Enfermedades Genéticas del Músculo y del Colágeno

Andrea Puppio- Bioquímica Patológica-

Información que hay que reunir
Hay más de un individuo con similar tipo de
problemas?
Historia temprana: actividad fetal, tiempos
gestacionales, indicadores de sufrimiento fetal, forma
de parto, peso y medidas al nacer, adaptación
neonatal, problemas en el crecimiento y desarrollo
postnatal
Clasificación de anomalías menores y mayores
Secuencia de aparición de anomalías

Secuencia de aparición de
anomalías
Localización de anomalías en la morfogénesis
temprana
Anomalías secundarias
Patrón de anomalías múltiples en la morfología tardía
Variaciones en la expresión (penetrancia)
Heterogeneidad

Malformación
Asociación ?

Fundamentos de las Anomalías
Malformación: pueden ocurrir en secuencia (edad de
aparición, alteraciones en los tejidos)
Deformación: pueden ocurrir en secuencia(edad de
aparición, efectos en la vida fetal, cantidad de líquido
amniótico). Muchas deformaciones tienen excelente
pronóstico en relación a las malformaciones
Disrupción: cuando el embrión presenta un problema
destructivo y sus consecuencias. Disrupciones vasculares,
por infecciones, mecánicas
Displasia: es la falta de organización de las células dentro
de un tejido

Malformaciones /Síndromes
Anomalías cromosómicas
Anomalías en el ADN (mutaciones en uno o
varios genes)
Teratógenos ambientales
Origen desconocido

Diferenciación celular de los tejidos

Tipos de Músculo

Metabolismo energético y contracción
• Hay tres tipos de músculo: esquelético (voluntario),
cardíaco (involuntario)y liso (involuntario)
• Su función es la de convertir energía química en
energía mecánica, pero se diferencian en el
mecanismo de inicio de la contracción, velocidad del
desarrollo de la fuerza, duración de la contracción y la
utilización de sustratos
• El musculo representa aproximadamente el 40% de la
masa corporal

Músculo Esquelético
• Hay alrededor de 605 músculos esqueléticos que trabajan
en conjunto con el sistema esquelético y nervioso
• Al realizar actividad física hay cambios relacionados con la
fuerza necesaria y duración de la actividad
• El músculo consume como combustible glucosa y ácidos
grasos
• Además de la locomoción el músculo es fuente de calor
corporal, aporta aminoácidos para la gluconeogénesis
hepática durante el ayuno
• Es importante para eliminación de glucosa y trigliceridos
después de la comida

Sarcopenia
• La perdida de masa muscular tiene un efecto en el
metabolismo global
• La vejez y las enfermedades debilitantes como el sida
y el cáncer son procesos asociados a perdida de masa
muscular
• La sarcopenia es la perdida de masa muscular
esquelética después de la quinta década de vida
• Con la edad hay perdida de neuronas motoras
espinales que inervan la fibra muscular muscular

Estructura Muscular Esquelética
El sarcómero: la unidad funcional contráctil

Estructura del Músculo Esquelético
Unidad microscópica Fascículo: haz de células
musculares
Unidad Celular Miofibra: célula
multinucleada larga
Unidad Subcelular Miofibrilla: compuesta de
proteínas miofilamentosas
Unidad Funcional Sárcomero: unidad
contráctil, unidad repetida
de la miofibrilla
Componentes del
microfilamento
Proteínas: principalmente
actina y miosina

Cambios en las fuentes energéticas
del músculo activo
Matabolito Reposo 3 minutos 8 minutos
ATP 27 26 19
Creatina P 78 27 7
Creatina 37 88 115
Lactato 5 8 13
Glucógeno 408 350 282
Concentración del metabolito
mml/kg peso seco

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
Distrofia Muscular de Becker (BMD

Características de las
distrofinopatías
Las distrofinopatías incluyen un espectro de
enfermedades del músculo causadas por mutaciones
en el gen de la distrofina, el cual codifica para la
proteína distrofina
Variantes moderadas incluyen un fenotipo
asintomático a valores elevados de creatin
fosfoquinasa (CPK), mioglobinuria, calambres, y
miopatía aislada de quadrícepts

Características de las distrofinopatías
Variantes severas incluyen enfermedades musculares
progresivas clasificadas como Distrofias Musculares
de Duchenne/Becker cuando el músculo esquelético
es el primariamente afectado, y se presenta
Cardiomiopatía Dilatada asociada a mutaciones del
gen distrofina cuando el corazón esta primariamente
afectado

Distrofia Muscular de Duchenne
(DMD)
• Generalmente se presenta en la infancia temprana,
pero hay casos tardíos
• Hay retrasos para pararse y sentarse
• Debilidad proximal causa marcha tipo pato, y tienen
dificultades para escalar (subir escaleras)
• La DMD es rápidamente progresiva y puede haber niños
de 12 años en silla de ruedas
• La cardiomiopatía ocurre aproximadamente a los 18 años
• Muy pocos sobreviven luego de la tercera década de vida
• Las complicaciones cardíacas y respiratorias son las causas
de muerte más comunes

Distrofia Muscular de Becker
(BMD)
• La BMD se caracteriza por un inicio más tardío ( a los
20 años aprox.)
• A pesar de la afectación de la
musculatura esquelética más leve, la insuficiencia
cardiaca, la cardiomiopatía dilatada (DCM) es una causa
frecuente de morbilidad y es la causa más común de
muerte en la BMD
• La media de edad de la muerte es de 40 años asociada a la
dilatación del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca
congestiva
• Las mujeres heterocígotas para una mutación BMD de
DCM

