2. Definición
La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante
del Sistema Nervioso, Central (SNC), de comportamiento
variable. Con manifestaciones clínicas cuya expresión depende
de la localización anatómica de la lesión.
3. Niveles de alteración en respuesta inmune
• Reconocimiento del antígeno extraño.
• Identificación, Activación y Expansión de células con moléculas que
reconocen específicamente a ese antígeno, dando lugar a clones antígeno
específicos.
• Diferenciación de las células en reposo a células con fenotipo efector.
• Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: las células o sus productos
inactivan y eliminan a los patógenos.
• Inactivación de las células efectoras una vez resuelta la situación.
4. INNATE IMMUNITY: THE MISSING
LINK IN NEUROPROTECTION AND
NEURODEGENERATION? Minh Dang Nguyen,
NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOLUME 3 MARCH 2002 217
5. Diferenciación de las células T
IL-12/STAT4 IFN-g Pro-inflammatoriaTH1
TH2
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
Anti-inflammatoriaIL-4/STAT6
IL-23
IL-17 Pro-inflammatoriaTH17IL-6 + TGF-β
TGF-β reguladorTreg
TGF-β
7. Mecanismo de neurodegeneración selectiva
INNATE
IMMUNITY: THE
MISSING
LINK IN
NEUROPROTEC
TION AND
NEURODEGENE
RATION? Minh
Dang Nguyen,
NATURE
REVIEWS
NEUROSCIENCE
VOLUME 3
MARCH 2002
217
8. Microglia
macrófagos
LT CD8+
anticuerpos específicos de mielina.
IL 6 e IL 17
ON, radicales de oxigeno (Incluso
presentes en lesiones ¨inactivas¨)
Aminas vasoactivas
Complemento
Proteasas
Citoquinas,
Eicosanoides
Óxido Nítrico (ON)
GLUTAMATO
AMPA
DAÑO AXONAL
Complejo inmune implicado en Desmielinización-
Neurodegeneración
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
9. Genes y Proteínas Implicados en Neurodegeneración
(Investigación IN VITRO)
Gen o proteína Función
Cnp1 Desarrollo de neurodegeneración.
MAG (glicoproteína) Potencia daño axonal.
PLP (proteolípido) Potencia daño axonal.
AMPA (proteína) Proteína tóxica a células OLG.
NMDA (proteína) Daño a OLG, activada por glutamato.
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76.
Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011)
3715–3723
11. Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723
11
Daño Mitocondrial y Oxidativo
12. Neurodegeneración
Bloqueo de conducción en
axones desmielinizados
Déficit neurológico temprano
Transección axonal y pérdida
de neuronas
Discapacidad permanente
Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820
13. Factor
genético
Haplotipos HLA tipo I:
• HLA A3
• HLA B7
Factor protector
• HLA A201
Haplotipos HLA tipo II:
• HLA-DR2.
• HLA-DR3 y DQ.
Factor protector:
• HLA-DRB1*11
CTLA4
IL-1R
TNF -376ª
IL-10
IL-6
TGF-β
IL-4
IL-12
estimulantes
Inhibidores/
reguladoresPolimorfismo de un solo
nucleótido
14. Genética y Etiopatogenia
Heterogeneidad Genética
6p21-23 (CMH)
Haplotipo HLA-II
DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602
(DR15 o DR2)
Factor de riesgo:
HLA-DR2 poblaciones
Europeas (norte), mujeres, edad
joven al diagnóstico.
HLA-DR3 y DR4 Cerdeña,
España, Islas Canarias, Turquía.
Factor protector:
HLA-DRB1*11 Isla de Malta
CTLA4: Noruega 49A/G. A 4 veces R de progresión
IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2
TNF -376A Españoles
IL-10 -2849A/G: alelo A recaídas
IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdeña.
CD95 -670A y 74C Norteamérica (mujeres).
Malteses HLA-DRB1*11
Australianos CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la
superficie cel. Parece inhibir la adhesión endotelial y altera la
diapédesis y la penetración de células inflamatorias al SNC.
Europeos del norte HLA-B*4402 - R 46%.
15. Modelos de Patología de EM
Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
16. Interventores
Tipo celular Factor de diferenciación Citoquinas
secretadas
TH1 IL -12 IL-2 IFN gamma
TH2 IL -4 IL-4, IL-5, IL-13
TH17 TGF-b, IL-6 IL-17, IL-6
Tipo celular fenotipo Efecto regulador dependiente de:
Treg TCD4+CD25+FOXP3+,CD127 Contacto directo, IL-35
Tr1 TCD4+CD25 IL-10yTGF-b
Th3 TCD4+CD25 TGF-b
Ts TCD8+CD28 IL-10,TGF-b, IDO (INDOLEAMINA 2,3
DIOXIGENASA (IDO)
NKT CD3+ CD161+ IL-4, IL-10,TGF-b
Br No definido Contacto directo,IL-10,TGF-b
estimulantes
Inhibidores/
reguladores
17. El proceso en General...
Inflamación
Desmielinización y
Neurodegeneración
Daño Mitocondrial
Daño oxidativo
Respuesta
compensadora al
daño
Reemilización
Respuesta inflamatoria y
neurodegenerativa
persistente
Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters
18. Epidemiologia
• La esclerosis múltiple es la causa más común de discapacidad neurológica
progresiva en adultos jóvenes.
