Anticuerpos Monoclonales/ Medicamentos Orales enEsclerosis Múltiple

Anticuerpos Monoclonales/
Medicamentos Orales en
Esclerosis Múltiple
Basilio Vagner
neurólogo

Plan
 Prevalencia
 Comportamiento en el tiempo
 Medicamentos modificadores de la enfermedad
 Tipos de Medicamentos monoclonales
 Indicaciones
 características y estudios de medicaciones monoclonales
 Efectos secundarios de medicaciones monoclonales

Prevalencia
Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Is hypovitaminosis D one of
the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain. 2010
Jul;133(Pt 7):1869-88

Prevalencia
Løken-Amsrud KI, Lossius A, Torkildsen Ø, Holmøy T. Impact of
the environment on multiple sclerosis. Tidsskr Nor Laegeforen.
2015 May 19;135(9):856-60.

Prevalencia
Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct
25;372(9648):1502-17
Clin 213-50 Humber College

ATLAS 2013 Multiple Sclerosis International Federation
Prevalencia

Comportamiento en el tiempo
Ransohoff RM, Hafler DA, Lucchinetti CF. Multiple sclerosis-a
quiet revolution. Nat Rev Neurol. 2015 Mar;11(3):134-42. doi:
10.1038/nrneurol.2015.14.Epub 2015 Feb 17

Kretzschmar B,
Pellkofer H, Weber
MS. The Use of
Oral Disease-
Modifying
Therapies in
Multiple Sclerosis.
Curr Neurol
Neurosci Rep. 2016
Apr;16(4):38.
doi:
10.1007/s11910-
016-0639-4.
Review

Avonex®
(interferon beta-1a)
Biogen
30 mcg IM (1 X semana) Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
• retardar la acumulación de
discapacidad física
• reduce la frecuencia de
exacerbaciones clínicas,
• CIS - ARS
Aprobado: 1996 USA; 1998 CAN
Embarazo C
Cefalea
Flu-Like (fiebre, escalofríos, dolor
muscular, debilidad fatiga), dolor en el
lugar de la inyección e inflamación
Betaseron®
(interferon beta-1b)
Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.
0,25 mg Subc cada 48 horas Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
• CIS - ARS
Aprobado para la EMRR: 1993 USA;
1995, EMSP 1995 CAN
Embarazo C
Cefalea
Leucopenia
Copaxone®
(glatiramer acetate)
Teva Neuroscience
20 mg subc cada 24 horas o
40 mg subc 3 x semana
Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
CIS
Aprobación: 1996 USA; 1997 CAN
Embarazo B
reacciones en el lugar de inyección
(enrojecimiento, dolor, inflamación),
flushing, disnea, erupción cutánea,
dolor torácico
Glatopa™
(glatiramer acetate, equivalente
generico Copaxone 20 mg)
Sandoz – a Novartis company
20 mg subc cada 24 horas o Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
Aprobación: 2015 Embarazo B
reacciones en el lugar de inyección
(enrojecimiento, dolor, inflamación),
flushing, disnea, erupción cutánea,
dolor torácico
Extavia®
(interferon beta-1b)
Novartis Pharmaceuticals
0,25 mg Subc cada 48 horas Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
• CIS - ARS
Aprobación: 2009 US; 2009 CAN
Cefalea
Leucopenia

Plegridy®
(pegylado interferón beta-1a)
Biogen
125 mcg subc cada14 dias Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
• CIS - ARS
Aprobado: 2014 USA;
Embarazo C
Cefalea
Rebif®
(interferon beta-1a)
EMD Serono, Inc
22 mcg o 44 mcg Subc 3 x semana Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
• CIS - ARS
Approvado: 1998 USA; 2002 CAN
Cefalea

Aubagio®
(teriflunomida)
Sanofi Genzyme
7 mg o 14 mg oral cada 24 horas Para el tratamiento de las formas
recidivantes de EM
Aprobado: 2012 USA; 2013 CAN
Embarazo X
Cefalea, caída del cabello, diarrea,
náuseas, pruebas hepáticas anormales
Gilenya®
(fingolimod)
Novartis Pharmaceuticals
0,5 mg oral cada 24 horas Para el tratamiento de formas
recidivantes de MS
reducir la frecuencia de las
exacerbaciones clínicas
retrasar la acumulación de
Aprobado 2010 USA; 2011 CAN
embarazo categoría C
cefalea, gripe, diarrea, dolor de
espalda, elevación de las enzimas
hepáticas, sinusitis, dolor abdominal,
dolor en las extremidades y tos
Tecfidera®
(dimetil fumarato)
Biogen
120 mg cápsula, se toma dos veces al
día durante una semana, luego es
seguido de 240 mg cápsula que se
toma dos veces al día a partir de
entonces.
Para el tratamiento de pacientes
adultos con formas recidivantes de EM
Aprobado 2013 USA; 2013 CAN
embarazo categoría C
Flushing, problemas gastrointestinales
(náuseas, diarrea, dolor abdominal).