Diagnostico de Becker/Duchenne
• El gen de la distrofina es el “único” gen en el cual sus
mutaciones causan distrofinopatías
• Los estudios de genética molecular de DMD pueden
establecer un diagnostico de ditrofinopatía sin tener
que recurrir a una biopsia de músculo en pacientes
con Becker y Duchenne
• Virtualmente todos los hombres con DMD/BMD
deberían tener mutaciones identificables en el gen

Genética DMD/BMD
Tanto la DMD como la BMD tienen herencia recesiva
ligada al X
Los varones con DMD raramente se reproducen por
lo tanto la eficacia genética es 0
La incidencia se acerca a 1:10.000 afectados, una de las
más altas
Localizado en Xp21

Genética Becker/Duchenne
• Distrofina (DMD/DMB): Gen formado por 2,4
millones de pares de bases (79 exones)
• La distrofina es una proteína citoplasmática, presente
en las células musculares, que posee una función
estructural constituyendo una unión elástica entre las
fibras de actina del citoesqueleto y la matriz
extracelular , que permite disipar la fuerza contráctil,
evitando así el daño en la membrana de las células
musculares (sarcolema) durante el proceso de
contracción del músculo

Genética Becker/Duchenne
Los varones con Distrofia Muscular de Duchenne no
se reproducen
Los varones con Distrofia Muscular de Becker o con
Distrofia Muscular de Duchenne asociada a DCM
pueden reproducirse

XL recesiva, madre portadora

Penetrancia
La penetrancia en varones de las distrofinopatías es
completa
En mujeres varía. Puede haber parte o total
inactivación del cromosóma X, entonces puede haber
mujeres afectadas??? Si ó no???X afectado

Laboratorio DMD/DMB
• Electromiografía: permite distinguir entre desordenes
miopáticos de neurogénicos, pero los resultados son
inespecíficos
• Biopsia de músculo esquelético: histología, western
blot e inmunohistoquímica
• Concentración de CPK
• Genética (60-70% presenta deleciones, 5-10%
duplicaciones, 25-35%DMD mutaciones en las bases
del ADN del gen de la distrofina)% DMB mutaciones)

Concentración de CPK
Sexo y condición Fenotipo % de individuos
afectados
Concentración de
CPK
Varones DMD
BMD
100%
100%
>10 valor normal
> 5 veces valor
normal
Mujeres
Portadoras
DMD
BMD
Aprox 50%
Aprox 30%
2-10 del valor
normal
2-10 del valor
normal

Diagnostico Diferencial
Atrofia Muscular Espinal (AMA)
Cardiomiopatía Dilatada
Distrofia Muscular de Limb- Girdle
Distrofia Muscular de Emery Dreyfuss

Trastornos Hereditarios del Tejido
Conectivo
Más de 200 trastornos hereditarios asociados al tejido
conectivo afectan los tejidos de las células del cuerpo
Algunos trastornos del tejido conectivo cambian la
apariencia y el crecimiento de la piel, los huesos, las
articulaciones, el corazón, los vasos sanguíneos, los
pulmones, los ojos y las orejas, etc.

Tejidos Básicos
• En el organismo humano se han reconocido más de
200 tipos de células distintas, sin embargo, los
grupos celulares pueden reducirse a cuatro tejidos
básicos: epitelial, conectivo, muscular y nervioso
• En las propiedades de un tejido tiene un papel muy
importante el material que rodea a las células: la
matriz extracelular (MEC)

Definición de Tejido Conectivo
El tejido conectivo es el material que se encuentra
dentro del cuerpo y que sostiene muchas de sus
partes
Es el "pegamento celular" que brinda a los tejidos su
forma y los mantiene fuertes
También ayuda a algunos tejidos a hacer sus
funciones

Funciones del Tejido Conectivo
• Sostén y relleno: El tejido epitelial y muscular están
asociados al tejido conjuntivo que les sirve de soporte
• Almacenamiento: Debido a su riqueza en
mucopolisacáridos almacena agua y electrolitos;
también almacena lípido por lo que representa una
notable reserva nutritiva
• 1/3 de las proteínas del organismo se encuentra en
los espacios intercelulares del tejido conectivo

Funciones del Tejido Conectivo
• Reparación: Las áreas de tejido conjuntivo, debido a
una inflamación o una lesión traumática, son
reconstruidas nuevamente por la proliferación del
tejido adyacente
• Transporte: El tejido conjuntivo transporta sustancias
nutritivas de los capilares sanguíneos a los diversos
tejidos. Transporta también productos de desecho del
metabolismo

Histología del Tejido Conectivo

Fisiología de las Células del TC
• Fibroblastos. Sintetizan procolágeno, tropoelastina, proteoglucanos y
otras macromoléculas de la matriz extracelular. En respuesta al daño
se activan y proliferan, siendo los principales responsables de la
producción de matriz extracelular
• Miofibroblastos. Son responsables del exceso de producción de
matriz extracelular en condiciones patológicas y derivan de la
activación local de los fibroblastos intersticiales
• Fibrocitos. Son los fibroblastos que han disminuido su actividad, no
se dividen
• Adipocitos. Son células especializadas para sintetizar y almacenar
lípidos

Estructura de la MEC

Definición de la MEC
Es un gel de
macromoléculas
adherido a las células
Determinados cambios
en las características de
la MEC se asocian a
enfermedades crónicas
como artritis,
aterosclerosis, cáncer y
fibrosis

Esquema de la Organización de la MEC
(Adaptado de Robertis, 2000.)

