La herencia autosómica dominante se caracteriza por que un solo alelo mutado en un gen autosómico es suficiente para causar la enfermedad. Los individuos afectados tienen una alta probabilidad de transmitir la mutación a sus hijos. Algunas enfermedades que siguen este patrón son la neurofibromatosis, el síndrome de Ehlers-Danlos y la telangiectasia hemorrágica hereditaria. La acondroplasia, un tipo común de enanismo, también sigue este patrón de herencia.
2. Conceptos fundamentales
HERENCIA: Transmisión de genes de los individuos de una
generación (ancestros) a sus descendientes a través de las células
sexuales o germinativas.
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE. El vocablo
"dominante" significa que el gen con la mutación "domina" sobre la
copia normal del gen (recuérdese que tenemos los genes por pares,
una copia heredada de cada padre)
Haploide: Que posee un solo juego de cromosomas (n), característico
de los gametos eucariotas (22 autosomas, un cromosoma sexual)
Diploide: Que tiene doble juego de cromosomas (2n). Característico
de las células somáticas eucariotas. (44 autosomas , dos cromosomas
sexuales)
Autosoma: Todo cromosoma que no sea sexual, cromosomas del par
1 al 22
3. Heterocigoto : posee dos alelos diferentes en un locus concreto de su par
de cromosomas homólogos o sea para un gen, tiene un alelo normal y
otro mutado. Su representación mendeliana es “Aa”
Homocigoto: Individuo que posee dos alelos idénticos en un locus
(localización) concreto de su par de cromosomas homólogos. Es
decir, que en ambos loci posee el mismo alelo (representado como aa
en el caso de ser recesivo o AA si es dominante).
Probando o caso indice: persona afectada de supuesta enfermedad
Genética.
Para indicar todos los genes que porta un individuo se ha introducido en genética el
término Genotipo (constitución genética).
El Fenotipo es el resultado de la manifestación física, bioquímica o fisiológica de los
genes, por ejemplo: un individuo de estatura alta, color de ojos azules, puente de la
nariz convexo, pelo rizo, tipo de sangre AB, etc.
4.
5.
6. Dominancia, Alelo dominante: Predominio de la acción en un
alelo sobre la de su alternativo ( alelo recesivo), enmascarando u
ocultando sus efectos. El carácter hereditario dominante es el que
se manifiesta en el fenotipo (conjunto de las propiedades
manifiestas en un individuo).
Según la terminología mendeliana se expresa como A>a (el alelo A
domina sobre el alelo a, el carácter que determina, es por tanto
el que observaremos en el fenotipo).
Recesividad, Alelo recesivo: Característica del alelo recesivo de un
gen que no se manifiesta cuando está presente el alelo dominante.
Para que este alelo se observe en el fenotipo, el organismo debe
poseer dos copias del mismo alelo, es decir, debe ser homocigoto
para ese gen (según la terminología mendeliana, se expresaría
como “aa”).
7. En organismos diploides (2n) los alelos de un mismo locus se ubican
físicamente en los pares de cromosomas homólogos. Tomando como
ejemplo a los grupos sanguíneos, los distintos alelos A, B y 0 pueden
situarse en un locus.
Se llama serie alélica de un locus al conjunto de alelos
posibles que pueden presentarse en un gen determinado. En este
caso, la serie alélica de los grupos sanguíneos es corta: A, B y 0,
ENTONCES: Cuando ambos alelos son iguales (AA o aa) se
denominan homocigotos o puros, si son distintos (Aa) se conocen
como heterocigoto o híbrido.
8. Factores que influyen en la expresión
génica
La penetrancia se mide como el porcentaje (es un dato porcentual) de
individuos que poseen el alelo alterado y además expresan el
correspondiente fenotipo, sobre el total de individuos que poseen el alelo
responsable de dicho carácter, y no la enfermedad
Penetrancia de un gen (P): capacidad de un de expresarse
fenotipicamente
Penetrancia = Individuos que poseen el gen y expresan el fenotipo
Individuos que poseen el gen
Expresividad En una enfermedad, los diferentes grados de afectación
dentro de los individuos que la padecen, definen la expresividad.
Es decir, es la fuerza con que se manifiesta determinado gen penetrante
9.
