Este documento resume los principales tipos de respuesta inmune, incluyendo la respuesta inmune normal, la hipersensibilidad, la autoinmunidad y la inmunodeficiencia. También describe las diferentes clases de fármacos inmunosupresores y sus mecanismos de acción, como los inhibidores de la expresión génica, los antimetabolitos, los inhibidores de señalización linfocitaria y los inhibidores de citocinas.

1. © Jorge Plasencia Alvarez
FARMACOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE
Inmunosupresores
Respuesta Inmunitaria
Síntesis de Purinas
Síntesis de Pirimidinas
SESION 01

2. Definición
Forma como el cuerpo
reconoce y se defiende
de sustancias extrañas
(Antígenos=Ag)
es
pueden ser
Microorganismos
Proteínas
Polisacáridos
Con
Consecuencias
Fisiológicas
Patológicas
RESPUESTA INMUNITARIA
Tipos

3. Compleja serie de eventos que resultan en una respuesta protectora celular y hormonal; donde intervienen varios componentes.
RESPUESTA INMUNITARIA
Respuesta Inmune Normal

4. Hipersensibilidad
Sistema Inmune responde
ante alérgenos y produce
anticuerpos para
neutralizarlos.
✓ Inmediata
▪ Tipo I
▪ Tipo II
▪ Tipo III
✓ Retardada
▪ Tipo IV
Autoinmunidad
Incapacidad de distinguir
lo propio de lo extraño.
✓ Artritis reumatoide.
✓ Esclerosis Múltiple.
✓ Diabetes Mellitus I.
✓ Miastenia Gravis.
✓ Anemia hemolítica
Inmune.
✓ Lupus eritematoso
sistémico.
Inmunodeficiencia
Sistema Inmune sufre
anormalidades que lo hacen
susceptible a infecciones de
duración prolongada y a la
gravedad de la enfermedad.
✓ Genéticas:
▪ Sd. Di George.
▪ Agammaglobuline
mia ligada a X
✓ Adquiridas:
▪ SIDA
clasifican
Enfermedades autoinmunitarias se producen cuando el sistema inmunitario normal, ataca a
sus propios tejidos, confundiendo a los autoantígenos con antígenos externos.
El resultado: inflamación crónica en él o los tejidos que expresan el autoantígeno.
RESPUESTA INMUNITARIA
Respuesta Inmune Anormal

5. Inmunosupresores
Deprimen el
sistema inmune
Evitar rechazos o
implantes
Tratamiento de
enfermedades
autoinmunes
aplicaciones
Inmunoestimuladores
Estimula el sistema
inmune
Tratamiento de
enfermedades
crónicas.
Tratamiento de
cáncer.
Tratamiento SIDA
aplicaciones
FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Clasificación

6. Inhibición de la expresión genética
Ataque selectivo a linfocitos clonales
Inhibición de la señalización intracelular
Neutralización de citocinas y receptores
Deplección selectiva de Células T
Inhibición de la estimulación conjunta
Inhibición de las interacciones linfocito-blanco
Supresión de células innatas y activación
del complemento
INMUNOSUPRESORES - CLASES FARMACOLÓGICAS

7. Inhibidores de la expresión génica
Glucocorticoides
Uso común
para
1
Modular respuestas Inflamatorias
Disminución de producción de IL1, TNF-alfa, IL3, IL4.
Disminución de producción de prostaglandinas y
leucotrienos.
Disminución de producción de moléculas de adhesión.
Inducción de apoptosis linfocitaria.
INMUNOSUPRESORES – Mecanismo y Acción Farmacológica