MEC

Integrinas
• Las integrinas son proteínas transmembrana
semejantes a los receptores de la membrana celular
• Constituyen heterodímeros cuyos extremos carboxilo
están enlazados con talina y α actina del citoesqueleto
• Sus regiones citoplasmáticas están fijas al
citoesqueleto y sus ligandos son miembros
estructurales de la matriz extracelular como
colágeno, laminina y fibronectina

Colágenos
• Las fibras de colágeno constan de una formación
escalonada de moléculas de colágeno, también
llamadas tropocolágeno, que están constituidas por
tres cadenas polipeptídicas del mismo tamaño.
• Cada cadena polipeptídica tiene cerca de mil
aminoácidos; la tercera parte corresponde a glicina,
la prolina aparece en mayor proporción que en la
mayoría de las proteínas, y la hidroxiprolina e
hidroxilisina, presentes en muy pocas proteínas, se
encuentran en una proporción de 10% y 3%
respectivamente

Colágenos
Algunos azúcares, generalmente disacáridos de
glucosa y galactosa, se unen covalentemente a
hidroxilisina; el número de unidades de carbohidrato
incorporado por unidad de tropocolágeno depende
del tejido Las tres cadenas polipéptidicas tienen una
conformación levógira cada una, que se trenzan en
sentido dextrógiro

Estructura del Colágeno

Colágeno

Miembros de la Familia del Colágeno
Tipo Clase Distribución
I Fibrilar Piel y tendón
II Fibrilar Cartílago, cornea en desarrollo y
humor vítreo
III Fibrilar Tejido conectivo extensible, por
ejemplo, piel, pulmón y sistema
vascular
IV Malla Membranas basales, riñón, pared
vascular
V Fibrilar Hígado, cornea y mucosa
VI Filamento arrosariado La mayoría del tejido conectivo
IX FACIT (colágeno asociado a
fibrillas triple hélice
interrumpida)
Cartílago, humor vítreo
XI Formadores de Fibrilla Cartílago, hueso, placenta
XII FACIT Tendones y piel embrionario
XIII Dominio Transmembrana Ampliamente distribuido
XIV FACIT Tendones y piel fetal

Colágeno No Fibrilar Tipo IV

Colágenos Fibrilares y No Fibrilares
• Colágenos formadores de fibra: tipos I,II,III, V,
XI. La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un defecto
del colágeno tipo I
• Colágenos no fibrilares: colágenos de las
membranas basales (tipo IV); los colágenos
asociados a triples hélices interrumpidas (FACIT)
• Los colágenos no fibrilares se asocian con colágenos
fibrilares produciendo estructuras en forma de malla
o red

Colágeno No Fibrilar tipo IV
El colágeno IV es el principal componente
estructural de todas las membranas basales
donde se ensambla para formar una malla
Este colágeno tiene un dominio interrumpido por
breves secuencias de tipo no colágeno

• Las membranas basales son MEC muy
especializadas que se encuentran en los órganos
normales
• En el riñón la membrana basal
glomerular juega un papel importante en la barrera de
filtración, pero la membrana
basal extracelular contribuye a la actividad y la
función de los túbulos, vasos y cápsulas de Bowman

Las membranas basales se componen
de cuatro moléculas principales: colágeno tipo IV,
laminina, proteoglucanos y entactina/nidogen
Otras formas de colágeno tipo IV y lamininas
predisponen al desarrollo de un tejido alterado
porque se modifica la composición de la membrana
basal

• En el riñón la membrana basal compuesta por una
composición específica de MEC es la encargada de
filtrar las macromoléculas
• Las alteraciones de esta MEC producen enfermedades
como el Síndrome de Goodpasture o Alport
(COL4A5, 80%, XL)
• Los síntomas de estas enfermedades oscilan desde
hematuria hasta proteínuria y falla renal

Biosíntesis y Transformación Postraduccional del
Colágeno
• El colágeno es
sintetizado en el RER
(retículo endoplasmico
rugoso), modificado
postraduccionalmente
en el Aparato de Golgi,
y a continuación
segregado y podado de
los péptidos de
extensión y por último
ensamblado en las
fibrillas en el espacio
extracelular (colágeno
maduro)

Biosíntesis y Transformación Postraduccional
del Colágeno

Pasos Principales Síntesis de Colágeno
1) Hidroxilación de residuos
prolina y lisina
El polipeptido de colágeno
sufre modificaciones
3 hidroxilasas añaden grupos
hidroxilos a los residuos
prolina y lisina
Estas hidroxilasas
requieren ascorbato
(Vitamina C) como
cofactor

¿Por qué es importante la vitamina C en la
Síntesis del Colágeno?
• La deficiencia de vitamina C lleva al escorbuto como
consecuencias de las alteraciones en la síntesis de
colágeno y en los entrecruzamientos
• La vitamina C participa también en la síntesis de
adrenalina, esteroides, degradación de tirosina,
formación de ácidos biliares, absorción del hierro, y
en el metabolismo mineral del hueso

¿Por qué es importante la vitamina C en la
Síntesis del Colágeno?
La función de la vitamina C (es un agente reductor)
es mantener los cofactores metálicos en su valencia
más baja, por ejemplo Fe y Cu su valencia es 2+
Este es el caso de la hidroxilación de la prolina y la
lisina

Proteínas no colágenos en la MEC
Elastina
Fibronectina
Lamininas

Elastina
• Constituye la mayor parte de la fibra elástica,
especialmente del tejido maduro. La elastina está
formada por unidades de tropoelastina, constituidas a
su vez por una cadena polipeptídica de unos 830
aminoácidos, que oscila entre diversas
conformaciones al azar parcialmente extendidas. Las
moléculas de tropoelastina se unen entre sí mediante
enlaces covalentes dando lugar a una extensa red
entrecruzada
• En la deficiencia de AAT se destruye la elastina…