10. Clasificación de la patología genética HEREDADA
GENOPATIAS
Mendeliana o tradicional: AUTOSOMICA
DOMINANTE
AUTOSOMICA
RECESIVA
DOMINANTE
LIGADA AL Y
RECESIVA LOGADA
AL X
HOLANDRICA
No tradicional
Neo-Mendeliana: Multifactorial/Poligénica
CROMOSOMOPATIAS
11.
12.
13.
14. •Gran variabilidad de la expresividad, si el gen no puede detectarse
se dice que el rasgo es no penetrante.
•A menudo , desarrollan las manifestaciones clínicas en forma más
tardia que los trastornos autosomicos recesivos que tienden a
manifestarse desde el comienzo de la vida –
•Por ej. Corea de Huntington y enfermedad poliquistica renal de
tipo adulto.
Caracteristicas de enfermedades por herencia autosomica
dominante
15. Si aparece un rasgo genético dominante conocido como un
caso esporádico: tres posibilidades
1- mutación de novo
2-posible no penetrancia de uno de sus padres
3- Ilegitimidad
Conceptos de generaciones omitidas y de anticipación.
Generaciones omitidas, cuando no se expresa la enfermedad en
algunas generaciones, hay casos de expresividad muy reducida
con gen mutado indetectable-
Fenómeno de anticipación: en generaciones sucesivas la
enfermedad se va manifestando más tempranamente y es más
grave, a medida que va apareciendo.
16. Se ha visto este fenómeno de anticipación en la corea de Huntington
en la distrofia miotónica etc.
Asi el individuo afecto en generación I se afecta menos gravemente que
individuos de la II y a su vez estos se afectaran menos que la generación
III.-
Se asocian a alteraciones clinicas notables( en la Telangiectasia
hemorrágica hereditaria hay telangiectasia visible, en la
Neurofibromatosis hay neurofibromas, en el sind. de Ehrlers-Danlos
hay cicatrices cutáneas e hiperextensibilidad articular) (ver imágenes
que siguen)
17. Neurofibromatosis o enf. De Von Recklinghausen-
Es una alteración genética que provoca crecimiento descontrolado de tumores en casi
todo el organismo, de forma irregular. Provocado por la falta de un gen "supresor" de
crecimiento tumoral. Son típicas las manchas "café con leche" (en la piel), nódulos de
Lisch (en el ojo), displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios),
Cataratas, etc.
20. CONCEPTOS CLAVE EN HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE
Monogénico (heterocigotos)
Genealogía vertical
Expresividad variable
Penetrancia del Gen
Pleiotropismo (Es el fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o
caracteres distintos y no relacionados)
Mutación de novo
Edad paterna avanzada
Anticipación
Generaciones omitidas
Mosaico gonadal
Impronta genómica
Edad de aparición
21.
22. Cualquiera que alguna vez haya arrojado una moneda al aire, sabe lo que ocurre
con los promedios teóricos. En teoría en esa operación de lanzamiento de
moneda se tendría el 50 por ciento de posibilidades de sacar cara y otro 50 por
ciento de sacar cruz, y, sin embargo, se puede arrojar una moneda seis veces
seguidas y puede sacarse cara las seis veces, o cara cuatro veces y cruz dos
veces... o al revés... Igualmente, un hombre o mujer que portan (uno de los dos)
un gen causante de enfermedad dominante podrían tener seis hijos que todos
reciben una copia defectuosa con carácter dominante (afectados), o todos el gen
normal (sanos), 4-2, 2-4, o cualquier otra posible combinación: en cada nuevo
caso interviene el azar, con total independencia de cuanto haya sucedido en
ocasiones anteriores…………………………..
Con respecto al 50% de probabilidades de heredar el gen
defectuoso….
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33. Es el tipo más frecuente de enanismo, en la cual los brazos y las piernas
del niño son cortas en proporción a la longitud corporal. Además, con
frecuencia, la cabeza es de un tamaño mayor y el tronco, de tamaño
normal.
34. La acondroplasia está entre los trastornos denominados condrodistrofias u
osteocondrodisplasias.
