El documento describe la investigación de un compuesto aislado de la planta Dalea elegans que inhibe la respiración celular. El compuesto, llamado 6PP, bloquea las mitocondrias y la síntesis de ATP, reduciendo la generación de energía en células cancerosas. El 6PP actúa inhibiendo enzimas clave en el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. Esto sugiere que el compuesto podría usarse como un potencial medicamento anticanceroso.

1. Inhibición de la
respiración celular por un
compuesto de origen
vegetal
Autor: Dra. Cristina Pérez
Desde tiempos prehistóricos, los recursos naturales han sido utilizados por
distintos pueblos con propósitos medicinales. La investigación científica ha
conducido al desarrollo de muchos medicamentos de origen vegetal, entre
los que se cuentan cardiotónicos (digoxina), analgésicos (morfina),
citostáticos (vincristina) y antimicrobianos (eugenol), de uso médico y
odontológico.
En consonancia con la OMS, que promueve la búsqueda de agentes
medicamentosos a partir de recursos naturales, varios estudios de la UBA
han demostrado la actividad de plantas contra distintos microorganismos.
Algunas tienen usos terapéuticos populares, como la naranja amarga
(Citrus aurantium L.), que además está codificada en la Farmacopea
Nacional Argentina. En cambio, otras carecen de ellos, como Dalea
elegans, leguminosa de las sierras cordobesas potencialmente
medicamentosa.
En efecto, un compuesto aislado de ella, el 2',4'-dihidroxi-5'-(1''',1'''-
dimetilalil)-6-prenilpinocembrina.(abreviado como 6PP) tiene efecto
antioxidante, bloquea la respiración celular y mata células cancerosas,
según un artículo publicado por Igal Elingold y colaboradores en la revista
Chemical Biological interactions.

2. Los autores conforman un equipo multidisciplinario del Centro de estudios
farmacológicos y botánicos (CEFYBO) y las Facultades de Medicina y
Odontología de la UBA, así como de Ciencias Químicas de la Universidad
Nacional de Córdoba (UNC). Fueron liderados por la Dra. Marta Dubin, del
CEFYBO, investigadora independiente del CONICET.
Para demostrar la actividad antioxidante in vitro, los autores utilizaron
partes de células hepáticas como el retículo endoplasmático (presente en
un preparado denominado como microsomas) y las mitocondrias. El
primero es un conjunto de cisternas donde se metaboliza la mayoría de los
medicamentos. Las segundas son recintos generadores de energía.
También utilizaron células tumorales humanas del tipo HEp-2 y
combinaron distintos métodos de cultivo y aislamiento de partículas
celulares, centrifugación, y espectrofotometría. Anteriormente, parte del
grupo había reportado la actividad del 6PP contra hongos y bacterias multi-
resistentes.
Máquinas que respiran
Comúnmente, la respiración es entendida como un proceso de intercambio
en el que se inspira oxígeno y se espira anhídrido carbónico. Sin embargo,
existe otro significado más técnico, que alude a la respiración de las
células y da cuenta de un tipo específico de oxidación desarrollado dentro
de ellas. A través de éste, con intervención del oxígeno y dentro de las
mitocondrias, los seres vivos obtienen energía al “quemar” sustancias
provenientes de los alimentos, entre ellas productos de degradación de la
glucosa.
“Por metabolizar también medicamentos, las mitocondrias suelen utilizarse
como blanco o diana en estudios de potenciales fármacos. En particular,
nosotros las aislamos del hígado, ya que éste es el laboratorio principal
del organismo y puede modificar sustancias con el consiguiente aumento o
disminución de sus efectos”, explica la doctora en Bioquímica Marta Dubin.
La energía liberada en la respiración celular es almacenada químicamente
en moléculas de adenosín trifosfato (ATP), que se sintetizan en ese
momento durante un proceso conocido como fosforilación oxidativa.
Fisiológicamente, dicho compuesto podrá liberar energía en la medida

3. necesaria para cumplir funciones diversas, como locomoción, contracción
muscular, crecimiento, reproducción, etc.
El ATP es el principal acumulador de energía en los seres vivos y recupera
el 40 % de la energía desprendida. La eficiencia de las “máquinas
biológicas” es notable en comparación con las térmicas creadas por el
hombre, como los motores a combustión de nafta, que nunca superan el
25 %, ya que el resto se pierde en forma de calor.
Al “paralizar” la máquina respiratoria e inhibir la síntesis de ATP, el
compuesto vegetal disminuye la generación de energía y deteriora células
provenientes de un paciente con cáncer de garganta. “Este efecto, que
puede conducir a la muerte por perturbar funciones vitales, es
potencialmente medicamentoso”- comenta el doctor en Medicina Roberto
Diez, profesor titular de Farmacología en la Facultad de Medicina de la
UBA, con amplia experiencia en citotoxicidad de drogas.
Curiosamente, parte de ese fenómeno resulta beneficioso para preservar
la vida de los animales que hibernan, algunas de cuyas mitocondrias
producen termogenina, una proteína del tejido adiposo conocida como
grasa parda. Esta sustancia, al inhibir la síntesis de ATP sin alterar el
consumo de oxigeno, permite la disipación de la energía en forma de calor.
De esta forma, los animales atemperan el frío intenso y disminuyen las
funciones vitales con el consiguiente beneficio de ahorrar energía.
Usinas celulares en el tiempo
El 6PP bloquea las mitocondrias, que se comportan como usinas
energéticas generadoras del 95 % de ATP en las células animales. La
respiración mitocondrial. comprende dos entidades: el ciclo de Krebs y la
cadena terminal de transporte de electrones.
El primero es una especie de hoguera, regulada por distintas enzimas,
como la succinato deshidrogenasa (SDH, inhibida por el 6PP). En
condiciones normales, el ciclo de Krebs desmembra moléculas y
desprende átomos de hidrógeno, los cuales serán descompuestos en
electrones y protones.
Los electrones pasan por una cadena de transporte integrada por

