1. Las chaperonas son proteínas que ayudan al plegamiento y estabilización de otras proteínas para prevenir su agregación. Las chaperoninas forman una cavidad donde encierran proteínas para ayudar a su plegamiento. 2. Las principales familias de chaperonas son Hsp70, Hsp90 y las chaperoninas Hsp60. Cada una interactúa con cochaperonas como Hsp40 y proteínas TPR para facilitar su función. 3. Las chaperonas desempeñan funciones vitales como el p

1. CHAPERONAS Y CHAPERONINAS
1. Antecedentes e historia de las chaperonas
En 1974, se obtuvo un primer reporte tras observar en Drosophila melanogaster un cambio en
sus proteínas del ADN mostrada en el patrón electroforético tras ser estresadas a incrementos
en la temperatura ambiental (20 minutos, 37,5° C). Al ser sometida a estas condiciones,
mediante un electroferograma, se evidenciaron engrosamientos en distintos lugares a causa
de que se dio una mayor expresión de genes; se reconocieron seis bandas y otras que iban
desapareciendo. Por lo que conllevo, que A. Tissiéres denominaran a dichas bandas como
proteínas de choque calórico, que poseían distintos peso moleculares; sin embargo, tuvo mayor
énfasis la proteína HPSP70 (70.000 daltons). 1 (Canals & Cuchillo, 2006)
2. Definición de las chaperonas
En primera instancia, las chaperonas son conocidas como un grupo de familias de proteínas de
choque térmico, debido que aumenta la temperatura al momento de su síntesis. Estas tienen
como función de evitar que otras proteínas se agreguen al momento del plegamiento, mantener
la estabilidad de proteínas que ya han sido desplegadas, para que puedan ser trasladadas al
medio extracelular, sean degradas o para que exista un eficiente ensamblaje de las mismas.
Cabe recalcar, que estas son óptimas para el aumento de la velocidad del plegamiento, dado
que disminuye números de rutas que no son necesarias para un polipéptido como , como en el
caso de la familia hsp 70 kDa, que protegen las superficies hidrofóbicas de dicha molécula, y así
evitando que se una con otras proteínas. No obstante, esto es excepción de otra familia de
proteínas hsp 60 kDa, que tienen por nombre específico “chaperoninas”. 2 (Voet,D & Voet, J,
2003).
Las chaperoninas forman parte de diversas estructuras cuaternarias, que hayan tenido un mal
plegamiento mediante sus zonas hidrófobas libres. Tienen como función hidrolizar al ATP, que
sirve como fuente de energía para el proceso del plegamiento, mediante el cual inducen a otras
proteínas a plegarse envolviéndolas en una cavidad interna; de este modo las protegen para que
así otras proteínas no se agregan a estas3 .
3. Características:
 Peso molecular
Las chaperonas, son toda una familia de proteínas, las cuales, poseen distintos pesos
moleculares, que son medidos en kilodaltons, la unidad de medida requerida para poder
definir la masa de las chaperonas, el kilodalton según la universidad de Navarra, esta
definido
como, “Unidad de masa molecular equivalente a 1.000 daltons. Un dalton es la dйcima
parte de la masa del átomo de carbono y equivale a 1,66 X 10-24 g.”. Este criterio ha
permitido clasificar varias familias de chaperonas según su peso, como las Hsp
40,60,70,90, etc. En donde las chaperoninas son clasificadas con un peso de 60 KDa.(
las clasificaciones de chaperonas, serán enfatizadas mas adelante).4
 Estructura:
Las chaperonas, son proteínas muy diversas, dado a ello estas proteínas cuentan con
conformaciones distintas, algunas pueden ser más extensas que otras, pero en la familia
de las chaperoninas, se tiene definida la estructura base de estas, siendo esta una
estructura hueca y oligomérica, conformada por un cilindro compuesto por dos anillos de
aminoácidos contrapuestos entre sí, plegados de forma tal, que le dan a la chaperonina