8. Antimetabolitos
Reducir y/o eliminar las poblaciones de
linfocitos en expansión.
Eliminación de células patogénicas.
Derivado imidazólico de la
mercaptopurina
➢ Profármaco análogo de 6-mercaptopurina.
➢ La liberación lenta de la 6-MP favorece la inmunodepresión.
➢ 6-MP actúa como antimetabolito de las purinas.
➢ Produce daño al ADN por la incorporación de tio-análogos
púricos.
➢ Puede producir inducción de apoptosis en células anormalmente
activas.
Fármacos Citotóxicos
2
Análogos estructurales de metabolitos
naturales que inhiben vías esenciales
relacionadas.
Se emplean para
Pueden ser
Afectan a inmunidad celular y humoral,
predisponiendo a las infecciones.
No son selectivos, produciendo muchos
efectos adversos.
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9. Análogo de los folatos usados también para tratamiento
antineoplásico.
Mecanismo Antiinflamatorio es incierto.
Se propone
Efecto antiinflamatorio se
produce
las concentraciones de adenosina.
x aumento
▪ Inhibe adhesión de neutrófilos.
▪ Inhibe la fagocitosis.
▪ Inhibe la generación de superóxidos.
▪ Causa la apoptosis de CD4 y CD8
activadas
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Fármacos Citotóxicos

10. Inhibidor de la inosina monofosfato
deshidrogenasa, enzima limítante de la guanosina.
Actúan principalmente en linfocitos. (es selectivo)
Por tanto, se relacionan con el metabolismo de las purinas
Factores que intervienen en la selectividad
Linfocitos dependen de la
vía de síntesis de novo de
las purinas.
IMPDH, se expresa en
isoformas (I y II).
Inhibe preferiblemente a
isoforma II
Se expresa
en linfocitos
Reduce
guanosina
intracelular
y aumenta la
adenosina
intracelular
conlleva
alteraciones
▪ Guanosina se relaciona con algunas reacciones de
glucosilación.
▪ Menor expresión de moléculas de adhesión necesarias
para el reclutamiento de diversos tipos de células
inmunitarias.
▪ Precursor de tetrahidrobiopterina, la que regula la
sintasa inducible de óxido nítrico (NOSi).
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Fármacos Citotóxicos

11. Inhibidor de la síntesis de pirimidinas
bloquea la síntesis de UMP mediante la
inhibición de la enzima dihidroorotato
deshidrogenasa.
Reducen depósitos intracelulares de nucleótidos
Efecto
supresor en
células
activadas
actúa
Proliferan y sintetizan grandes cantidades de citocinas y otras moléculas
efectoras.
Síntesis de ADN y ARN
Procesos requieren incremento
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Fármacos Citotóxicos

12. Alquilantes Interfieren en la replicación del ADN y la expresión genética al conjugar
grupos alquilo con el ADN.
✓ Efecto supresor sobre la proliferación de células B.
✓ Puede aumentar las respuestas de las células T
✓ Uso sólo se limita en enfermedades de la inmunidad humoral.
✓ Reduce los niveles elevados de inmunoglobulinas, produce
hipogammaglobulinemia en pacientes tratados durante largos periodos de
tiempo.
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Fármacos Citotóxicos