4. diferentes complejos enzimáticos que funcionan como cataratas
secuenciales aguas abajo de un río. Al final, los electrones son fijados
sobre el oxígeno previamente captado, con la intervención de la enzima
NADH oxidasa, que también es inhibida por el 6PP. La energía
desprendida en este pasaje “cuesta abajo” es aprovechada para que los
protones atraviesen la membrana interna y se acumulen en su exterior,
originando un potencial electroquímico, que oficia de dique acumulador de
energía.
En este punto entra en juego la ATP sintetasa, enzima que al permitir el
ingreso de los protones, aprovecha la energía para sintetizar ATP. El 6PP
colapsa el potencial de protones e inhibe la enzima y consiguiente
generación de energía celular.
Finalmente, el oxígeno y los protones formarán agua, componente esencial
de la vida. En épocas anteriores a la aparición del oxígeno atmosférico, es
probable que los organismos unicelulares primitivos que vivían en el agua
hayan utilizado otro mecanismo generador de energía, conocido como
glucolisis y a través del cual la glucosa se oxida perdiendo hidrógeno y
transformándose en ácido pirúvico o láctico. Si bien esta reacción genera
sólo el 5 % del ATP total producido en presencia de oxígeno, habría sido
suficiente para satisfacer sus necesidades energéticas. La glucolisis, que
se desarrolla en el citosol, especie de lago donde flotan las enzimas que la
regulan, ha quedado en los organismos que consumen oxigeno como paso
previo a la respiración.
Cóctel de alimentos energéticos
Dado que la mayoría de los organismos no se alimentan directamente de
glucosa, existen sistemas biológicos capaces de degradar otros nutrientes
y convertirlos en sustancias que ingresen en distintos pasos al ciclo de
Krebs, el cual funciona como un gran centro de comunicación. Así, las
moléculas grandes de hidratos de carbono o “azúcares”, como el almidón,
son transformadas en glucosa, la cual puede a su vez entrar en glucolisis y
finalmente en el ciclo. El gusto por los azúcares, iniciado en la temprana
infancia, es compartido con los chimpancés, presuntos antecesores que se
alimentaban con frutos de sabor y coloración atractivos.
Cuando los azúcares que se ingieren sobrepasan las posibilidades de

5. utilización o almacenamiento, se convierten en grasas, las cuales
acumulan mucha mas energía química que ellos. Así, por ejemplo, la
metabolización de 1 Kg de grasas es suficiente para mantener vivo a un
hombre adulto durante 3 días. Los lípidos, además de ingresar al ciclo de
Krebs, pueden funcionar como aislantes térmicos debajo de la piel,
amortiguadores de golpes o constituyentes fundamentales de membranas
celulares.
También otros componentes de la dieta, como las proteínas, pueden
ingresar al Krebs y nos evocan su papel fundamental en la evolución del
hombre como especie y como individuo, ya que propician su desarrollo, al
cumplir múltiples funciones que incluyen estructuración de células,
movilidad, actividad neuronal, etc. La historia nos remite a 3 millones de
años atrás, cuando los primates se irguieron y enriquecieron su ingesta
proteica al incorporar carne a su dieta. En un largo proceso sujeto a
distintos factores, su cerebro triplicó su volumen y alcanzó los 1500 cm3.
¿Mitocondrias o bacterias?
Hace 3.500 millones de años algunos microorganismos primitivos
ingresaron a las células y evolucionaron hasta devenir mitocondrias. Aún
hoy, éstas presentan vestigios de su vida anterior, p.e., se reproducen
como bacterias y tienen un pequeño cromosoma, material genético que
codifica sus proteínas.
Con formas esféricas o cilíndricas, se encuentran entre los
compartimientos u organelas más grandes de las células y su número
guarda relación con los requerimientos energéticos de una célula que
poseen núcleo (eucarióticas). Así, una célula hepática tiene
aproximadamente 2.500, que ocupan el 25 % de su volumen, mientras que
una muscular contendrá varias veces más y de mayor tamaño. Es más,
suelen encontrarse agrupadas en áreas de alto requerimiento energético.
Están compuestas por dos membranas, la más interna de las cuales se
pliega hacia adentro formando crestas, donde de localizan algunas
enzimas de la respiración celular. Los tejidos más activos, como los
músculos que mueven las alas de los insectos voladores, muestran una
gran densidad de crestas, lo cual refleja su intensa respiración.