Lemtrada®
(alemtuzumab)
Sanofi Genzyme
12 mg por día, durante cinco días
consecutivos, seguidos de 12 mg al día
durante tres días consecutivos un año
más tarde.
Para el tratamiento de las formas
recidivantes de la EM.
Indicación de la FDA: esta medicina
debe reservarse para las personas que
han tenido una respuesta inadecuada a
dos o más tratamientos modificadores
de la enfermedad
Embarazo categoría C
Erupción cutánea, cefalea, fiebre,
congestión nasal, náuseas, infección
del tracto urinario, fatiga, insomnio,
infección del tracto respiratorio
superior, infecciones virales por herpes,
urticaria, prurito, trastornos de la
glándula tiroidea, infección por
hongos, artralgias, dolor de espalda,
diarrea, emesis, rubor. Reacciones a la
perfusión (incluyendo náuseas,
urticaria, prurito, insomnio, escalofríos,
fatiga, disnea, cambios en el sentido
del gusto, indigestión, mareo, dolor)
también son comunes, mientras que el
medicamento se está administrando y
durante 24 horas o más después de la
infusión ha terminado
Tysabri®
(natalizumab)
Biogen
300 mg IV cada 28 días.
Debe llevarse a cabo en una instalación
aprobada de infusión
Se utiliza como monoterapia (no en
combinación con cualquier otro
tratamiento modificador de la
enfermedad de MS u otros fármacos
inmunosupresores) para el tratamiento
de pacientes con formas recurrentes de
la esclerosis múltiple. Tysabri aumenta
el riesgo de LMP, una infección poco
frecuente del SNC potencialmente
mortal
cefalea, fatiga, artralgias dolor en el
torax, infección del tracto urinario,
infección del tracto respiratorio
inferior, gastroenteritis, vaginitis,
depresión, dolor en las extremidades,
malestar abdominal, diarrea y erupción
cutánea.

Secukinum
ab
(AIN457)
humanizad
o IgG1k
mAb IL-
17A

Alta actividad de la enfermedad
 Actividad de la enfermedad con al menos 1 año de terapia adecuada
 Al menos una recaídas y nueve lesiones hiperintensas en T2 o más, o una
lesión que realce con el contraste
 Una frecuencia de recaídas igual o un incremento comparado con el año previo
a la terapia.
Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP,
Tintoré M, Auger C, Tur C, Filippi M, Rocca MA, Fazekas F, Kappos L,
Polman C, Frederik Barkhof, Xavier Montalban; MAGNIMS study group.
Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of
MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring
patients. Nat Rev Neurol. 2015 Oct;11(10):597-606

Esclerosis múltiple Agresiva
Se puede definir como una forma de EM RR con uno o más de las siguientes
características
 EDSS de 4 en los primeros 5 años desde el inicio
 Dos o más recaídas con resolución incompleta en el año previo
 2 o más resonancias que muestren nuevas lesiones, o extensión de lesiones previas
o lesiones que realcen con gadolinio a pesar de un tratamiento adecuado
 sin respuesta a una o más terapias en el año anterior
Rush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple
sclerosis: proposed definition and treatment algorithm.
Nat Rev Neurol. 2015 Jul;11(7):379-89. doi:
10.1038/nrneurol.2015.85. Epub 2015 Jun 2. Review

Terapia de inducción
 Generar un cambio agudo con una TME de alto impacto
sobre la respuesta inmune para posteriormente continuar
con una TME de menor impacto generando un cambio
marcado en la evolución natural de la patología .
Edan G, Le Page E. Induction Therapy for Patients with
Multiple Sclerosis: Why? When? How? CNS Drugs.
2013;27(6):403-409

Association of British Neurologists: revised (2015)
guidelines for prescribing disease-modifying
treatments in multiple sclerosis
RECOMMENDATIONS FOR STARTING DISEASE-MODIFYING TREATMENT
Disease modifying treatments divide broadly into two classes:
Drugs of moderate efficacy (‘Category 1’)
 β-interferons (including ‘pegylated’ β-interferon)
 glatiramer acetate
 teriflunomide
 dimethyl fumarate
 fingolimod
Drugs of high efficacy (‘Category 2’)
 alemtuzumab
 natalizumab
Scolding N, Barnes D, Cader S, Chataway J,
Chaudhuri A, Coles A, Giovannoni G, Miller
D, Rashid W, Schmierer K, Shehu A, Silber
E, Young C, Zajicek J. Association of British
Neurologists: revised (2015) guidelines for
prescribing disease-modifying treatments
in multiple sclerosis. Pract Neurol. 2015
Aug;15(4):273-9. doi: 10.1136/practneurol-
2015-001139

Terapias con Anticuerpos
Monoclonales en EM RR
Craddock J, Markovic-Plese S. Immunomodulatory therapies for
relapsing-remitting multiple sclerosis: monoclonal antibodies, currently approved and
in testing. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015 May;8(3):283-96.