Elastina y Fibrilina
• La elastina puede estirarse en dos dimensiones:
desmosina e isodesmosina
• El estudio estructural de las fibras elásticas muestra
que la elastina está formada por un núcleo amorfo,
insoluble, polimérico recubierto por una vaina de
microfibrillas que contribuyen a la estabilidad de la
fibra de elastina
• El constituyente preponderante de las microfibrillas
es la glucoproteína “fibrilina”

Elastina

Enzimas Lisil oxidasa y Lisil hidroxilasa
Lisil hidroxilasa: participa en la formación de
hidroxilisina
Lisil oxidasa: enzima requerida para los enlaces
entrecruzados del colágeno y la elastina
Latirismo: es la inhibición de la lisil oxidasa que se
produce por ingesta de algarrobas, también la inhibe
la penicilamina

Fibras Elásticas

Elastina
• La proteína predominante de las fibras elásticas es la
elastina
• A diferencia del colágeno la elastina es sintetizada por
1 solo gen (ELN)
• Alteraciones de ELN producen: Cutis Laxa, Estenosis
Supravalvular Aórtica y Síndrome de Williams
• ELN: 7q11.23

Elastina
Proteína amorfa
Menos elástica que el
colágeno
Constituyente principal
de ligamentos
Enlaces cruzados
tropoelastina

Fibronectinas
• Hay al menos 20 isoformas
• Son moléculas adhesivas, alteraciones en la expresión
de la fibronectina afectan la adhesión y migración
celular, y son responsables en procesos de
cicatrización de las heridas y oncogénesis
• La perdida de la fibronectina de la superficie de
muchas células tumorales puede contribuir a la
liberación de células tumorales (primeras etapas de
metástasis tumoral)

Lamininas y Fibronectina

Proteoglucanos
• Son los componentes formadores de “gel”, se los
llamaba “sustancia base” (junto con las
glucoproteínas)
• Cumplen diversas funciones relacionadas con la
regulación de la estructura y la permeabilidad del
tejido conjuntivo
• Los proteoglucanos también pueden formar parte de
las proteínas de la membrana, y ser moduladores del
crecimiento y la diferenciación celular

Proteoglucanos

Proteoglucanos
(Glucosaminoglucanos- GAG)
Proteoglucano Localización
Acido
Hialurónico
Líquidos articulares y
oculares
Condroitin
sulfatos
Cartílago, tendones, hueso
Dermatán sulfato Piel, válvulas, vasos
sanguíneos
Heparán sulfato Superficies celulares
Heparina Mastocitos, hígado
Queratán
sulfatos
Cartílago, córnea

Los defectos en la degradación de los
proteoglucanos producen MUCOPOLISACARIDOSIS
Síndrome Enzima Deficiente Producto acumulado en
lisosomas y segregado en
orina
HUNTER Iduronato sulfatasa Heparán y dermatán sulfato
HURLER α - iduronidasa Heparán y dermatán sulfato
MORQUIO A
MORQUIO B
Galactosa Sulfatasa
Β - galactosidasa
Queratán sulfato
Queratán sulfato
SANFILIPPO A
SANFILIPPO B
SANFILIPPO C
Heparan Sulfamidasa
N- acetilglucosaminidasa
N- acetilglucosamina 6-
sulfatasa
Heparán sulfato

Fenotipo del Síndrome de Hurler
Pueden presentar deficiencia mental media a ser
personas normales
Crecimiento: acelerado durante el primer año de vida,
luego deficiencias en el crecimiento
Craniofacial: Macrocefalia, puente nasal bajo, labios
prominentes, cornea caída micrognatía
Piel fina con hirsutismo
Esqueléto: Limitaciones moderadas de las
articulaciones, pectus carinatum
Sordera, cambios en las valvulas cardíacas

Etiología del Síndrome de Hurler/Scheie
(Mucopolisacaridosis I H/S)
Patrón de herencia AR
Excresión urinaria excesiva de dermatan sulfáto y
heparan sulfáto
Deficiencia de α- L- iduronidasa (IDUA)en cultivo de
fibroblastos (tratamiento enzima recombinante)
Mutaciones en el gen IDUA (4p16.3)
Anestesia: complicaciones

Funciones de los Proteoglucanos
Se hallan en asociación a la mayoría de las células y
proporcionan soporte estructural especialmente al
cartílago y tejido conectivo
El cartílago está compuesto de condroitín asociado al
ácido hialurónico en una estructura rígida con forma
de escoba y se la llama “agrecán”

Criterios de Beighton para Hiperlaxitud

¿Cuántas articulaciones laxas son necesarias para el
diagnostico de las alteraciones hereditarias de la
fibra colágena (AHFC)?
Hipermobilidad generalizada ( Score the
Beighton 4 ó más)
Compromiso multi articular (2/9; 3/9)
Compromiso mono articular (1/9)
Ausencia de hiperlaxitud

Y desordenes asociados (Aneurisma Aórtico
Torácico – TAAD por sus siglas en inglés, Ehler
Danlos y otros síndromes)

Síndrome de Marfan
Fue descripto originalmente por el pediátra francés
Bernard Marfan
Se lo conoce también como Síndrome de Beal o
Aracnodactilia Contractural Congénita
En la practica clínica se tiende a pensar en
Diagnostico de Marfan a todo paciente “alto, con
rasgos subjetivos y dedos largos”
Frecuencia: 1:10.000 nacimientos