13. Bloquean la activación de linfocitos y la expansión
de poblaciones linfocitarias.
Inhibidores Específicos de Señalización Linfocitaria
3
Producen efectos semejantes en la transducción de
señales de linfocitos T activados, culminando en la
inactivación del linfocito y la expansión de
poblaciones linfocitarias
Inhibe la producción de IL-2 ❑ Inhibe la producción de
IL-3, IL-4, IFN-γ, FNTα.
❑ Inhibir la inmunidad
mediada por células sin
suprimir la función de
célula B o de las NK
Ciclosporina y Tacrolimo
A
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14. 1 Activación del
receptor
2 fosforilación
(Serina-Treonina-Cinasa)
Formado por complejos: 1 y 2
3 Fosforila y regula actividad
participan
Proteínas involucradas
en la síntesis proteica.
fosforila
Actividad de factor
eIF4E.
inhibe
Rapamicina
1
Cruza la
membrana
2
Adhesión a proteína
de unión FK
intracelular y forma
complejo
3
inhibe
Inhibidores de mTOR
B Células T queden estacionadas en fase G1 del ciclo.
hacen
Sirolimus Everolimus Zotarolimus
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15. Inhibición de Citocinas y Receptores de Citocinas
4
Inhibidores del FNT - α
A
FNT – α
MACROFAGOS MASTOCITOS LINFOCITOS T ACTIVADOS
Producido por
Tratamientos Interfieren con la actividad del factor de necrosis tumoral
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab pegol
Golimumab
Menos selectivo (puede unirse también a FNT-β)
Son selectivos para FNT-α
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16. Se unen
a
FNT – α
FNT – β
Impidiendo
su acceso a
los blancos
Anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado dirigido contra FNT-α
Región de cadena pesada variable
Región de cadena ligera variable
Derivan de
secuencias murinas
antihumanas
Regiones constantes
Secuencias de
anticuerpos
humanos
INFLIXIMAB
ETANERCEPT
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17. ADALIMUMAB Anticuerpo Ig G1 monoclonal completamente humano.
CERTOLIZUMAB PEGOL Fragmento de Ac. Monoclonal anti FNT-α pegilado carece de Fc
GOLIMUMAB Anticuerpo Ig G1 monoclonal humano, con vida media más larga.
El etanercept es un dimero del receptor soluble del FNT; infliximab, adalimumab, certolizumab y golimumab son anti cuerpos anti-FNT
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18. Dirigen la diferenciación
Células T no
diferenciadas
en
Células TH1
IL-2
IFN-γ
FNT-α
formada
diferenciación
Células T
en
Células TH17
IL-17
IL-22
secreta
secreta
4
Inhibidores de Citocinas IL-12 / IL-23p40
B Ustecinumab
Ac. Ig G con alta afinidad

19. Inhibidores de Citocina IL-1 y del receptor de IL-1
C
Célula Mononuclear Activada
Libera gran cantidad
Activa a su receptor
favoreciendo
Producción de IL-6 Aumento de
expresión de
moléculas de
adhesión
Proliferación celular
ANAQUIRINA
CANACINUMAB
RILONACEPT
Forma recombinante
del receptor.
Ac. Ig G1 monoclonal
humano contra IL-1
Proteína de fusión del
receptor.
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20. Favorece la
diferenciación
Célula TH17
secreta
❑ Queratinocitos
❑ Fibroblastos
❑ Macrófagos
❑ Neutrófilos
Activa al
receptor
Favoreciendo
Producción de IL-6,
FNT-α, IL-1β
Proliferación y
supervivencia de
Neutrófilos
Proliferación y
supervivencia de
Células T y B
SECUCINUMAB
IXECIZUMAB
BRODALUMAB
Ac. Monoclonales
completamente humanos
dirigidos contra IL-17A
Ac. Monoclonal:
Inhición competitiva
Inhibidores de Citocina IL-17 y del receptor de IL-17
D
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21. Inhibidor del Receptor de IL-6
E
❑ Queratinocitos
❑ Fibroblastos
❑ Macrófagos
❑ Neutrófilos
Células
Productoras
Células
Hematopoyéticas expresan
Interacción
IL-R
Activa las vías
favoreciendo
Respuesta Inflamatoria de fase aguda
Angiogénesis
Migración de Neutrófilos
Migración de otras c. T cooperadoras
Metabolismo de hueso y cartílago
Metabolismo de lípidos
Cáncer
TOCILIZUMAB
Ac. Monoclonal
dirigido contra
receptor

