El documento describe la unidad hematoencefálica, que incluye astrocitos, pericitos, neuronas y la matriz extracelular. Explica las proteínas de unión celular como ocludinas y claudinas, así como los transportadores iónicos y de moléculas que permiten la comunicación intra y extracelular a través de la barrera hematoencefálica. Finalmente, detalla varios transportadores específicos como Oatp1a4, Oatp1a5, Oatp1c1 y Oat3/OAT3 que facilitan el

1. Unidad Hemato Encefálica
Basilio Vagner R
Neurólogo
HPTU

2. Contenido
• Concepto de Unidad Hemato Encefálica
• Controversias experimentales
• Descripción anatómica
Unidad neurovascular
• Astrocitos
• Pericitos
• Neuronas
• Matriz extracelular
• Fisiología de la barrera Hemato Encefálica

3. Contenido
Proteínas de la unión
• Moléculas de adhesión celular
• Ocludin
• Claudinas
• Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Like
• Otras proteínas accesorias
Señales intracelulares organización y función
• Calcio
• Fosforilizaciòn
Alteraciones de la barrera Hemato Encefálica

4. Formación neurovascular

5. bluthirnschranke
• Lewandowsky (blood-brain barrier) (Lewandowsky,
1900).
• Ehrlich, 1885.
• Goldman, 1913.

6. Controversias históricas
• Goldman, 1960. (difusión)
• Friedemann 1942. ( propiedades electroquímicas)
• Tschirgi, 1962. ( PM-CE-SL-AU)
• Maynard et 1960 (microscopia electrónica)
• Davson and Spaziani, 1959.
• Olszewski 1961 (na fluorescente)
• Karnovsky 1967 (oposición del astrocito)

7. Descripción anatómica
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
15-22%
Colageno tipo IV
Laminina
Fibronectina
Proteoglicanos
Heparan sulfato

8. Descripción anatómica
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005

9. Astrocito
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Trasmisión
purinergica
Ca+
Neurona/endotelio
Soporte

10. Pericito
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
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Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
(Bloom, 2000).
Respuesta rápida a la hipoxia
Angiopoetin
Endotelial
Ocludin
Comportamiento similar a la glia

11. Neurona
•5-HT
•ACH
•NE
•GABA
•PEPTIDOS
Reference: J. Zbären -
Bern Reference: J. Zbären -
Bern

13. Matriz extracelular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Courtesy of Cook
Biotech

14. Proteínas de unión endotelial

15. Proteínas de unión endotelial
VE-cedherina
B-catenina
Plakoglobin
- catenina
- actinin
vinculin
actin
Célula endotelial Célula endotelial

16. Proteínas de unión celular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
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Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Migración de
leucocitos
transendoteliales
MAGUK
Proteínas de
membrana
asociadas a la
Guanilato Kinasa
Llke
ZO1
Localiza en el núcleo
•Proliferación
•Daño
•Disminución de Ca+
•Nicotina
ZO2
Localiza en el núcleo
•Proliferación
Reemplazar la función
ZO1
Localización cel/cel
Zo3
Función similar pero no
en BBB

17. Proteínas de unión celular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Migración de
leucocitos
transendoteliales
MAGUK
Proteínas
accesorias
•Cingulin
Asociada a
JAM-1, Zos
Myosina.
Proteínas
accesorias
•AF-6
•Ras
•Z01
Proteínas
accesorias
•7H6
Proteína
disociadora

18. Proteínas de unión celular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Migración de
leucocitos
transendoteliales
MAGUK
Proteínas de
membrana
asociadas a la
Guanilato Kinasa
Llke
Ca+
Disminución de ZO-1
Disminución de ZO-2
Occludin
Permeabilidad
paracelular
Protein Kinasa A (PCK)
(inhibición)

19. Proteínas de unión celular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Migración de
leucocitos
transendoteliales
MAGUK
Proteínas de
membrana
asociadas a la
Guanilato Kinasa
Llke
Forforilizacion
Serina ( localización)
Occludin
Serina
Threonina
(rensamblaje después
de la disrupción de las
TJ)
ZO-1
desarrollo de las
uniones de ajuste (TJ)

20. Proteínas de unión celular
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease
BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS
Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
Migración de
leucocitos
transendoteliales
MAGUK
Proteínas de
membrana
asociadas a la
Guanilato Kinasa
Llke
Proteína G
•Mediador directo de
las TJ
•Interacción con acido
lipofastidico.
•Prostaglandina E2
•Activación de Ras
Ras es una superfamilia de
proteinas unidas a un nucleotido de
guanosina, con una pequela
subunidad GTPasa
Ras, Rho, Rab, Rap, Arf, Ran, Rheb, Rad y
Rit. Miro

22. Flujo activo a través de la BHE

24. Comunicación intra y extracelular
Sistema clásico
(moléculas
pequeñas)
Acetilcolina
Aminoácidos
Gutamato,
Glicina, GABA,
Aspartato

25. Comunicación intra y extracelular
Aminas Biógenas
Catecolaminas: Dopamina,
Adrenalina, Noradrenalina
Indolaminas: Serotonina,
Melatonina
Histamina

26. Comunicación intra y extracelular
Péptidos Neuroactivos
(Moléculas grandes)
Oxcitocina,
Vasopresina, Sustancia
P, Encefalinas,
Endorfinas.