 Ocrelizumab
Numero de paciente
 OPERA I 821
 OPERA II 835
 Pacientes rabdomizados 1:1 ocrelizumab 600 mg iv cada 24 semanas o beta-1ª 44 mcg 3 x semana sobre 96
semanas
 Reducción del 46% y 47% en la TAR en comparación con interferón beta-1a durante un periodo de dos años
en el OPERA I y II, respectivamente (p<0,0001 y p0,0001).

Reducción del 43% y 37% del riesgo de PCD mantenida durante 12 semanas en comparación con interferón
beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p=0,0139 y p=0,0169).
(http://bit.ly/OPERA_Trial)
no evidence of disease activity (NEDA)

 Ocrelizumab
Numero de paciente
 OPERA I 821
 OPERA II 835
 Pacientes rabdomizados 1:1 Ocrelizumab 600 mg iv cada 24 semanas o beta-1ª 44 mcg 3 x semana sobre 96 semanas
 Reducción del 43% y 37% del riesgo de PCD mantenida durante 24 semanas en comparación con interferón beta-1a en
el OPERA I y II, respectivamente (p=0,0278 y p=0,0370).
 Reducción del 94% y del 95% en el número total de lesiones en T1 captantes de gadolinio en comparación con
interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p0,0001 y p<0,0001)
 Reducción del 77% y del 83% en el número total de lesiones hiperintensas en T2 nuevas y/o aumentadas en
comparación con interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p0,0001 y p<0,0001)
(http://bit.ly/OPERA_Trial)

 Ocrelizumab
Numero de paciente 732
 ORATORIO (PP)
 Ocrelizumab VS placebo en la RRP durante 12 semanas en un 24% (p=0,0321)
 Ocrelizumab VS placebo en la RRP durante 24 semanas en un 25% (p=0,0365)
 tiempo de Permanencia en caminar 25 pies o T25-FW) durante 120 semanas 29% (p=0,0404).
 Disminuyó el número de lesiones hiperintensas en T2 en un 3,4% vs 7,4% (p<0,0001) en 120 semanas,
 Redujo el índice de la pérdida total del volumen cerebral durante 120 semanas en un 17,5% en comparación con placebo (p=0,0206).
Platform Session
Clinical Trials in Multiple Sclerosis I
Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple
Sclerosis: Results of the Phase III Double-Blind, Placebo-Controlled
ORATORIO Study (S49.001)

Terapias con Anticuerpos Monoclonales
en EM RR
 Ofatumumab
 Numero de pacientes 900
 Estudio ASCLEPIOS I II ofatumumab vs teriflunomida RR (RR-SP)
 Primario Frecuencia anualizada de recaídas x 12 meses
 Fase III inicio reclutamiento 2016
 Estudio MIRROR Ofatumumab vs placebo RR (Reduce en el numero del lesiones T1 CGd en la semana
12)
 Numero de pacientes 231
Singer BA. Parenteral Treatment of Multiple Sclerosis: The
Advent of Monoclonal Antibodies. Semin Neurol. 2016
Apr;36(2):140-7

en EM RR
Ofatumumab
 Reducción en el número total de lesiones T1 con gadolinio para la semana 8 y 24 fue 99%.
 En las primeras 24 semanas la reducción fue similar en todas las dosis de OFT
 Reducción en títulos de CD19 en la semana 12 y con dosis de 3 mg ( sobre respuesta sub-
optima)
Singer BA. Parenteral Treatment of Multiple Sclerosis: The
Advent of Monoclonal Antibodies. Semin Neurol. 2016
Apr;36(2):140-7

en EM RR
 Rituximab
 35 placebo
 69 rituximab
 Estudio multicentrico comparativo frente a placebo fase III 104 pacientes 48 semanas
 Reduccion relativa de las lesiones con GD 91%
 Frecuencia de recaídas fue 0.4, comparada con 0.7 para placebo (P = 0.08) a las 48 semanas

en EM RR
Rituximab
Estudio multicentrico comparativo frente a placebo fase III 104 pacientes 48
semanas
35 placebo
69 rituximab

