Definición

1. Dr. José Manuel Barboza V.
MD, MSc. en Inmunología
Dpto. Epidemiología IAHULA
Miembro Correspondiente SVMI
MAYARO

2. Blood 2019; 133, (21): 2249, Scientific Reports 2018; 8: 5727 DOI:10.1038/s41598-018-24003-z, Am J Pathol 2013; 182 (6):1950-1951,
Thromb Haemost 2009; 102: 1042–1049, Exp Biol Med 2008; 233: 401–408
Fiebre Dengue y su Historia Natural
 Enfermedad tropical desatendida
 DENV (arbovirus RNA - Flaviviridae)
 Transmitida por mosquitos hembras Aedes sp.
 Problema de salud pública urbano con impacto global
 Afecta 400 millones de personas anualmente
 Patrón ascendente en frecuencia y tamaño de brotes
(30 veces últimos 50 años )
 Teorías del dengue:
 Virulencia potenciada
 Estimulación arboviral secuencial
 Inf. asintomática → Shock dengue
(75%)
DENV 1-4

3. Microtrombos
Agregación
plaquetaria
MCP1
Trombocitopenia
Ils-6-8/Quemok/C3a-c5a°
permeabilidad
Extravasación
Hipotensión/
Shock
Hemocon-
centración
Manifestaciones
hemorrágicas
IL-12
 Factores
coagulación
CID
IL-8
Activación
Inmunológica:
NK, DCs, CD4, CTLs,
Linf B, Mastocitos
Inmunopatogenia DENV
Encefalopatía
Hepatopatía
Pericolecistitis
Miocarditis
Arritmias
Neumonitis
*anti-E
* Plasminógeno
° Factor B Properdina (VA)
Falla orgánica
Endotelio
anti-NS1
M
MO
Blood 2019 133:2325-2337, eLife 2013 DOI: 10.7554/eLife.00481, Nature Communications 2019; 10, Art: 3897, Front. Immunol. 2019; 04. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02125, J Biomed Sci 2018; 25 Art 77,
PLoS Negl Trop Dis 2017; 11 (2): e0005395. doi:10.1371/journal.pntd.0005395, PLOS ONE 2016; DOI:10.1371/journal.pone.0157786, Vaccine 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.09.103, J Infect Dev Ctries 2014; 8 (8):1076-1078,
Nature Rev Cardiol 2014; 11: 335–345. J Virol 2012; 86 (12): 6408–6415, PJMHS 2011; 5 (4): 696-703, Clin Microbiol Rev 2009: 564–581, Thromb Haemost 2009; 102: 1042–1049, Sem Diag Pathol 2007; 24: 227-236
Fiebre
> 40°C Aedes
Reinfección
homotípica
posible
TNF
TNF
Apoptosis
Endotelio
Hemorragias
SUB, GN
Insuf. Renal
Proteinuria
Sx. Hemolítico
urémico
Degranulation: Serotonin,
leukotrienes
chymase
Tromboinflamación

4. PF4
PNAS 2019; 116 (1): 17–19, EBioMedicine 2019; 39: 332–347, Exp Biol Med 2008; 233: 401–408, PLOS Pathogens 15 (4): e1007625
PF4 (CXCL4)
 Citokina de plaquetas activadas
(α-gránulos)
 Disminuye IFN-α → ↑DENV
(48h-4d)
 Inhibe síntesis y secreción de:
IL-1β, IL-6 y TNF-α en
PBMCs (IkB-α–NFκB)
 Formación de ICs PF4-heparina
↓
Trombosis/formación coágulos
↓
Trombocitopenia inicial (2-5 d)
 Quimiotaxis → Tromboinflamación
p38MAPK
Mecanismo de hiperpermeabilidad capilar
trombocitopenia y hemorragia
por DENV-NS1 y PF4
DENV NS1
 Activación endotelio vascular
(Sialidasas, catepsina L/heparinasa)
 Destrucción glicocálix endotelial
durante defervescencia
↓
Hiperpermeabilidad vascular

5. DENV pulmonar
J Bras Pneumol 2020; 46 (1): e20190246, PLoS ONE 9(5): e96313. doi:10.1371/journal.pone.0096313
DENV
c/s alarma
DENV
grave

6. Inmunopatogenia
DENGUE GRAVE
ZO-1: zonula occludens
Cln1: Claudin-1
Viruses 2019; 11 (34): doi:10.3390/v11010034, Neuroimmunomodulation 2019;26:111–118 , J Biomed Sci 2018; 25 Article 77, PLoS Negl Trop Dis 2017; 11 (2): e0005395.
PLOS ONE 2016; DOI:10.1371/journal.pone.0157786, Vaccine 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.09.103, J Infect Dev Ctries 2014; 8 (8):1076-1078, J
Virol 2012; 86 (12): 6408–6415, Clin Microbiol Rev 2009: 564–581, Thromb Haemost 2009; 102: 1042–1049, Sem Diag Pathol 2007; 24: 227-236
TJPs:
ZO-1 /
Cln1
Barrera
Hemato-encefálica
(BHE)
Otras: vesículas paladar blando, bullas hemorrágicas sublinguales.
Neumonía bilateral. Aborto, prematuridad, restricción crecimiento fetal.
Th17
Th9
Promueve Th-17
Aumenta función Tregs
Quimiotaxis
Th4
Daño BHE
(°EAE)
Neuroinflamación
Neurodegeneración
IFN-γ
TNF-α
IFN-γ
IL-12
TGF-β
IL-4
NS1
IFN-γ, GM-CSF,
IL-10, MIP-1

7. Factores involucrados en el control de la respuesta
a la enfermedad por DENV
Nature Rev / Disease primers 2016; 2: Article number: 16055 doi:10.1038/nrdp.2016.55