La acondroplasia se puede heredar como un rasgo autosómico dominante, lo
cual significa que si un niño recibe el gen defectuoso de uno de los padres,
desarrollará el trastorno. Si uno de los padres padece acondroplasia, el bebé
tiene un 50% de probabilidad de heredar el trastorno. Si ambos padres
tienen la enfermedad, las probabilidades de que el bebé resulte afectado
aumentan al 75%.
Aunque la acondroplasia es hereditaria con carácter autosómico
dominante, la mayor parte de los casos se deben a mutaciones espontáneas
del gen que codifica el receptor para el factor de crecimiento fibroblástico 3
(FGFR3). Lo que quiere decir que dos progenitores que no tengan
acondroplasia pueden engendrar un bebé con la enfermedad.
La apariencia típica del enanismo acondroplásico se puede
observar en el momento del nacimiento.
35.
36. Gen alterado
4p16.3
Tipo de mutación
Genica
Tipo de herencia
Autosómico dominante
Tronco es normal, es un enanismo desproporcionado.
Inteligencia normal
37.
38.
39. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la acondroplasia se consigue mediante una
combinación de características clínicas y radiológicas.
Las pruebas genéticas sobre el gen FGFR3 (en el locus cromosómico
4p16) detectan el 99% de los casos, son útiles en el caso de recién
nacidos o en casos atípicos o prenatales.
Más del 99% es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor del
FGG3. En el 98% de los casos la mutación es una sustitución Gly380Arg producida
por un cambio de C por A en el nucleótido 1138. En el 1% de los casos, la mutación
es un cambio puntual de G por C en el nucleótido 1138. El test de mutación
directa para la acondroplasia que identifica ambos cambios está disponible con lo
que se consiguen confirmar el 99% de los casos
Otras mutaciones
Otros fenotipos asociados a mutaciones del FGFR3 incluyen la hipocondrodisplasia,
la craneosinostosis, la displasia tanatofórica y la displasia de SADDAN. Esta última
es un desorden extremadamente raro que se caracteriza por una estatura
extremadamente corta, con tibias muy arqueadas y acantosis nigricans. Estos
pacientes padecen una apnea temporal que requiere ventilación asistida
40. Brazos y piernas cortos, con la parte superior de los brazos más cortos que los
antebrazos y los muslos más cortos que la parte inferior de las piernas.
Tronco NORMAL.
· Cabeza de gran tamaño, frente prominente y tabique nasal aplanado.
·
Parte baja de la columna vertebral curvada - condición también denominada
lordosis (o "corcova") que puede ocasionar cifosis o la formación de una pequeña
corcova cerca de los hombros que generalmente desaparece una vez que el niño
comienza a caminar.
·
Conductos raquídeos pequeños (huesos de la espalda) - puede provocar la
compresión de la médula espinal en la adolescenciA. En algunos casos, los niños con
acondroplasia pueden fallecer de manera repentina durante la infancia o en los primeros
años de la niñez mientras están durmiendo como consecuencia de la compresión del
extremo superior de la médula espinal, lo cual afecta la respiración.
·
Parte inferior de las piernas curvada.
··
Espacio excesivo entre los dedos medio y anular ( denominado mano tridente).
SIGNOS Y SINTOMAS CLINICOS
41. · Falta de tonicidad muscular y articulacioneS flojas.
·
Infecciones frecuentes en el oído medio que pueden provocar la
pérdida de la audición.
· Inteligencia normal.
· Retrasos en los avances principales del desarrollo tales como
caminar (que puede ocurrir entre los 18 y 24 m)
Pie plano, corto y ancho.
defecto óseo esencial es el bloqueo en la producción de cartílago en
las METAFISIS que afecta, fundamentalmente, a las piezas óseas
que incrementan su longitud de forma más rápida (húmeros y
fémures, sobre todo).
44. Compresión lumbar: Dolor lumbar, dolor en las piernas o
entumecimiento. Las piernas también pueden sentirse tensas, cansadas
o débiles. Estos síntomas suelen empezar al levantarse y caminar. A
menudo, los síntomas mejoran al sentarse, agacharse o en posición
fetal (con las rodillas encojidas hacia el tórax).
En los casos graves de estenosis puede causar trastornos intestinales
parciales o incontinencia de vejiga .