Síndrome de Marfan
• El Síndrome de Marfan es un desorden del tejido
conectivo que puede afectar a múltiples órganos y
sistemas incluyendo alteraciones esqueléticas,
oculares y cardiovasculares causadas inicialmente por
mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1)
• En la actualidad existe un panel de 16 genes
• El diagnostico clínico está basado en criterios mayores
y menores establecidos por la nosología de Ghent

Síndrome de Marfan
• Los síntomas esqueléticos pueden incluir
malformaciones en el pecho (pectus
carinatum/excavatum); estatura alta; movilidad
aumentada de las articulaciones; escoliosis
• Ectopia lentis (posición anormal del cristalino)
• Miopia
• Problemas cardíacos (prolapso de la válvula mitral,
dilatación de la raíz aórtica)

Síndrome de Marfan
El SM se transmite con un carácter autosómico
dominante, recesivo, dominante y recesivo ligado al
X aunque se ha informado un 25% de casos
esporádicos (de novo)
Incidencia: 1:10.000 (USA)
No hay definidas influencias geográficas o raciales
Ambos géneros se afectan por igual, salvo en los
ligados al X

Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de
SM: ESQUELETO
Criterios Mayores Criterios Menores
Deben estar presentes cuatro de los
siguientes:
1) Pectus carinatum
2) Pectum excavatum que requiera
cirugía
3) Proporción reducida de la parte
superior del cuerpo respecto a la parte
inferior
4) Hipermotilidad del puño y los
pulgares
5) Desplazamiento medial del maléolo
medial
6) Protrusión radiológica del acetábulo
Pectus excavatum
Hipermotilidad articular
Paladar muy arqueado con dientes
apiñados
Rasgos faciales que incluyen
hendiduras palpebrales inclinadas
hacia abajo que causen pie plano

Síndrome de Marfan

SM: OCULAR
Ectopia Lenticular Córnea Plana
Globo ocular con el eje axial
aumentado
Iris hipoplásica

SM: CARDIOVASCULAR
Dilatación de la aorta ascendente
Disección de la aorta ascendente
Prolapso de la válvula mitral
Dilatación de la disección de la
aorta torácica descendente antes de
los 50 años

SM: Pulmonar
Mayores Menores
Ninguno Neumotorax primario
Ampollas pulmonares

SM: Piel
Mayores Menores
Ninguno Estrías atróficas no asociadas a
variaciones importantes de peso,
embarazo o estrés repetitivo
Hernias recurrentes o incisionales

SM: DURA
Mayores Menores
Ectasia dural lumbosacra por TAC o
RM

SM: Historia Familiar
Mayores Menores
Pariente de primer grado con Síndrome
de Marfan
Presencia de Mutación en FBN1
Otros genes (2014)
ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1,
COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12,
MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2,
TGFBR1, TGFBR2

Genética del Síndrome de Marfan
25% de los casos son
de novo

Genética Síndrome de Marfan 2014
Mayormente AD: genes (FBN1-FBN2- etc)
AR: genes CBS, SLC2A10
XLR: MED12 (muchos varones afectados e hijos de
mujeres portadoras poseen 50% de chances de
transmitir la mutación a sus hijos, que si son varones
tienen 50% de chances de ser afectados)
XLD: gen FLNA (hombres afectados y mujeres
afectadas por diferentes grados de inactivación del
crom X)

Debido sobre todo a las complicaciones cardíacas
(evitar la progresión de la dilatación de la raíz de la
aorta) los estudios genéticos son importantes para
identificar miembros de la familia presintomáticos,
los cuales tendrán el correcto monitoreo cardíaco

• El gen de la FBN1 esta localizado en 15q21.1 y tiene 65
exones que codifican para la proteína fibrilina 1 que
junto con la fibrilina 2 y 3 forman microfibras que
están presentes en las fibras elásticas y no elásticas
que contribuyen a la estructura de múltiples sistemas
y órganos
• La fibrilina 1 también se demostró que es responsable
de los factores de crecimiento como el TGFβ

Pronostico SM
• En el pasado, las complicaciones cardiovasculares
reducían la expectativa de vida en un 30-40%,
principalmente por insuficiencia cardíaca, disección y
ruptura aórtica, infarto de miocardio, arritmias
ventriculares y endocarditis
• Actualmente, la supervivencia ha mejorado y se
aproxima al esperado por grupo de edad; debido al
desarrollo de técnicas quirúrgicas más efectivas,
detección temprana de complicaciones y una mejor
terapia médica (incluyendo los ß-bloqueantes)

Estudios Diagnósticos SM
Estudios diagnósticos Aunque el diagnóstico es
esencialmente clínico, algunos estudios de gabinete
ayudan al diagnóstico, los principales son la
evaluación oftalmológica con lámpara de hendidura,
la ecocardiografía, el Holter, radiología convencional,
RMN/TAC
La detección de mutaciones en el gen de la fibrilina 1
(FBN1 & 2) y otros genes

Diagnostico Diferencial SM
• La homocistinuria tiene manifestaciones oculares
• y esqueléticas similares, pero la prueba del nitroprusiato
urinario es positiva. En el síndrome de hipermovilidad
articular benigno el cristalino y el corazón son normales
• La aracnodactilia congénita contractural comparte las
manifestaciones esqueléticas, pero los ojos y la aorta son
normales
• En el prolapso de la válvula mitral familiar existe también
escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz
aórtica son normales
• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los
defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud
articular es más grave y las proporciones esqueléticas son
normales