una estructura terciaria tridimensional. Donde cada anillo de aminoácidos, puede crear
una cavidad en donde meter a la proteína que será trabajada. La interacción
mencionada, será enfatizada en más adelante.4;5
 Composición:
Ya mencionada en la definición, las chaperonas, son un conjunto de aminoácidos,
organizados de tal formas que adquieren los rasgos necesarios para realizar su función
de intermediario en procesos celulares, por lo que las chaperonas y chaperoninas, son
proteínas mediadoras en el desarrollo de otras proteínas.4

2. Las chaperonas, proteínas presentes en los organismos existentes, juegan un gran rol en el
desarrollo de las especies, en donde ellas se encargan de la manipulación de las proteínas
sintetizadas, teniendo como objetivo su plegamiento, como también control en la vía que
tomaran. Por ello, las chaperonas son proteínas, que morfológicamente poseen una estructura y
composición distinta a las de otras moléculas funcionales de los organismos, que les permite una
interacción no invasiva con la proteína a manipular.4
Proteínas de choque térmico / Heat shock proteins (HSP)
HSP90:
La HSP90 está compuesta por un dominio de dimerización C-terminal(carbono terminal), el cual
a su vez está acoplado a un ciclo de ATPasa, el cual está dirigido por el dominio N-terminal, y
entre ambos hay un dominio regulador que los separa. En este complejo, llegan a existir
conformaciones abiertas y cerradas, las cuales permiten la unión del sustrato al complejo Hsp90,
todo mediante el uso de ATP. Además, existen las cochaperonas, quienes son complejos, que
trabajan como cofactores con las chaperonas, al igual que las chaperonas tiene varias clases,
las cochaperonas también tiene dominios que trabajan con ciertas chaperonas. Estas trabajan
en caso de la Hsp90, en el ciclo del dominio ATPasa, influyendo en la velocidad de reacción del
proceso de hidrolisis , como también facilitando, la unión del grupo sustrato al complejo HSP90.5
COCHAPERONAS/HSP90:
Se tiene confirmado que la familia más grande de cochaperones HSP90 son las proteínas que
contienen el “tetratricopeptide repeat” (TPR). Además de que estas cochaperones de TPR no
llegan a unir directamente a las proteínas no nativas, pero igualmente llegan a tener un rol
integral en la dirección de la actividad de HSP90. Como en el caso de la HOP, quien trabaja
como una cochaperona adaptadora y a su vez facilitadora a la hora de transportar los sustratos
no nativos desde el Hsp70 hasta el Hsp90. Esto mediante la interacción de sus dominios N-
terminal del TPR, con la el Hsp70, a su vez existe una interacción del dominio C-terminal con el
Hsp90, lo cual permite la interacción entre cochaperona-chaperona, para realizar el trabajo del
sustrato.5;6
HSP70
De la misma forma que el Hsp90, se compone e interacciona gracias a la ayuda cofactores, como
la cochaperonas. El Hsp70, también depende de la hidrolisis del ATP, que debe de ocurrir en su
dominio N-terminal. Pero la interacción entre el cofactor y la chaperona, ocurre en el lado C-
terminal, ya el N-terminal, es el encargado de permitir esta interacción. A diferencia del Hsp90,
la activada del ATP en la Hsp70, es más débil, llegando a tener una baja afinidad por los
sustratos, por lo que necesita realizar varios ciclos de hidrolisis, para manipular y dejar en un
estado nativo a la proteína, en estos casos al a chaperona, le es más eficaz el ADP, producto de
la hidrólisis. Estas una de las razona, por las que Hsp70, necesita de un cofactor, como la Hsp40
que amplifica su eficacia en la manipulación de los sustratos.5

3. COCHAPERONAS / HSP70
La Hsp40, cumple funciones como la de dirigir clientes no nativos a la maquinaria del HSP70,
como también la de ser un co-acompañante de la HSP70 al realizar la hidrólisis de ATP a ADP.