27. Trasportadores de BHE
• Trasportadores ionotrópicos (canales iónicos)
• Trasportadores metabotrópicos
• Trasportadores de polipéptidos orgánicos anionicos
(OATP/SLCO)
• Trasportadores de aniones orgánicos (OAT/SLC22A)
• 300 genes
• 43 familias (SCL) (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/)

28. Trasportadores de BHE
• Trasportadores metabotrópicos
• VMAT-1, VMAT-2 (Transportadores vesiculares de
monoaminas) y el VACHT. (transportador de
Acetilcolina)
• Receptores GABA-B, GLU-R

30. SLCO/SLC21
• 14 miembros
• Oatp1a4, Oatp1a5, y Oapt1c1
Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion
transporting
polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003
.
Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides
of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as
OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/
functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004

31. Características moleculares Oatp1a4 y
Oatp1a5
• Facilitan el trasporte de aniones orgánicos anfipáticos (
A Biliares, esteroides, glicósidos cardiacos (digoxina -
ouabaina)
• Cationiones orgánicos pesados:
N-(4,4-azo-n-pentyl)-21-deoxyajmalinium, N
methylquinidine, N-methyl-quinine y rocuronium.
Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion
transporting
polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003
.
Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides
of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as
OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/
functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004

32. Características moleculares Oatp1a4
• Péptidos anionicos, BQ-123, [D-Pen2,D-Pen5]
encephalina y deltorphina II.
• rOatp1a4 mediador directo de la actividad del
taurocholate, dinitrophenyl-glutathione
Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion
transporting
polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003
Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides
of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as
OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/
functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004

33. Características moleculares Oatp1a5
• Especifico para aniones orgánicos anfipáticos (A
biliares, esteroides, TSH).
• Isoforma humana (OATP1A2)
Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion
transporting
polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003
.
Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides
of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as
OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/
functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004

34. Características moleculares del Oatp1c1
• Aniones orgánicos como E217G
• cerivastatina y troglitazone
• sulfato, thyroxina, metabolito inactivo de [3,3,5triiodothyronine
(reverse T3)], thyroxina gran actividad de trasporte.
Li JY, Boado RJ, Pardridge WM. Blood-brain
barrier genomics.
J Cereb Blood Flow Metab 21:61– 68, 2001.
Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa
S, Nozaki Y,
Aburatani H, et al. Functional characterization of
rat brain-specific
organic anion transporter (Oatp14) at the blood-
brain barrier:
high affinity transporter for thyroxine. J Biol Chem
278:43489–43495, 2003.

35. Comportamiento por saturación ,
competencia y modificación
• taurocholate, sulfato de estrona, salfato de
dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS)
y E217G.(17-beta, estradiol glucoronido)
• BQ-123 (receptor antagonista del receptor de la endotelina tipo
1)
• Peptidos de indoxilsulfato
RC- 160 (inhibe la proliferación inducida por la insulina )
BQ-123 Leininger B, Ghersi-Egea JF, Siest G, Minn A. In vivo study of
the elimination from rat brain of an intracerebrally formed xenobiotic
metabolite, 1-naphthyl--D-glucuronide. J Neurochem 56:
1163–1168, 1991.
Banks WA, Kastin AJ, Sam HM, Cao VT, King B, Maness LM,
et al. Saturable efflux of the peptides RC-160 and Tyr-MIF-1 by
different parts of the blood-brain barrier. Brain Res Bull 35:179–182, 1994

36. SLC22
• Trasportadores orgánicos cationicos. (Oct/OCT, SLC22A13)
• trasportadores organicos de la cation/carnitine
• Trasportadores de aniones orgánicos(Octn/OCTN, SLC22A4, -5),
(Oat/OAT, SLC22A68, -10, -11)
• Trasportadores relacionados con otros trasportadores de específicos
como URAT1/renal (RST) (SLC22A12) y CT2 (SLC22A16).
Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug
transporter family.
Pflugers Arch 447:666–676, 2004.

37. Características moleculares del Oat3/OAT3
• (Slc22a8)
• Trasportador de aniones orgánicos (Oat1, Oat2)
• Expresión en los plexos coroideos
• taurocholate, sulfato de estrona, salfato de
dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS)
y E217G, ranitidina, cimetidina.
Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N,
Tsuda M, Kojima R,
Cha SH, et al. Molecular cloning and
characterization of a new
multispecific organic anion transporter from
rat brain. J Biol
Chem 274:13675–13680, 1999.

38. Características moleculares del RST
• Capilares y plejos coroideos
• Facilitador en el trasporte de los aniones orgánicos
• Patrón de respuesta voltaje dependiente
Mori K, Ogawa Y, Ebihara K, Aoki T, Tamura N, Sugawara ,
et al. Kidney-specific expression of a novel mouse organic
cation
transporter-like protein. FEBS Lett 417:371–374, 1997.

39. Características moleculares de la familia
Octn/OCTN
• Tres isoformas (Octn1, Octn3, Slc22a4, -5)
• Trasportadores de carnitina dependientes de sodio.
Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug
transporter family.
Pflugers Arch 447:666–676, 2004.

40. Características moleculares de la familia
Oct/OCT
• (Slc22a2)-(Slc22a3) (Oct2, Oct3)
• Facilitadores de trasporte voltaje dependientes.
• Expresión en los plejos coroideos
• Facilitan el trasporte de N-methylnicotinamida
Choudhuri S, Cherrington NJ, Li N,
Klaassen CD. Constitutive
expression of various xenobiotic and
endobiotic transporter mRNAs
in the choroid plexus of rats. Drug Metab
Dispos 31:1337–1345, 2003

41. Ingreso de monosacáridos
• LOS TRANSPORTADORES GLUT (GLUT1-13)
• GLUT-1
• GLUT-3
• GLUT-13
ULDRY N, IBBERSON M, HORISBERGER JD,
CHATTON, JY, RIEDERER BM, THORENS B.
Identification of a mammalian H+- myo-inositol
symporter expressed predominantly in the brain.
EMBO J 2001; 20: 4.467-4.477.