8. (ID22)
(ID21)
(ID20)
Signos de alarma
• Dolor abdominal intenso y continuo
• Vómitos persistentes, diarrea
• Somnolencia y/o irritabilidad
• Hipotensión postural, hepatomegalia dolorosa
• Disminución diuresis, caída de la temperatura
• Hemorragia en mucosas
• Leucopenia (<4000), trombocitopenia <100.000xmm3)
DEFINICIÓN DE CASOS
Virus Sospechoso Probable Confirmado
Confirmado x nexo
epidemiológico
DENV ---- Criterios clínicos + Hemograma
RT-PCR
Serología IgM
Criterios clínicos + epidemiológicos
s/laboratorio en brote/epidemia
(Circulación demostrada)
CHIKV
Fiebre > 38.5°C, artralgia/artritis
Reside o visita área endémica 2 sem.
IgM en fase convalescencia +
nexo epidemiológico
PCR
 4x títulos IgM en 2 sem.
----
ZIKV
Exantema y fiebre > 37.2°C +
Malestar general/mialgias/artralgias
Inyección conjuntival
Criterios clínicos +
Serología IgM
Laboratorio positivo
----

9. Emerg Microbes Infect. 2018; 7: 163, Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016; 15: 42, Current Topics in Zika 2018 Chapter 5
Hallazgos clínicos en CHIKV, DENV, MAYV y ZIKV
Hepatomegalia
CHIKV MAYV
Dolor, náuseas, vómito y diarrea
DENV ZIKV
Dolor retro-ocular
DENV MAYV ZIKV CHIKV Conjuntivitis no purulenta
ZIKV CHIKV
Fiebre
DENV MAYV CHIKV ZIKV
Edema miembros inferiores
ZIKV
Linfadenpatías
CHIKV DENV MAYV
ZIKV
Hemorragias
DENV CHIKV MAYV
Rash maculopapular
ZIKV CHIKV DENV MAYV
Leucopenia/trombocitopenia
DENV CHIKV MAYV
Mialgia/artralgia
CHIKV DENV MAYV ZIKV
+ ++ +++ ++++

10. Coinfección en DENV
y otros febriles
ictero-hemorrágicos
Viruses 2019; 11 (34): doi:10.3390/v11010034, J Infect Public Health 2017; 10(5):507-512. doi: 10.1016/j.jiph.2016.09.014

11. Flujograma Diagnóstico
OPS Algoritmos para el Manejo Clínico de los Casos de Dengue Junio, 2020
MPPS 2012 Aspectos epidemiológicos, clínicos y laboratorial de los sindromes febril icterico agudo y febril hemorragico agudo
Infectio. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.11.005, Inst Salud Carlos III. Manejo y Control de las Fiebres Hemorrágicas Virales v2001
Caso probable de DENV
Registrar EPI-10 / Notificar Epi-12 y DSAM
Llenar Ficha Epidemiológica
Estudios
Solicitar gota gruesa / PDR malaria
Plantear Dx diferencial
Si IgM-IgG> 10 días es negativo: caso descartado
SUERO
Hematología,TP/TPT
USG abdominal
Rx tórax

12. Ficha Epidemiológica

13. OPS Algoritmos para el Manejo Clínico de los Casos de Dengue Junio, 2020
Dengue Guías para la atención de enfermos en la región de las américas
CRITERIOS DE
INGRESO

14. Insuf. Hemodinámica (PAM <65)
Shock (PP <20)
OPS Algoritmos para el Manejo Clínico de los Casos de Dengue Junio, 2020
Monitoreo Intensivo No Invasivo
PAM = (PP) / 3+Pd
(Presión arterial media)
PP= Ps-Pd
(Presión diferencial)

15. Fuente: Dengue Guías para la atención de enfermos en la región de las américas. Segunda edición
Presión Arterial media de hombres.
Presión Arterial media de mujeres.

16. OPS Algoritmos para el Manejo Clínico de los Casos de Dengue Junio, 2020, Protocolo de atención para el manejo del dengue Santo Domingo, D. N. Febrero 2017.
• Ausencia de fiebre de 24-48 horas.
• Mejoría del estado clínico (estado general, apetito,
gasto urinario, estabilidad, hemodinámica, no signos de
dificultad respiratoria)
• Tendencia al aumento en el recuento plaquetario,
usualmente precedido de una tendencia a normalización
del conteo de los leucocitos.
• Hematocrito estable.
CRITERIOS DE EGRESO
 Mantener el estatus de oxígenación
 TA (vasopresores/inotrópicos), monitoreo cardíaco
 Transfusiones (Hb<9gr),
Plasma fresco congelado (TP/TPT),
Concentrado plaquetario (<50.000)

17. DENGVAXIA
 Vacuna quimérica tetravalente
(YFV-17D /prM y E → DENV 1-4)
(virus vivos atenuados)
 Puede o no inducir RI protectora
 Indicaciones:
 9 – 45 años
 Infectados previamente (confirmado x lab.)
 Viven en áreas endémicas
 3 dosis (c/6 meses) SC deltoidea
 Anticonceptivos en mujeres edad fértil
 Contraindicaciones:
 Hipersensibilidad a componentes
 Inmunosuprimidos
 Embarazadas y lactantes
 Durante epidemias en regiones no endémicas
Nature Immunol 2018; 19(11):1189-1198, Blood Transfus DOI 10.2450/2015.0066-15, Microbes and Infection xx (2015); in press 1-4.
https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2018/infectious-diseases-related-to-travel/yellow-fever
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dengvaxia-epar-product-information_es.pdf
Prevención…