Las proteínas HSP40, contiene un dominio J, y estas están generalmente divididas en tres
clases. Las tipo I y tipo II están definidas por una estructura de multidominio que abarca un
dominio J N-terminal, una región rica en Gly / Phe. Además poseen un dominio C-terminal, para
su interacción con chaperonas. Como componente de la clase tipo I , estas cochaperonas
contienen una región rica en cisteína en su dominio C-terminal, lo que ayudó a diferenciarlas más
de las tipo II. Las clases de tipo III contienen a las proteínas que tienen un dominio J pero, estas
no comparten relación con las clases tipo I o tipo II. Este dominio J es responsable de las
interacciones con HSP70 , mientras que el C-terminal, que varía ampliamente entre los miembros
de la familia J, tiene actividad chaperona y puede actuar como una interfaz de dimerización.5;6
HSP60 CHAPERONINAS
Estructura
Las chaperoninas, o también conocidas como las Hsp60, llegan a representar una tercera clase
importante de chaperonas quienes atrapan clientes de proteínas mediante una encapsulación,
que es realizada dentro de una cámara que poseen de carácter plegable y autónomo, todo ello
para plegar intermediarios postraduccionales a estados nativos , también para ayudar en el
ensamblaje de proteínas oligoméricas e importar sustratos proteicos a mitocondrias . Gracias al
estudio del complejo bacteriano, GroEL , se a podido aprender mas sobre las chaperoninas,
como que los sustratos no nativos se ubican en la cavidad central de la chaperonina, la cual
llega a tener dimensiones de 6 nm de diámetro y 7 nm de altura . Al entrar un sustrato no nativo
en la cámara, el proceso de plegamiento se asocia con grandes cambios conformacionales en
la cavidad central impulsada por la hidrólisis del ATP . Las chaperoninas corresponden a dos
clases principales basadas en el mecanismo de plegamiento, las chaperoninas tipo I, quienes
requieren las cochaperonina para sellar la cámara de plegado. Y el otro tipo, las chaperoninas
de tipo II tienen una tapa incorporada y estas están expresadas arqueobacterias y el citosol
eucariótico.5
4. Propiedades
Interacción:
Las chaperonas, principalmente las chaperoninas, se encargan del plegamiento apropiado de
las proteínas, por lo que estas ayudan a las proteínas recién sintetizadas a alcanzar su estado
nativo, estado en el que las proteínas pueden ser los más funcional posible. Por ende las
chaperonas, tienden a estar en constante interacción con las proteínas no plegadas, ya que su
función principal, es la de ayudar al plegamiento de estas proteínas.5;6
Estabilización:
Las chaperoninas, además plegar correctamente a las proteínas, también son encargadas de
proteger a la proteína de su conformación no nativa, que puede ser causada por el alguna
situación de estrés experimentada por la célula o bacteria. Las chaperoninas ayudan a estabilizar
aquellas conformaciones erróneas que pueden causar un peligro a la larga, mediante su
desdoble y plegamiento correcto e aquellas proteínas.5;6
Especificidad:
Las chaperonas, son altamente específicas, teniendo la capacidad de diferenciar entre las
proteínas mal plegadas y de las que no, como también saben diferenciar a las proteínas que
necesitan de un intermediario para poder plegarse. Estos mecanismos, son propios de las
chaperonas, teniendo medios para señalar cuando una proteína está necesitada de apoyo.5

4. 5. Funciones de las chaperonas:
 Según Coronato et al 7 las chaperonas se encargan de estar presentes en el plegamiento
de las cadenas polipeptídicas para asegurarse de que la síntesis se complete.
 En el ensamblaje de las estructuras oligoméricas, las chaperonas actúan inhibiendo las
vías de ensamblaje de la agregación proteica para evitar que se enlacen incorrectamente
y formen macroagregados7. Estos tipos de vía, en donde ocurre la autofagia que es un
mecanismo de adaptación que obstruye el transporte de nutrientes, están asociadas a
lisosomas, ya que es fundamental para eliminar las proteínas que se encuentran
dañadas y agregados proteicos.
Según Mizushima 8, la microautofagia actúa por medio del repliegue de su membrana,
en donde los componentes del citosol van a ser capturados por los lisosomas. Mientras
que en la macroautofagia, una membrana aún desconocida fabrica el autofagosoma que
se va a fusionar con el lisosoma. Finalmente, en la autofagia realizada por chaperonas,
las proteínas citosólicas son reconocidas, desplegadas y llevadas hacia el interior del
lisosoma para poder degradarse. Para realizar todo ello requiere de la presencia de una
secuencia específica en la proteína sustrato, chaperonas que puedan identificar la
secuencia, un receptor para ligar el complejo y permitir el ingreso al lisosoma y por último
chaperonas dentro de los lisosomas para internalizar el sustrato.8
 De acuerdo a Molecular Chaperones and Neurodegenerations9 , su rol es encargarse de
la regulación de la proteína que ha sido desplegada debido los distintos estresores, y
asimismo conducen a las proteínas plegadas incorrectamente para que puedan ser
degradadas, principalmente por el proteasoma.
Este complejo posee en cada extremo de su estructura un casquete proteico que
contiene 20 polipéptidos que se encargaran de la regulación. Este proceso tiene su inicio
en las proteínas, ya que para ser degradadas previamente han sido “marcadas” por un
conjunto de polipéptidos citosólicos con 76 aminoácidos cada uno llamados ubiquitinas.
La primera ubiquitina que va a participar en esta degradación va a ser activada por la
enzima E1 y posteriormente debido a esta va a ser transferida a la enzima E2. Esta
enzima con la ayuda de la ligasa E3 se va a unir a la proteína que debe degradarse.