22. Deplección de Células Inmunitarias Específicas.
5
Aplicación de Ac. dirigidos contra receptores de superficie celular,
agotando las células reactivas.
Se basan
Familias
Ac. POLICLONALES
Globulina
Antitimocito (GAT)
Ac. Policlonales de conejo o caballo dirigido
contra epítopes en células T humanas. Puede
generar amplia inmunosupresión
Ac. MONOCLONALES
OK T3 (anti CD3)
(Muromonab CD3)
Ac. Murino monoclonal dirigido contra CD3 humano, una molécula señalizadora para la
activación celular mediada por la activación del receptor en las células T.
Ac. AntiCD 20
(Rituximab)
Ac. parcialmente humanizado anti CD20 (linfoma no Hodking)
Ac. AntiCD 25
(Basiliximab)
Ac. dirigido contra CD25, receptor de alta afinidad de IL-2
Ac. AntiCD 52
(Campath 1) /
Alemtuzumab
Ac. contra campath-1 expresado en linfocitos maduros y algunos de sus precursores
Ofatumumab, Obinutuzumab: Ac. completamente humanizados (Leucemia Linfocítica Crónica).
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23. Familias
LFA-3 Alefacept
Proteína de fusión LFA-3/Fc que interrumpe la
señalización CD2-LFA3: inhibiendo la activación
de células T y activando citolíticos para agotar
células T efectoras de memoria.
ESTIMULADOR DE
LINFOCITOS B
Belimumab
Bloquea la función normal de citocina
estimuladora de célula B, provoncando
apoptosis reduciendo el número de células B.
CONJUGADOS Ac. FARMACO
Brentuximab
Vedotin
Provoca detención del ciclo celular en la fase
G2 a M, conllevando a apoptosis de células que
expresan CD-30
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24. Inhibición de Estimulación Conjunta.
6
Estimulación Conjunta
Señal 1 Señal 2
Célula
Inmunitaria
ACTIVARSE
Señal 1 Señal 2
Célula
Inmunitaria
ANERGIA
requiere
para puede volverse
Aceptar órgano
trasplantado
Limitar
extensión de
autoinmunidad
puede
ABATACEPT
Forma complejos con
moléculas B7-1 de
estimulación conjunta
de células
presentadoras de Ag.
BELATACEPT
Tiene mayor afinidad
por B7-1 y B7-2
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25. Bloqueo de la Adhesión Celular
7 Prevenir la migración de células
inflamatorias.
Migración
α-4 INTEGRINAS
Mecanismos asociados
puede ser facilitada
Median interacciones entre las células
inmunológicas y células que expresan
factores de adhesión
TIPOS
α-4 β1
Interactúan con
células que expresan
VCAM-1
Molécula 1 de
adhesión celular
vascular
α-4 β7
Median la unión con
células que expresan
Mad CAM-1
Molécula 1 de
adhesión celular de
adresina mucosal
NATALIZUMAB
Anticuerpo monoclonal
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26. Inhibición de la Activación del Complemento.
8
Proteínas / CHOs
extraños
Proteínas de
complemento
Complejo de
ataque a
membrana
LISIS CELULAR
Conduce a activación
secuencial
Llevan a ensamblaje
puede causar
Estructura
multiproteica
ECULIZUMAB
Anticuerpo monoclonal
humanizado contra C5
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27. SITUACION PROBLEMATICA
Mujer de 35 años, acude a la consulta por: dolor y rigidez creciente en dedos y muñecas; desde hace más de 4 meses. Antes de su última gestación tres años
antes, había experimentado síntomas similares, pero desaparecieron con el tiempo. Luego del nacimiento de su último hijo, refiere una exacerbación de la
sintomatología, encontrándose progresivamente más dificultad para llevar a cabo las tareas cotidianas y aficiones habituales como realizar tejidos a crochet.
Los síntomas empeoraban por las mañanas, para una regresión progresiva a lo largo del día.
ANTECEDENTES: madre ya fallecida con historia de padecimiento de artritis reumatoidea.
Examen Físico: Signos vitales = estables. AREG, quejumbrosa, pálida (+/+++).
- Exploración Articular: muñecas edematizadas (++/+++), dolorosa, bilateral y simétrica. El resto de articulaciones: sin alteraciones.
- Resto del examen = sin alteraciones significativas.
Laboratorio: VSG = 48 mm/hr (< 10), Factor Reumatoideo (Ig M) = 160 U/ml (0-50), ANA = negativo (< 1/160).
¿Cuál será la impresión diagnóstica más adecuada?
De los inmunosupresores revisados ¿Cuál de ellos podría prescribir a la paciente?
LEFLUNOMIDA
ETANERCEPT ANAKIRINA
RITUXIMAB
ABATACEPT
TOCILIZUMAB
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB GOLIMUMAB
CERTOLIZUMAB

