Referente y Biosimilar:
• Propiedades fisicoquímicas
• Información relativa a su actividad biológica
• Sus propiedades inmunoquímicas
• Información relativa a impurezas
• Especificaciones del producto y sus técnicas y metodologías analíticas
• Estudios de estabilidad sobre el producto
• Validación de procesos, reprocesos y métodos analíticos.

18. COMPARABILIDAD ESTUDIOS PRE-CLINICOS
Principios
generales
Pre-clínicos
In vitro
Pre-clínicos
In vivo
• Comparativos con PBR
• Estudios de unión a receptor
• Estudios en tejidos
• Obj. establecer comparabilidad de
actividad biológica/ PD
• Especie animal relevante,
• Eval. actividad biológica/PD relevante en la
aplicación clínica
• Toxicidad a dosis repetida

19. COMPARABILIDAD ESTUDIOS CLINICOS
Principios generales
• Comparativos con PBR
• Secuenciales
• (PK/PD)
• Fase III
Eficacia y Seguridad
Inmunogenicidad
• Aleatorizado, paralelo, doble ciego, potencia
estadística.
• Demostración de Equivalencia Terapéutica.
• Comparativos con PBR
• Frecuencia y tipo de anticuerpos.
• Consecuencias clínicas de la respuesta
inmunitaria.

20. Norma de Farmacovigilancia N°140/2012
Art. 12° Productos Innovadores y Biológicos
Plan de Manejo de Riesgos
Farmacovigilancia
• Seguimiento
continuo detección
de señales.
• Informes Periódicos
de seguridad.
• Actualización de
Folletos
• Comunicación con
otras agencias.
Plan de Minimización
de Riesgos
• Folleto Médico
• Programas
Educacionales.
• Medición de la
eficacia de las
medidas tomadas
para disminuir el
riesgo.
Reporte de RAM
Debiera tener
• Trazabilidad
• Nombre de Marca
• Nombre del
principio activo
(DCI).
• Fabricante
• Número lote
• País

21. Stand
Alone
PBS
referente
Compara
Dossier
completo
Calidad
Algunos
preclínicos y
clínicos
FV
Dossier
completo
FV
FV

22. Demostración de Comparabilidad
ICH Q5E
Pre cambio
Otros
cambios
Otros sitios de
manufactura
Post cambio
Atributos
de calidad
Proceso
fabricación
Los productos a ser comparados serán las versiones
pre-cambio y post-cambio del Biosimilar.
Las comparaciones con el producto biotecnológico de referencia no son
requeridas.

23. EXTRAPOLACIÓN DE INDICACIONES
1.-El mecanismo de acción y/o los receptores farmacológicos
involucrados son los mismos.
2.-La seguridad e inmunogenicidad han sido caracterizados en
una población sensible.
3.-Se ha utilizado un modelo de análisis clínico sensible capaz de
detectar diferencias entre el biosimilar
y el producto
biotecnológico de referencia.
Lo anterior debe estar debidamente justificado

24. COMO INGRESAN LAS SOLICITUDES SEGÚN EL D.S. 3/10
INGRESA EVALUACIÓN
Solicitud Registro
Ordinario
P. NUEVOS (BT)
Dossier
Completo de Registro
Legal y Técnico
ADMISIBILIDAD
Calidad, pre-clínicos
PRE –REVISIÓN
Clínicos, inmunog.
Dossier abreviado
10 y 5 días
comparabilidad
GICONA
Biosimilares
Art 43-46 D.S. 3/10
Solicitud Registro
Simplificado
GENÉRICOS
NO INGRESAN
BIOLÓGICOS
PENDIENTE

25. Sistema de Salud de Chile es Mixto
Prestadores público y privados
Se accede seguro obligatorio que es 7% del sueldo
Privados
ISAPRES
10%
Público
Otros
F.F.A.A.
FONASA
Fundaciones
70%
Menos 10 %
Mixto

26. Política de Medicamentos
Garantías Explicitas de salud (GES ) 2005: el derecho que otorga la ley a
todos los afiliados de FONASA y las ISAPRES, para ser atendidos en
condiciones especiales que garantizan su acceso, oportunidad, protección
financiera y calidad, en caso de sufrir cualquiera de los 80 problemas de
salud definidos por el MINSAL
-Patologías de mayor prevalencia y morbilidad en la población chilena
como la Hipertensión o Diabetes.
-Patologías de alto costo como VIH, Cáncer o Esclerosis Múltiple.
•
Estas garantías :diagnóstico, tratamiento y seguimiento para la mayoría
de estos problemas de salud, y la cobertura de una serie de prestaciones
ambulatorias y hospitalarias, así como la inclusión de medicamentos con
protección financiera.

27. Patologías GES
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
PATOLOGÍA
Insulina
Infliximab
Diabetes Mellitus
Artritis Idiopática Juvenil
Artritis Reumatoide
Artritis Idiopática Juvenil
Artritis Reumatoide
Hepatitis B y C
Etanercept
Peginterferón alfa 2a
Rituximab
Interferón beta 1a
Linfoma no Hodgkin en
pacientes desde los 15 años
de edad.
Leucemia
en
pacientes
mayores de 15 años de edad.
Esclerosis Múltiple

28. Fortalecimiento
FV
Estudios Clínicos
BPC
Manejo
Riesgo
Biotecnológico
Registro
Control
Serie

29. Productos Farmacéuticos Registrados
Farmaceuticos de síntesis
Biologicos
8.19% 2.10%
89.72%
Biotecnologicos

30. Situación Biotecnológicos
%
100
80
60
40
20
0
83 (274)
36 (118)
17 (56)
%

31. Propuesta Ordenamiento para productos aprobados erróneamente
como Biogenéricos con el D.S. 1876 /95 del MINSAL.
•
•
•
•
Un período de tiempo razonable para la actualización gradual de los
registros sanitarios.
Solicitar que se aporten todos los antecedentes de calidad, antecedentes
de seguridad y eficacia (abreviados según el caso) y de inmunogenicidad.
Que queden sometidos a FV y un PMR, para asegurar que no son un
riesgo para nuestra población.
Los productos que no puedan actualizar sus registros deben ser
cancelados.
Lo anterior busca justamente, no crear un problema de suministro y
acceso a los medicamentos, pero si asegurar la calidad, eficacia y
seguridad de todos los productos que se encuentran autorizados en el
país.

32. CONSIDERACIONES DEL ÚLTIMO BORRADOR
EN CONSULTA PÚBLICA (2 MESES)
• Se cambia denominación Biosimilar por Biocomparable.
• Para los Productos Biotecnológicos registrados según D.S.
1876/95
“Se procederá en forma progresiva a solicitar los antecedentes
que aseguren la calidad, eficacia y relación beneficio/riesgo de
estos medicamentos. Los criterios para esta priorización, así
como los antecedentes solicitados y los plazos para entregarlos,
serán transparentados a través de una Resolución del MINSAL.”

33. “ La fuerza del destino “ 1990
"Le Sphynx de DNA"1996
Pintor Roberto Matta Echaurren, Santiago, Chile,
1912-2002.
Muchas gracias
Q.F. Fabiola Muñoz
fmunoz@ispch.cl