Debido a la repetición constante de la transferencia de enzimas E1 y E2, la proteína
queda unida a una pequeña cadena de ubiquitinas. Finalmente, los polipéptidos del
casquete del proteasoma reconocen la proteína separándola de las ubiquitinas con las
cuales estaba unida. Luego, ingresan a la proteína al proteasoma, donde será degradada
por los proteasomas, originando pequeños oligopéptidos que salen al citosol.10 (Ver
figura 2)
 De acuerdo con De Robertis10 , las proteínas mitocondriales en el citosol están asociadas
con las chaperonas hsp70. Este evento ocurre para que se las proteínas puedan
trasladarse a través de la membrana externa e interna. Comienza cuando una proteína
entra en contacto con la membrana mitocondrial externa, luego se desprende de las
chaperonas hsp70 citosólicas para poder atravesar las dos membranas y asociarse con
las chaperonas ligadas a la membrana mitocondrial externa. Entonces estas chaperonas
empiezan a atraer a la proteína hacia el interior de la mitocondria consumiendo ATP, y
una vez dentro de la matriz mitocondrial la proteína comienza a plegarse con ayuda de
la chaperona hsp 60 o sin ayuda para incorporarse a la mitocondria. (Ver figura 4)
 Como indicó Flores11 existe un tipo de chaperona llamada nucleoplasmina que tiene
como función asegurarse de la replicación del ADN y la transcripción del ARN y del
ensamblaje de ribosomas, nucleosomas e histonas.
 Se encargan de mantener gracias a la ATP hidrolizable, magnesio y algunos cationes
monovalentes como el sodio, a la cadena peptídica apta para que pueda realizar otros
ensamblamientos (interacciones) con otros componentes11.

5.  Según Johnston12 las chaperonas desarrollan la función de mantener la homeostasis de
proteínas en un nivel adecuado. Como sostienen Webster et al, 13 “El colapso de la
proteostasis debido a la falla de la red de proteostasis para replegarse, degradarse o
secuestrar y dividir de manera efectiva las especies proteicas propensas a la agregación,
mal plegadas y potencialmente tóxicas es perjudicial para las células… Las células usan
sensores de estrés y vías inducibles para responder a una pérdida de control
proteostático”. Una de esas vías es la UPR (por sus siglas en inglés Unfolded Protein
Response), la cual es conocida por su mecanismo complejo. Esta es una respuesta de
adaptación hacia la acumulación de las proteínas que se han plegado incorrectamente
en el retículo endoplasmático. El estrés ocasionado por esta acumulación llega a activar
tres rutas de la vía UPR mediadas por tres sensores de estrés en la membrana del
retículo endoplasmático, la proteína quinasa tipo ER ARNquinasa (PERK), proteína 1
que requiere inositol (IRE1) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6). La función del
UPR es intentar restablecer la proteostasis siguiendo tres procesos, el primero es la
regulación de la traducción, el segundo es inducir las chaperonas para que puedan
plegar las proteínas y por último regulan la degradación asociada al retículo
endoplasmático y la autofagia asociada a chaperonas. Si este estrés continuara podría
ocasionar una apoptosis y la célula desaparecería.13
 De acuerdo a Martinez14 estas proteínas podrían permitir la generación de terapias
farmacológicas efectivas y no ambiguas, debido a los mecanismos de las proteinopatías.
Este tipo de chaperonas reciben el nombre de chaperonas farmacológicas. Son descritas
por Wang15 como “pequeñas moléculas permeables a las células que se unen y
estabilizan una proteína diana”. El tratamiento de la chaperona farmacológica es poder
estabilizar a la proteína diana retirarla del retículo endoplasmático (donde se encuentra
en un estado de plegamiento) y del tráfico a través del aparato de Golgi hacia la
chaperona proteína farmacológica que se encuentra plegada, debido a que su energía
es más beneficiosa para poder aumentar el número de proteínas plegadas
correctamente. Una gran ventaja que posee este tipo de chaperona es su especificidad,
logrando rescatar a las proteínas mal plegadas.
Se han utilizado para las enzimas lisosómicas, los GPCR, los canales iónicos, los
transportadores y las proteínas propensas a la agregación. Muchos de estos de manera
in vitro, y en algunos caso in vivo.15
 Finalmente Hirono16, indica que las chaperonas actúan como antígenos, ya que los
envían por medio del receptor llamado cd91 (cluster of differentiation 91), y de esa
manera las células presentadoras de antígeno logran liberar señales para llamar a otras
células inmunitarias y presentar a la célula T el antígeno que se encuentra en el receptor.
Estas células proliferan y así comienzan a destruir las células que se encuentran
enfermas para poder destruirlas. (Ver figura 3)