• Rango de edad de aparición clínica = 25-45 años
• Se estima que aproximadamente 2.5 millones de personas en el mundo tienen
EM.
• La relación Mujer/Hombre es de 3:1.
• El impacto de la EM es pronunciado y devastador debido a la edad temprana
de inicio, la naturaleza crónica de la enfermedad y la acumulación de
discapacidad física
National Multiple Sclerosis Society. Epidemiology. The MS Information Sourcebook. New York, NY: National Multiple Sclerosis Society, 2003; Noseworthy et
al. N Engl J Med. 2000;343:938. ; Mc Alpine et al. Multiple Sclerosis. London: Reappraisal Livingstone Ltd;1965.; Hammond SR, et al. Brain. 2000;123:968;
Compston A et al Lancet Neurol 2008: 372: 1502
The Canadian Burden of Illness Study Group. Burden of illness of multiple sclerosis: Part II—quality of life. Can J Neurol Sci.
1998;25:31-38.
21. Distribución geográfica - Prevalencia
Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03
Bogotá 4,4/100.000 hab
Criterios de McDonald
n = 296 (M70% - H30%)
Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-8
22. Prevalencia para Colombia
• Risaralda 4,98
• Santander 2,53
• Caldas 1,58
• Antioquia 1,48
REV NEUROL 2000;31:1101-110316/12/2000
J.L. Sánchez, C. Aguirre, M. Arcos-Burgos
23. Factores demograficos
• Factor hereditario
– Riesgo en la poblacion general = 1/750
– Riesgo en familiares cercanos = 1/40
– Riesgo en gemelos identicos = 1/25
24. Tipos de Esclerosis múltiple
• Recaída remisión (85%)
• Primaria progresiva (10%)
• Secundaria progresiva (50% de RR en 10 años)
• Progresiva recaída (5%)
National Multiple Sclerosis Society
25. Factores de Riesgo
• Dentro de los 3 mayores jugadores tenemos
– HLA-DRB1*1501 locus en el HLA
– IL7R
– IL2R
• Estos factores combinados suman un 50% de las
variables genéticas encontradas
Gregory et al. 2007
26. Factores de Riesgo
Otros jugadores:
• Antígeno leucocitario humano (HLA-DRB1*locus 1501)
• Interleuquinas (citoquinas)
• Cadena alfa del receptor de la interleuquina 7 (rs6897932)
• Cadena alfa del receptor de la interleuquina 2 (rs12722489,
rs2104286)
Gregory et al. 2007
27. Factores de Riesgo Ambiental
• Epstein-Barr Virus (EBV)
• herpes virus 6 (HHV-6)
• Vitamina D
• Tabaquismo
28. Factores de Riesgo Ambiental
• Epstein-Barr Virus (EBV) ( virus linfotropico humano.)
• Asintomatico
• Latente
• Mononucleosis infecciosa
• 4 veces los titulos 3 veces el riesgo de recaida
29. Teoría De La Higiene
• EBV (-) 10 veces el riesgo de desarrollar EM
30. Teoria de la Higiene
Ascherio & Munger, 2008
• Individuals infected with EBV who
subsequently develop mononucelosis are 2 to
3 times more likely to develop MS
31. Hausen, H. z. (2015) What do breast and CRC cancers and MS have in common?
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2015.154
Vitamina D
32. Presentaciones de EM
Síndrome clínicamente aislado:
Primer episodio de desmielinización aguda clínico, con signos de
desmielinización subclínica previos en el cerebro o médula espinal
por RM.
Síndrome radiológicamente aislado:
Anormalidades compatibles con EM sin síntomas clínicos y con la
exclusión de otras patologías como causas responsables.
Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-
611.
Okuda Neurology 2009 72: 780-781
39. Despues de 10 añosinicio
Progresion de la enfermedad
40. Evolución
Discapacidad clínica
Umbral critico
Volumen cerebral
Inflamación
Perdida axonal
Inflamación frecuente,
desmielinización, corte
axonal, plasticidad y
remielinización
Inflamación continua,
desmielinización
persistente
Inflamación no frecuente,
degeneración axonal
crónica, gliosis
Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
41. HISTORIA NATURAL DE LA EM:
Inflamación temprana/Degeneración tardía
Medición de vol.cerebral
Recaída-Remisión.