Diagnostico Diferencial del SM
• En el Prolapso Valvular Mitral Familiar existe también
escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la
raíz aórtica son normales
• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los
defectos valvulares pueden estar presentes, pero la
laxitud articular es más grave y las proporciones
esqueléticas son normales
• Síndrome de Loeys Dietz

Tratamiento SM
Los pacientes con SM deben ser manejados por
un equipo multidisciplinario e incluye revisiones
oftalmológicas y ortopédicas anuales; la
intervención quirúrgica es necesaria cuando la
escoliosis excede los 45°
El cuidado cardiovascular incluye
electrocardiograma y ecocardiograma anual hasta
que la raíz aórtica excede los 45 mm, después de
esto debe ser más frecuente

Tratamiento SM
• El tratamiento con ß-bloqueantes se recomienda
como profiláctico en cualquier paciente con SM y
dilatación de la raíz aórtica, ya que puede disminuir
su progresión, especialmente en aquéllos con un
diámetro aórtico de menos de 40 mm. Cuando la
dilatación aórtica alcanza los 55 mm en adultos o 50
mm en niños se debe realizar cirugía profiláctica con
reemplazo de la aorta ascendente y la válvula aórtica.

MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non
progressive aortic root dilation, skeletal and skin
findings)

Síndrome de MASS
• También causado por mutaciones en el gen FBN-1
• Es un desorden del tejido conectivo relacionado con
S. de Marfan, pero con una forma menos agresiva de
los hallazgos cardiovasculares
• MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non
progressive aortic root dilation, skeletal and skin
findings)

Síndrome de LD
• El Síndrome de Loeys- Dietz (LD) es un desorden del
tejido conectivo causado por mutaciones en los genes
TGFBR1 y 2
• Los síntomas esqueléticos de LD tales como laxitud
de las articulaciones, aracnodactilia, deformidades del
pectus y escoliosis se superponen con las del
Síndrome de Marfan
• Sin embargo, LD tiene hallazgos en otros sistemas
que no son típicos del Marfan

Síndrome de LD
• Los pacientes con LD pueden exhibir
anormalidades craniofaciales, esqueléticas, piel,
y del desarrollo neurológico
• Rasgos específicos de LD incluyen
hipertelorismo, paladar hendido, úvula bífida,
aneurisma aórtico y arterial, y tortuosidad
arterial
• El riesgo primario de mortalidad es debido a la
tortuosidad aórtica, dilatación aortica que puede
llevar a tener un aneurisma

Síndrome de LD
Mutación en TGFBR1 pueden estar presentes en
pacientes con Síndrome de Ferguson-Smith que
poseen riesgo incrementado a poseer cáncer de piel
(múltiples tumores invasivos en la piel) que remiten
normalmente, pero que dejan grandes cicatrices
Se lo llama también MSSE (Multiple self-healing
squamous epithelioma)

Genética LD
• Al igual que el SM presente un patrón de
herencia AD de expresividad variable, pero el 75%
de los casos son de novo
• El gen TGFBR1 esta ubicado en 9q22 y contiene 9
exones que codifican para el receptor de crecimiento
(factor beta, tipo 1)
• El gen TGFBR2 esta ubicado en 3p22 y contiene 7
exones que codifican para el receptor de crecimiento
(factor beta, tipo 2)

Genética LD
• TGFBR1 y TGFBR2 son receptores kinasa de
transmembrana serina/treonina y están involucrados
en la regulación del ciclo celular dentro de los que
serían los factores de crecimiento celular beta
signaling pathway
• El mecanismo no está bien definido pero los
productos proteicos acumulados causan una
desorganización de las fibras, aumento de los
depósitos de colágeno que debilitan el sistema
vascular

Estudio Genético Completo (Panel)
• ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1,
FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10,
SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
• 72-93% de los pacientes con sospecha clínica de SM
tienen una mutación en FBN1 que se detecta por
secuenciación; y un 2% tienen grandes deleciones
• Los pacientes que no reúnen los criterios de Ghent
tienen menos posibilidad de que se encuentre alguna
alteración genética

Estudio Genético Completo (Panel)
El rango de detección de TGFBR1 y 2 en pacientes con
Loeys- Dietz es de aproximadamente el 87%
El 75% en TGFBR1; y el otro 25% en TGFBR2

Panel de Genes y Patrones de Herencia
Orden Alfabético ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1,
COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12,
MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3,
TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
AD ACTA2, COL3A1, COL5A1, COL5A2,
FBN1, FBN2, MYH11, SKI, SMAD3,
TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
AR CBS, SLC2A10
XLR MED12
XLD FLNA

Enfermedad de los Huesos Frágiles
Huesos de Cristal

Osteogénesis Imperfecta (OI)
La OI es un grupo de desordenes caracterizados por
fracturas ante trauma mínimo o ausente,
dentinogenesis imperfecta, y en la edad adulta
perdida auditiva
El diagnostico clínico se basa en la historia familiar,
historia de fracturas, tono de las esclerótidas y
hallazgos radiográficos
Evaluación histomorfométrica

Osteogenesis Imperfecta (OI)
Los hallazgos radiográficos incluyen fracturas en
diferentes etapas de curación, osteopenia,
deformaciones de las vertebras (codfish vertebrae)
Biopsia de hueso en OI tipo V y VI
Autosómica dominante
Afecta a 1/30.000 individuos
Alteración del colágeno Tipo I

Prevalencia OI
Considerando todos los tipos, la prevalencia estimada
es de aproximadamente 6:100.000; 7:100.000

Fenotipo OI
• La enfermedad se caracteriza por malformaciones
óseas y articulares, así como por una extrema
fragilidad de los huesos. Es un síndrome de expresión
clínica muy variable. Las características clínicas de la
enfermedad van desde letalidad perinatal a individuos
casi asintomáticos con una moderada predisposición
a las fracturas óseas.
• En otros casos aparecen deformidades óseas,
deficiencias de movilidad y muy baja estatura.
• La pérdida de audición también es frecuente.