6. La membrana interna es mucho más selectiva que la externa y sólo deja
pasar ciertas moléculas como las de ATP, que queda disponible para
distintas funciones celulares. Dentro del compartimiento interno se
encuentra la matriz, solución densa que contiene enzimas y otras
sustancias.
Naturaleza química y perspectivas
El 6PP pertenece a un grupo de sustancias conocidas como flavonoides,
que en número mayor que 5.000 están ampliamente distribuidas en la
naturaleza, en particular en los vegetales coloreados. Ahora bien, los que
contienen en sus moléculas grupos prenilo, como el 6PP, son escasos y
tienen características atípicas de interés farmacológico, entre ellas mayor
solubilidad en lípidos y por ende mejor disponibilidad dentro del organismo.
Por estas razones, el 6PP fue seleccionado, entre varias sustancias, para
continuar estudios farmacológicos.
“Los resultados obtenidos en este trabajo sugerirían que el 6PP tiene
potencialidad como agente antitumoral y antimicrobiano”, explica Dubin y
prosigue: “en el primer caso sería interesante probarlo sobre otras líneas
celulares y modelos, como se estila habitualmente”.
“La baja letalidad del 6PP en ratones ameritaría la exploración sobre otras
infecciones, como la toxoplasmosis, acerca de la cual tenemos algunos
estudios incipientes”, acota Diez, mientras observa a otros investigadores
que trabajan en proyectos conjuntos entre la UBA y el CEFYBO.
También serían necesarios otros estudios, a fin de dilucidar si las
concentraciones de 6PP en animales son similares a las ensayadas in
vitro. Los datos que fueren obteniéndose ayudarán a decidir si estamos en
la “punta del ovillo” y se continúa explorando las propiedades de este
flavonoide prenilado o se buscan otros compuestos derivados que
solucionen sus limitaciones.
En este sentido, otras sustancias vegetales, como la beta lapachona,
dieron pie a la síntesis de numerosos derivados, de los cuales se
seleccionaron para su posterior estudio 120, según su potencialidad contra
Tripanosoma cruzi, parásito causante del mal de Chagas. Habiendo
partido de resultados de toxicidad hepática similares a los del 6PP, se

7. evaluaron derivados del lapacho, árbol autóctono de Corrientes y de Brasil.
En otros tópicos, la actividad ansiolítica de flavonoides provenientes de
pasturas de los bovinos devino en la síntesis de numerosos derivados
emparentados con las benzodiazepinas, que fueron estudiados por el
equipo de Medina y Paladini en la UBA y CONICET.
Flavonoides medicamentosos
Los flavonoides son utilizados como hormonas femeninas (fitoesteroles de
la soja, p.e.), antiasmáticos y antioxidantes. El 6PP protegería de las
oxidaciones lesivas para el organismo, capturando directamente las
sustancias responsables e inhibiendo los sistemas celulares que las
producen.
Obtenida de los cítricos, la hesperidina, componente del licor homónimo,
es un flavonoide antialérgico y antivaricoso, en tanto la naringina puede
inhibir la metabolización de distintas sustancias.
Otros flavonoides aislados por la UNC de la planta Flaveria bidentis, al ser
anticoagulantes y antiplaquetarios, tendrían potencialidad en el tratamiento
y prevención de infartos, al igual que el el vino tinto, el chocolate negro o
las manzanas.
“El desarrollo de nuevos medicamentos está regulado en la Argentina por
la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
medica (ANMAT), que concuerda en general con la normativa
internacional”, comenta Diez.
Actualmente el 6PP esta en la fase preclínica de la evaluación de
potenciales fármacos, que utiliza sistemas in vitro y animales de
experimentación. Si los datos lo ameritaren, el flavonoide podría pasar a
estudiarse en seres humanos y finalmente ser aprobado como
medicamento, para ser utilizado por la población bajo receta de
profesionales autorizados.
Actualmente, el 80 % de la población mundial consume al menos alguna
hierba medicinal; en la Argentina, gran consumidor de fármacos, esta
proporción alcanza el 90 %, en tanto se estiman en un millar las especies

8. utilizadas en el país.
Nuestro país cuenta con diez laboratorios internacionales de renombre que
trabajan con productos derivados de plantas extranjeras. Además de
albergar especies medicinales autóctonas, el clima es propicio para el
cultivo de plantas exóticas de valor terapéutico.
Tales condiciones facilitarían la investigación de recursos naturales, lo que
podría redundar en grandes avances para países en vías de desarrollo,
particularmente si se tiene en cuenta que el mercado de medicamentos
moviliza grandes sumas de dinero.
Dra. Cristina Pérez
Doctora en Bioquímica
Profesora adjunta de Farmacología en laFacultadde Odontología.UBA.