28. Emil Fischer
Todas las purinas comparten la misma estructura de
anillo de 9 partes.
FORMILTETRA
HIDROFOLATO
METENILTETRA
HIDROFOLATO
CO2 RESPIRATORIO
Descubiertas por primera vez como un subproducto
de desecho del metabolismo, del acido úrico.
“Purinas” fue un termino acuñado por el químico
en el siglo XIX.
Proviene del latin
“purus” (puro, limpio) y
“uricus” (acido urico, de la orina).
Se sintetiza in vivo
Procesos que contribuyen a la biosíntesis:
Síntesis de Intermediarios anfibólicos.
Fosforilación de purinas.
Fosforilación de nucleósidos de purina.
El primer derivado de la purina que se sintetiza es la
inosina monofosfato (IMP).
La síntesis de la IMP se realiza en 11 pasos
Síntesis
METABOLISMO DE PURINAS

29. METABOLISMO DE PURINAS
PASO 1: Activación de la ribosa-5-fosfato (gasto de ATP).
PRPP
PASO 2: Adquisición del átomo N9 de la purina (Gln).
PRPP GLUTAMIL
AMIDOTRANSFERASA
PRPP
Fosforibosilamina
(PRA)

30. METABOLISMO DE PURINAS
PASO 3: Adquisición de los átomos de
la purina C4, C5 y N7 (Gly).
PASO 4: Adquisición del átomo C8
de la purina.
FORMIL
TRANSFERASA
Formilglicinamida
Ribosil – 5 – fosfato
(FGAR)
Glycinamida
ribonucleotido
(GAR)
Glycinamida
ribonucleotido
(GAR)
Fosforibosilamina
(PRA)
GLICINAMIDA
RIBONUCLEOTIDO
SINTASA
PASO 5: Adquisición del átomo
N3 de la purina (Glutamina).
SINTETASA VI
Formilglicinamida
ribosil – 5 –
fosfato
(FGAM)
Formilglicinamida
Ribosil – 5 –
fosfato
(FGAR)

31. METABOLISMO DE PURINAS
PASO 6: Formación del anillo
imidazol de la purina.
PASO 7: Adquisición del átomo C6 de
la purina (HCO3-).
PASO 8: Adquisición del
átomo N1 de la purina (Asp).

32. METABOLISMO DE PURINAS
PASO 9: Eliminación de Fumarato. PASO 10: Adquisición del átomo C2 de la
purina (formato del N10 formil-THF).
PASO 11: Ciclación para dar
IMP.

33. ADENILOSUCCINATO
SINTASA
IMP DESHIDROGENASA
Monofosfato de Xantosina
(XMP)
TRANSAMIDINASA
Monofosfato de Guanosina
(GMP)
Adenilosuccinato
ADENILSUCCINASA
Adenilato
(AMP)
no se acumula
en la célula
se convierte
rápidamente
METABOLISMO DE PURINAS

34. METABOLISMO DE PURINAS
En humanos, es incompleta No se puede romper esqueleto
Únicamente se oxida
Fases de oxidación involucran:
ELIMINACION DEL FOSFATO
ELIMINACION DEL NITROGENO
ELIMINACION DE LA RIBOSA
GMP
AMP
liberan
hidrólisis de los ácidos nucleicos
nucleósidos monofosfatos