Efectos secundarios
 Natalizumab
 6% de los pacientes en el estudio AFFIRM y SENTINEL desarrollaron anticuerpos anti-NTZ.
 AFFIRM 3.2% de los pacientes tratados con NTZ y 2.6% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron severas infecciones.
 Reacciones de hipersensibilidad 1%
 SENTINEL 2.7% de los pacientes tratados con terapias combinadas (natalizumab + IFN-β1a) y 2.9% de los pacientes que solo recibieron IFN-β1a
desarrollaron severas infecciones.
 3 casos de PLM (De 142,000 individuos tratados con NTZ a marzo de 2015, se confirmaron 585 casos de PLM de los cuales
 fallecieron 23%.)
 Fenomeno de IRIS
 Episodios de PLM hasta 6 meses despues de suspender medicacion

Efectos secundarios
 Alentuzumab .
 CARE-MSI infecciones fueron > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a 98% fueron leves a moderadas ( infecciones del tracto respiratorio superior y
las infecciones por herpes fueron > frecuentes)
 1 Paciente con TBC.
 CARE-MS II infecciones fueron > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a (77% versus 66%). La > frecuentes de las infecciones fue la nasofaringitis
leve-moderada-severa (29% versus 24%)
 ITU (21% versus 11%)
 infecciones del tracto respiratorio superior (16% versus 12%).
 Las infecciones severas > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a (4% versus 1%)
 1 pacientes con TBC
Havrdova E, Horakova D, Kovarova I.
Alemtuzumab in the treatment of multiple
sclerosis: key clinical trial results and
considerations for use. Ther Adv Neurol
Disord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios
 En ambos estudios el tratamiento profilactico con aciclovir en el primer mes de cada ciclo reduce la proporcion de infecciones por
herpes , (CARE-MS I: 1% versus 3%; CARE-MS II: 0.5% versus 2.8% despues del primer ciclo y 0.4% versus 2.1 despues del
segundo ciclo).
 PLM (-)
 > parte de las infecciones fueron x Herpes
 1/3 tiroiditis autoinmune (222.7% vs 2.8% interferon-b1a)
 1 paciente con falla renal aguda por enfermedad de Goodpasture’s
 13 pacientes con trombocitopenia idiopática. (En septiembre de 2005 se suspendió alemtuzumab)
Disord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios
 Reacciones en el sitio de infusion son relativamente frecuentes, durante la
primera infusión. 1.4%
 Iris
Disord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios
 Daclizumab
 8.4% de los pacientes acs anti-idiotipo
 CHOICE > eventos cutáneos en relación con placebo (34% vs 27%)
 CHOICE- SELECT Eritema, linfadenopatias, elevación de las pruebas de función hepática e
infecciones fueron las complicaciones > frecuentes
 Vasculitis cerebral 2 ocasiones

 Rituximab
 OLYMPUS formas PP
 Reacciones asociadas a infusión (78%)
 Infecciones 65.3% placebo vs 68.2% con rituximab)
Sastre-Garriga J, Montalban X. [Monoclonal antibodies in
[corrected] development in [corrected] multiple sclerosis].
Neurologia. 2011 Nov;26(9):556-62. doi:
10.1016/j.nrl.2011.02.006. Epub 2011 Apr 8. Review.
Spanish. Erratum in: Neurologia. 2012 Jun;27(5):317
Efectos secundarios

 Rituximab
 OLYMPUS formas PP
 Eventos adversos serios (rituximab 4.5% versus 1% placebo)
 13 infecciones serias en pacientes sobre la edad de 55
 La frecuencia de PML en pacientes tratados para enfermedades hematológicas es de 1 in 10,000.
Sastre-Garriga J, Montalban X. [Monoclonal antibodies in
[corrected] development in [corrected] multiple sclerosis].
Neurologia. 2011 Nov;26(9):556-62. doi:
10.1016/j.nrl.2011.02.006. Epub 2011 Apr 8. Review.
Spanish. Erratum in: Neurologia. 2012 Jun;27(5):317
Efectos secundarios

Efectos secundarios
 Ocrelizumab
 ORATORIO PP 12 semanas vs placebo 732 pacientes
 Reacciones adversas 20,4% vs a 22,2%, . ( ocrelizumab Vs TERIFLUNOMIDA)
 OPERA I y OPERA II eventos adversos similares en ambos grupos sobre 83%,
 Reacciones relacionadas con la infusión ( ocrelizuman 34.3% vs 9.7% interferón). Eventos adversos
serios (6.9% y 8.7%),
 PML (-)
http://bit.ly/OPERA_Trial

Efectos secundarios
 Ofatumumab
 Acs anti-idiotipo (-)
 PLM (-)
 Infecciones oportunistas (TBC –Herpes -)

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