Dengue Fisiopatologia (Guadalajara 2012)

FISIOPATOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD DENGUE
André Ricardo Ribas Freitas
Médico epidemiólogo
Maestria em clinica médica
Ph.D. em Epidemiologia
II Curso Internacional y I Consenso Latino-americano Enfrentar el Dengue
Universidad de Guadalajara – Jalisco – México – out/2012

André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
RNAss
M
E
C
Estructura del Vírus del Dengue
10 genes:
 3 estructurales C, E, M
 7 no estructurales: NS-1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5

Virus del Dengue
 Virus ARN, género Flavivirus, familia
flaviviradae
 4 serotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 y
DENV-4
 Todos los serotipos pueden causar enfermedad
grave
 Inmunidad permanente al serotipo causante de
la enfermedad
 Predisposición a los casos más graves a otros
serotipos

Infecção pelo vírus DEN
10.000
Assintomática
9.000
Sintomática
1.000
Indiferenciada
500
Febre do
Dengue
400
Febre Hemorrágica do
Dengue
100
sem choque com choque
1 - 2
sem hemorragia com hemorragia
Espectro Clínico del Dengue

Fiebre indiferenciada
 És la presentación más común
 Los estudios prospectivos muestran que cerca del
87% de los casos son ligeramente sintomáticos
DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections
in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.

Dengue clásica
 fiebre
 dolor de cabeza
 mialgia y artralgia
 postración
 cambio en el sabor
 dolor retrorbitária
 anorexia
 las náuseas y los vómitos
 erupción (20 a 30%, tarde)
 manifestaciones hemorrágicas

Fiebre Hemorrágica da Dengue
 Manifestaciones hemorrágicas y
 El recuento de plaquetas (<100.000 / mm3), y
 Aumento de la permeabilidad capilar y
 hematocrito aumentado (20% o más) o
 hipoalbuminemia o hipoproteinemia o
 derrame pleural o ascitis
Dengue haemorrhagic fever, WHO, 1997, Geneva.

Sindrome del Choque del Dengue
Aumento de la permeabilidad de los
capilares
Pérdida de plasma
Hipovolemia
Choque hipovolêmico
Tormenta de citoquinas
Choque distributivo
o misto

Presentaciones atípicas
 Encefalitis
 Meningomielitis
 Hepatitis
 Miocarditis
 Neumonitis (edema pulmonar no cardiogénico)

Nueva clasificación propuesta para el
Dengue
Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control.
WHO, 2009. New edition, November 2009

Infección
silenciosa
Fiebre
indiferenciada
Dengue
Clásica
Espectro Clínico de Dengue: es una
enfermedad única
Fiebre
hemorrágica
del Dengue
Síndrome
de Shock
del Dengue
Presentaciones
atípicas

LOS MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE INFECCIÓN POR DENGUE

História natural del dengue
WHO, 2009. Adaptado de: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever:
current approaches to management. Medical Progress, October 1980.

Riesgo para casos graves
 Cepa de virus
 La enfermedad crónica previa
 Las características individuales aún desconocidos
 Factor más importante:
 Tras re-infecciones
 Por lo tanto, cuanto mayor sea el número de los
serotipos circulantes y más personas con infecciones
anteriores: mayor es el riesgo de graves

Mecanismos fisiopatológicos en dengue
ya identificados como importantes
 Infección directa por el virus (à vezes com la inducción
de la apoptosis)
 Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas)
 Amplificación viral mediada por anticuerpos (Antibody-
Dependent Enhancement, ADE)
 Inducción de la autoinmunidad (reacción cruzada)
 Trastornos de la coagulación
 La activación del sistema del complemento
 Cambios hematológicos (trombocitopenia, leucopenia y
hemoconcentración, pueden tener várias causas)
 Pérdida de plasma (el fenómeno patológico más
importante para el Síndrome de Choque por Dengue)

CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012J Clin Virol 40 (2007) 50–54
Infección directa clínicamente importante
en los siguientes tejidos y organos
 células endoteliales
 hígado
 médula ósea
 bazo
 corazón
 cerebro
 pulmón
Lee et al. Virus Res126 (2007)
216–225
BJID 2005; 9 (August)
J Immunol, 1998, 161: 6338–6346
Presentaciones
atípicas

Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas):
Las citoquinas más involucradas en la gravidad del dengue
Citoquina Fuentes
IFN-α T lymphocyte
IFN-γ NK cells, monocytes, T cells and hepatocytes
TNF-α T lymphocyte
MIP-1α Dendritic cells, mast cells
MIP-1β Dendritic cells, mast cells
RANTES Dendritic cells, mast cells
IL-2 monocytes, T cells and hepatocytes
IL-6 monocytes, T cells and hepatocytes
IL-8 Dendritic cells, endothelial cells
IL-10 T lymphocyte
VEGF A T cells
sVEGFR2 (inverse) Endothelial cells
IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor, MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on
activation normal T cell expressed and secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial
growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor

Cambios inmunológicos y ativación del
sistema del complemento
IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,
MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on activation normal T cell expressed and
secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor

Amplificación viral
mediada por anticuerpos
(Antibody-Dependent
Enhancement, ADE)
Libraty et al. (2009) A Prospective Nested Case-
Control Study of Dengue in Infants: Rethinking and
Refining the Antibody-Dependent Enhancement
Dengue Hemorrhagic Fever Model. PLoS Med 6(10):
e1000171. doi:10.1371/journal.pmed.1000171

Inducción de la autoinmunidad:
Ativación de células endoteliales por anti-DV (NS-1)
Endothelial Cell Activation Induced by Antibodies
against Dengue Virus Nonstructural Protein.
J Immunology, 2005, 174: 395–403

Los cambios en el recuento de sangre de
pacientes con dengue
Days of symptoms
Plateletsx10**9/L
10987654321
260
240
220
200
180
160
140
120
100
150
95% CI for the Mean
Platelets counts versus Days of symptoms (Interval Plot)
Days of symptoms
Leucocytesx10**6/L
10987654321
6000
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
3500
95% CI for the Mean
Leucocytes counts versus Days of symptoms (Interval Plot)
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute
Dengue-3 infection patients during 2002 outbreak in
Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network
Meeting, 22-25 July 2008.
Plaquetas
Leucocitos (más temprano)

Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3
infection patients during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting,
22-25 July 2008.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 9º 10º 11º 12º
dia de sintoma
%alteraçõeslaboratoriaisriais
Leucopenia
Plaquetopenia
Plaquetas
Leucocitos más temprano
(posibilidad de uso como
factor pronóstico)_

Platelets x 10³/mm³
Leucocytesx10³/mm³
4003002001000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
S 1472,35
R-Sq 18,5%
R-Sq(adj) 18,2%
Regression
95% CI
95% PI
Leucocytes count versus Platelets count (Fitted Line Plot)
LEUCmin_1 = 1934 + 10,93 PQTmin_1
Pearson
correlation=0,43
P-Value<0,001
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients
during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.
La caída en el recuento
de plaquetas y leucocitos
se correlacionan

Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients
during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.
Days of symptoms
Hematocrit(%)
10987654321
46
44
42
40
38
36
95% CI for the Mean
Hematocrit versus Days of symptoms (Interval Plot)
Hematocrito aumentado se
produce incluso en
pacientes sin fiebre
hemorrágica de dengue

Mecanismos fisiológico de transporte
en los capilares
1) La difusión simple - por ejemplo gas
2) Vía compartida por convección y difusión
3) El transporte activo a través de vesículas de las células endoteliales
4) Camino a través de grandes transitorios "poros" formados por la fusión de vesículas

El papel central de las células endoteliales
en la fisiopatología del dengue

Efecto de MCP-1 (proteína quimiotáctica de
monocitos-1) en la permeabilidad capilar
Dengue virus MCP-1 affects
vascular permeability
J Gen Virol (2006), 87, 3623–3630
Dosagem de MCP-1 sérico de pacientes
Células endoteliales de cordón umbilical
humano (HUVEC), marcada pérdida de
plasma a través de las “tight junctions”
ControleIncubadas com
MCP-1

Esquema Fisiopatológico

Resumen de la fisiopatologia
Monócitos
Célula
endotelialAnti-NS1
(reação cruzada)
Vírus (infecção direta)
Ativação da
cascata do
complemento
Complexo
AgAc-NS1
IL-6 e IL-8
Apoptose
Aumento na
permeabilidade
capilar
Anti-corpos anti-plaquetas
Fragilidade
capilar
Ativação
plaquetária
Hemorragias
(hemoconcentração,,
hipoproteinemia, efusões
serosas, hipovolemia e
choque)
Depressão medular
Plaquetopenia
(disfunção plq)
Coagulopatia

OBRIGADO!
andre.freitas@campinas.sp.gov.br
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de
octubre de 2012

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