Tipos de OI
Tipo Herencia Severidad Comentario
I AD Leve 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
II AD Perinatal
Letal
90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
III AD, rara
recesiva
Severo 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
IV AD Moderado a
leve
90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
V AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2
VI Incierto Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2
VII AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2

Tipos OI

Adultos con OI

Osteogenesis Imperfecta Tipo I y II
Tipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida
Auditiva
I AD Leve Menos de 100 Poco
Comu
ún
Normal
Poco
menor
Ra
ra
Azul + 50%
II AD Letal/Peri
natal
Fracturas
múltiples de las
costillas,
mínima
mineralización
de la calota,
platispondilia,
marcada
compresión de
los huesos
largos
Sever
a
Baja
estatura
severa
(+) Azul
Oscuro
-
DO: DEFORMIDAD ÓSEA
DI: DENTINOGENESIS IMPERFECTA
E: ESCLERÓTIDA

Osteogenesis Imperfecta Tipo III y IV
Auditiva
III AD
Rara
recesiva
Severo Costillas
delgadas
Huesos gráciles y
delgados con
muchas fracturas
Epifisis con
forma de
palomitas de
maíz
Mode
rada a
Sever
a
Muy
baja
+ Azul Frecue
nte
IV AD Moderad
o a Leve
Múltiples Leve a
mode
rada
Variable
Baja
+/- Normal
a gris
Alguno
s casos
E: ESCLERÓTIDA

Osteogenesis Imperfecta Tipo V, VI y VII
Auditiva
V AD Moderada Múltiples con
callos
hipertróficos
Moder
ado
Variable No Normal No
VI Desconoci
da
Moderada Múltiples Acorta
miento
rizomé
lico
Estatura
baja leve
No Normal No
VII AR Moderada Múltiples Si Estatura
baja leve
No Normal No
E: ESCLERÓTIDA

Marcadores Bioquímicos OI
Se puede realizar por análisis de la estructura y
cantidad de colágeno tipo I sintetizado in vitro
mediante cultivo de fibroblastos dérmicos
% de anomalías en
Colágeno I
Tipo de
Osteogenesis
Imperfecta
98 II
90 I
84 IV
84 III

Genética OI
Mecanismo: mutaciones que provocan una proteína
anormal causan un grado más severo de la
enfermedad que las que reducen su producción,
debido a que se forman moléculas de procolágeno
aberrante.
Son, por tanto, mutaciones que tienen un efecto
dominante negativo
AD, poco frecuente AR

Genética OI
Osteogénesis imperfecta
Genes: (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1
asociados a OI tipos I, II, III, y IV
COL1A1 y COL1A2 codifican para las cadenas pro α1 y
pro α2 de l procolágeno tipo 1

Tipos de OI

Mecanismo OI

Desordenes Genéticamente Asociados a OI
Genéticamente asociados porque presentan
mutaciones en COL1A1 o en COL1A2
ED clásica (Tipo I y II)
ED Artroclasia ( Tipo VIIA, VIIB)
Osteosporosis
Disección arterial

Penetrancia
La penetrancia de las formas de herencia
dominante de OI afectados y con mutaciones
heterocígotas en COL1A1, COL1A2 es del 100%
Sin embargo, la expresión puede ser variable, aún
dentro de una misma familia

Diagnostico diferencial de OI
(In Utero)
Displasia hipofosfatásica tanatofórica
Displasia campomélica
Acondrogénesis

(Infancia y Niñez)
• Síndrome de Bruck
• Síndrome de osteosporisis pseudoglioma
• Síndrome de Cole- Carpenter
• Síndrome de Hadju- Cheney
• Gerodermia osteodisplastica
• Osteosporosis juvenil idiopática
• Dentiogenesis imperfecta

(Infancia y Niñez)
• Trauma no accidental (abuso de niños): La
prevalencia de abuso físico es mucho mayor que
la de OI
• La presencia de fracturas a diferente estadio de
curación puede contribuir a la distinción entre
OI y abuso de niños
• Fracturas de costillas y metafisiarias que son
patogonómicas de abuso de niños pueden ocurrir
en OI

(Infancia y Niñez)
La presencia de esclerótidas azules tampoco es un
marcador confiable de diferencia
Habitualmente los casos de abuso de niños no se
realizan los tests bioquímicos y de ADN dado que
cuando se sospecha de abuso debe intervenir la
justicia inmediatamente

Tipos de síndromes

Síntomas ED Tipo I y II (Clásico)
• Hiperextensibilidad de la piel
• La piel es aterciopelada al tacto, suave y fácil de moretones
y lágrimas
• Articulaciones con hipermovilidad
-Lleva a padecer esguinces, dislocaciones y subluxaciones
-Lenta y deficiente cicatrización de las heridas
-Fatiga muscular y dolor
• Los problemas en las válvulas del corazón incluyen
prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica
Clásica de tipo I y II afecta a 1 de
cada 10.000 a 20.000 personas

Genética ED Clásica
Al menos 50% de las personas con ED clásica tienen
una mutación identificable en COL5A1 o COL5A2, los
genes que codifican para el colágeno tipo V