35. METABOLISMO DE PURINAS
Degradación de Guanilato
NUCLEOTIDASA
1
eliminando el fosfato
PERINUCLEOSIDO
FOSFORILASA
2
fosforolisis, similar a la que se
presenta en la degradación del
Glucógeno
GUANINA
DESAMINASA
3
desaminación, por enzima
abundante en cerebro e
hígado de los seres humanos
XANTINA
OXIDASA
Reacción de oxidación, con la
intervención de una isoenzima
del citocromo P450
4
Además de Xantina, la enzima oxida otros compuestos aromáticos.
Primera Ruta:
Degradación de Adenilato
ADENILATO
DESAMINASA
1
Pérdida del grupo amino
NUCLEOTIDASA
2
PURINUCLEOSIDO
FOSFORILASA
3 4
XANTINA OXIDASA
Deficiencia genética de esta enzima es la causa de un estado de
inmunodeficiencia, provocado por la destrucción de las células T.
En dos pasos sucesivos la enzima oxida la
hipoxantina hasta ácido úrico

36. METABOLISMO DE PURINAS
Segunda Ruta:
Degradación de Adenilato
NUCLEOTIDASA ADENOSINA
DESAMINASA
La ausencia de esta enzima causa una inmunodeficiencia
provocada por la destrucción de linfocitos B y T.
1 2
PURINUCLEOSIDO
FOSFORILASA
3 4
XANTINA OXIDASA
XANTINA OXIDASA

37. METABOLISMO DE PURINAS
Azaserina
diazanorleucina
Bloqueadores de la Síntesis
• La deficiencia de purina, en humanos, refleja la deficiencia de ácido fólico.
• Compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos, se utilizan en la quimioterapia contra el cáncer.

38. METABOLISMO DE PURINAS
6-mercaptopúrina
Ac. micofenólico
IMP DESHIDROGENASA
TRANSAMINASA
ADENOSILSUCCINATO
SINTASA
ADENOSILSUCCINASA
Azatioprina
Efectos Inmunosupresores

39. METABOLISMO DE PURINAS
• Incremento de ácido úrico en sangre
circulante.
• Valor Normal: 3.5 y 7.2 mg/dL
Es el producto de excreción de
las purinas.
En otros, el ácido úrico es degradado a alantoína
por la urato oxidasa (única oxidasa que no tiene
cofactores), y éste a alantoato, urea o amonio
Cristales de ácido úrico en orina (160X)
El ácido úrico es relativamente
insoluble.
Hiperuricemia
Tipo de artritis = GOTA
Puede precipitar en las articulaciones, llevando a
inflamación y artritis.
AGUDA: afecta 1 articulación.
CRONICA: afecta a más de 1
Causa:
Exceso de purinas
Deficiencia parcial de enzima HGPRT

40. METABOLISMO DE PURINAS
Sintomatología
Las articulaciones del dedo gordo del pie, la rodilla o el tobillo resultan afectadas con mayor frecuencia.
El dolor comienza súbitamente, a menudo durante la noche y con frecuencia se describe como pulsátil,
opresivo o insoportable.
La articulación aparece caliente y roja. Por lo regular está muy sensible e hinchada (duele al ponerle una
sábana o cobija encima).
Puede haber fiebre.
El ataque puede desaparecer en varios días, pero puede retornar de vez en cuando. Los ataques
adicionales por lo regular duran más tiempo.
Hiperuricemia
Tratamiento
inhibidor suicida de la xantina oxidasa

41. METABOLISMO DE PIRIMIDINAS
No se sintetizan como nucleótidos.
Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.
Luego se une a PRPP
El primer compuesto formado es el UTP.
Precursores: bicarbonato, aspartato y glutamina.
PASO 1: Síntesis de Carbamoilfosfato.
PASO 2: Síntesis de Ácido
Orótico.
Enzima citosólica. A diferencia de CPS I del ciclo
de la úrea que es mitocondrial.
Carbamoilfosfato reacciona con
aspartato, catalizada ACTasa.
dihidroorotasa dihidroorotato
deshidrogenasa

42. METABOLISMO DE PIRIMIDINAS
PASO 3: Formación del Nucleótido. PASO 4: Formación de UMP. PASO 5: Síntesis de UTP y CTP.
UMP