Tiempo
RM carga total (T2)
Actividad en RM
exacerbacionesSubclínica Progresiva
42. Okuda y colaboradores lo denominaron Síndrome Radiológico
Aislado y establecieron unos posibles criterios diagnósticos
a) Presencia de alteraciones incidentales en sustancia blanca del SNC que
cumplan los siguientes criterios en RM
1. Ovoideas, bien circunscritas, con o sin compromiso del cuerpo calloso.
2. Lesiones hiperintensas en T2 mayores de 3 mm y que cumplan al menos 3
de 4 criterios de Barkhof-Tintoré de progresión en el espacio.
b) No haya historia de síntomas clínicos compatibles con la disfunción
neurológica
43. Okuda y colaboradores lo denominaron Síndrome Radiológico
Aislado y establecieron unos posibles criterios diagnósticos
c) Las anomalías radiológicas no son responsables aparentemente de
alteraciones a nivel social, ocupacional u otras áreas en general.
d) Las anomalías radiológicas no se deben a los efectos directos de
determinadas sustancias (drogas de abuso, exposición a diversos tóxicos) ni a
otra condición médica que pueda justificarlas.
e) Exclusión de individuos que tienen alteraciones en resonancia sugestivas de
leucoaraiosis o extensa patología de la sustancia blanca sin afectación del
cuerpo calloso.
f) Que las anormalidades del SNC halladas por RM no puedan ser mejor
explicadas por otra patología
44. Diagnóstico Temprano en la EM Comparado con Otras
Enfermedades Neurodegenerativas
Ziemssen T. Adv Exp Med Biol. 2004; 541: 111-134.
45. Factores clínicos de mal pronóstico
Dato Favorable Desfavorable
Genero Femenino Masculino
Edad de inicio Temprano (<35años) Tardío (>35 años)
Subtipo clínico RR progresivo
% recaídas Bajo Alto
Tipo de recaída monoregional Poliregional
Recup.de recaída Completa Incompleta
Discapacidad Mínima en 5 años Moderada a severa en 3-5 años
IRM Lesiones mínimas Lesiones marcadas
LCR BOC negativas BOC+. IgG (>1.0)
46. • Síntomas motores Cerebelosos, esfinterianos, poliregional al inicio
• Cuando las recaídas son frecuentes al inicio de la enfermedad
• Intervalo corto entre el primero y segundo ataque
• Cuando la discapacidad progresa rápidamente
Factores clínicos de mal pronóstico
47. • Son mas frecuentes en la EMSP.
• Raramente son infratentoriales.
• Reflejan destrucción tisular severa.
• Se correlacionan con un incremento de la discapacidad.
Agujeros Negros
49. 42 a. sano Paciente con EM Paciente con EM
Atrofia cerebral progresiva
50. Atrofia cerebral progresiva
Masc. de 41
A .Forma
RR
al inicio
4 años mas
tarde
T 1 (sin GDL) Promedio anual de aparición de
nuevas lesiones en la EMRR: 4
51. Mortalidad y causa de la muerte
Reduce la expectancia de vida en 7 años
Directamente relacionada a un ataque
(herniacion en Marbug,desmielinización aguda cervical, edema pulmonar
neurogénico)
Secundaria a complicaciones de la EM 50%
(neumonía,broncoaspiración).
Sin relacion a EM (como en la poblacion)
Suicidio (29% de las muertes en EM).
Aumenta 7 veces el riesgo que en la poblacion
52. Alta actividad de la enfermedad
• Actividad de la enfermedad con al menos 1 año de terapia adecuada
Al menos una recaídas y nueve lesiones hiperintensas en T2 o más, o una
lesión que realce con el contraste
Una frecuencia de recaídas igual o un incremento comparado con el año
previo a la terapia.
Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano
MP, Tintoré M, Auger C, Tur C, Filippi M, Rocca MA, Fazekas F,
Kappos L, Polman C, Frederik Barkhof, Xavier Montalban; MAGNIMS
study group. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus
guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease
prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol. 2015
Oct;11(10):597-606
53. Esclerosis Múltiple Agresiva
• Se puede definir como una forma de EM RR con uno o más de las
siguientes carácterísticas
• EDSS de 4 en los primeros 5 años desde el inicio
• Dos o más recaídas con resolución incompleta en el año previo
• 2 o más resonancias que muestren nuevas lesiones, o extensión de
lesiones previas o lesiones que realcen con GD a pesar de un tratamiento
adecuado
• sin respuesta a una o más terapias en el año anterior
Rush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple
sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev
Neurol. 2015 Jul;11(7):379-89. doi:
10.1038/nrneurol.2015.85. Epub 2015 Jun 2. Review