Clasificación de los Síndromes de Ehlers- Danlos
Moderna
(Wallfranche)
Antigua (Berlin) OMIN Modo de
Herencia
Tipo Clásico Gravis (Tipo I) , Mitis (Tipo II) 130000
130010
AD
AD
Tipo Hiperlaxitud Hiperlaxo (Tipo III) 130020 XL
Tipo Vascular Arterial- Equimótico (Tipo IV) 130050 AD
Tipo Cifoescoliosis Ocular- Escoliosis (Tipo VI) 225400 AR
Tipo Artroclasia Artrocracia congénita múltiple (Tipo VIIA y B) 130060 AD
Tipo
Dermatosparaxis
Dermatosparaxis Humana (TipoVIIC) 225410 AD
Otras formas Ligado al X (Tipo V) 305200 XL
Tipo periodontal (Tipo VIII) 130080 AR
Déficit en fibronectina (Tipo X) 225310 ?
Síndrome de Hiperlaxitud Articular Familiar (Tipo XI) 147900 AD
Progeroide 130070 ?
-

Genética ED Clásica
• Herencia autosómica
dominante de los
genes
COL5A1 o COL5A2 :
Donde el niño tiene una
probabilidad del 50% de
heredar la
enfermedad de los
padres y tiene un 50%
de probabilidades de
transmitir la enfermedad

Diagnostico por el Laboratorio de
ED clásica
Genético:
COL5A1
(46%) o COL5A2 (4%)
Microscopía
electrónica en biopsia
de piel: se observan las
fibras de colágeno con
forma de coliflor
Cultivo de
fibroblastos: corrida
electroforéticas de los
colágenos I, III, V (no
muy bueno)

Penetrancia ED Clásica
Variabilidad en el fenotipo
Familias con alelos nulos no funcionales de COL5A1
pueden estar afectados medianamente y otras familias
pueden estar severamente afectadas

Síntomas ED Tipo III
(Hipermobilidad)
También se llama Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA)
• Articulaciones sueltas e inestables, con muchas
dislocaciones
• Fácil aparición de moretones
• Fatiga muscular y dolor
• Enfermedad degenerativa de las articulaciones
Avanzada artrosis prematura con dolor crónico
• Los problemas en las válvulas del corazón,
incluyen prolapso de la válvula mitral y dilatación de la
raíz aórtica
ED tipo 3 afecta a 1 de cada 10.000 a 15.000 personas

Hábito Marfanoide y ED III
El hábito marfanoide es uno de los signos menores
del Criterio de Brighton
Se llama hábito marfanoide, ya que el aspecto es
parecido al del Síndrome de Marfan, que hemos visto
es un cuadro grave, porque pueden tener dilatación o
ruptura de la arteria aorta y subluxación del cristalino

ED tipo III
Es muy frecuente
Por lo general no es diagnosticado
Por ser un problema del colágeno puede afectar
cualquier tejido
Produce osteosporosis
Causa disautonomía
Herencia AD

Genética ED tipo III
Ubicación
cromosómi
ca
Fenotipo Fenotipo
MIM
número
Gen/Locus Gen/Locus
MIM
número
2q32.2 ED tipo III 130020 COL3A1 120180
6p21.33 ED tipo III,
AD, AR
Hiperlaxo
130020
606408
TNXB 600985

Diagnostico Diferencial ED tipo 3
ED tipo clásico
ED vascular
EDS, arthrochalasia type
Marfan, LD
Stickler Syndrome
Willliams
Fragilidad del X

Síndrome ED (Tipo IV) Vascular
Vasos sanguíneos frágiles, órganos que son
propensos a la rotura y la ruptura
Piel delgada, traslúcida que tienen moretones con
facilidad

Típico aspecto de la cara: incluye ojos saltones,
nariz fina y labios, las mejillas hundidas y un mentón
pequeño
Colapso pulmonar (neumotórax)
Problemas en las válvulas del corazón como el
prolapso de la válvula mitral, etc

El tipo vascular de ED es el más grave de todos
Afecta a 1 de cada 100.000 a 200.000 personas
Hay otros dos tipos de ED, pero son extremadamente
raros y no bien definidos

Diagnostico por el Laboratorio de
ED tipo IV Vascular
Genético:
COL3A1
Más del 95% por
mutaciones en la
secuenciación
2% por del/dup
Microscopía
electrónica en biopsia
de piel: se observan las
fibras de colágeno con
forma de coliflor
Cultivo de
fibroblastos: corrida
electroforéticas de los
colágenos I, III, V (no
muy bueno)

Diagnostico Diferencial ED tipo IV
Otras formas del síndrome de Ehlers-Danlos se debe
considerar en personas
con hiperlaxitud fácil aparición de
moretones, articulaciones y / o luxación crónica de las
articulaciones que tienen los estudios normales de
colágeno III, bioquímicos o análisis genéticos
de COL3A1

Diagnostico Diferencial de ED tipo IV
Los trastornos en los que los hallazgos clínicos se
solapan con EDS tipo IV incluyen los siguientes:
ED tipo clásico (COL5A1 ó COL5A2)
ED tipo VI : AR. Gen PLOD1
ED tipo VII (forma periodontal): ?? Crom 12
Aneurisma aislado familiar ( 6 genes, y no
asociado al colágeno III)

Diagnostico Diferencial de ED tipo IV
Síndrome de LD
Poliquistosis renal autosómica dominante
Síndrome de Marfan
Xeudoxhantoma Elasticum
Telangectasia hemorrágica hereditaria
Etc.

Thank you very much
andreapuppio@gmail.com
2014®

Enfermedades Genéticas del Músculo y del Colágeno

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