45. PATOLOGIAS ASOCIADAS
Otitis media serosa
Hiperlaxitud de rodillas
Genu varo o valgo
Patologia obstructiva de vias respiratorias
Cifosis toracolumbar
Hiperlordosis lumbar
Hidrocefalia
Compresion medular x estenosis de canal medular
Obesidad
Alteraciones dentarias
Raquitismo resistente
SU ESPERANZA DE VIDA ES NORMAL
46.
47. Desde un punto de vista social, las personas con acondroplasia conviven
siempre con una serie de problemas debidos a la existencia en nuestra sociedad
de clichés y prejuicios culturales e históricos que aún persisten hoy en día.
Un halo cómico o farandulesco rodea a las personas acondroplásicas, que puede
ser doloroso y traer consigo problemas vitales muy serios para todas ellas.
Conflictos de tipo psicológico:
El acondroplásico tiene una inteligencia normal.
Lasalteraciones psicológicas que pueden aparecer en estas personas
parten de la percepción de su aspecto diferente a los demás.
Algunas de las dificultades que pueden presentar tienen que ver con la falta de
responsabilidadesen su vida, sentimientos depresivos, aislamiento social y excesiva
dependencia familiar.
Al igual que en otras displasias óseas, la acondroplasia puede originar
problemas ortopédicos, alteraciones extraesqueléticas, conflictos de
autoimagen y discapacidad.
48. Asimismo, pueden aparecer problemas psicológicos que
dificulten afrontar las diferentes etapas evolutivas de forma
adecuada, por inmadurez personal, negación de su problema y retraso escolar.
Por parte de los padres, aceptar la acondroplasia es difícil, pueden surgir conflictos
personales que dificulten la relación con su hijo, e influir en la percepción que éste
tenga de su problema.
Pueden presentarse sentimientos de culpa, rechazo, negación, o excesiva
sobreprotección hacia el hijo.
Con el fin de evitar y prevenir estos problemas, es necesario
atender desde el punto de vista psicológico a los niños y a sus
padres desde la primera infancia y a través de equipos
multidisciplinares.
49. DISCAPACIDADES
El niño acondroplásico presenta un cierto retraso motor que se recupera
espontáneamente: la marcha al principio es ligeramente oscilante, luego adquiere un
patrón de marcha seguro y eficaz.
La presencia de alteraciones en la alineación de los miembros inferiores puede
determinar, no obstante, ciertas dificultades funcionales al reducir la base de
sustentación del niño y empeorar el equilibrio, originando de forma secundaria, una
marcha más penosa y con un gasto energético mayor.
En el adulto, la discapacidad habitual es la secundaria a la estenosis de canal
medular: el paciente nota hormigueos y sensación de pesadez después de un paseo
prolongado; más adelante padece dolor en la parte baja de la espalda y flojera en las
piernas, con posibilidad de caída. En casos muy avanzados, la parálisis es
permanente y se pierde el control vesical. El acondroplásico debe estar alerta ante
estos síntomas y no demorar la consulta al especialista.
La presencia de anomalías neurológicas puede conducir al paciente a diferentes
grados de discapacidad:
· De la conducta (hidrocefalia).
· De la comunicación sordera, hidrocefalia).
· Del cuidado personal (estenosis de canal lumbar).
· De la locomoción (estenosis de agujero magno y de canal lumbar).
·
50.
51.
52. La investigación sobre la acondroplasia y mutaciones del FGFR3 ha
estimulado mucho interés en la biología celular y molecular en lo
normal y anormal del crecimiento óseo lineal. De hecho, muchos
nuevos genes cuyos productos influyen en el crecimiento óseo se han
descubierto en los últimos años, al igual que las vías que contribuyan
a la regulación del crecimiento óseo. La esperanza es que estos
descubrimientos conduzcan a nuevos, seguros y eficaces terapias
para los trastornos del crecimiento óseo lineal dentro de los
próximos años.
53. Existen varios tipos de enanismo
Desproporcionado: acondroplasia
pseudoacondroplasia
Proporcionado: deficit o ausencia de STH
hipotiroidismo
artritis cronica juvenil
Mal de Pott etc
54. Variedades de condrodisplasia
Acondroplasia La más común en los seres humanos con
condrodisplasia con una prevalencia estimada a ser uno de 15 000 a
20.000 nacidos vivos.
Es el prototipo de corto limbed enanismo y el arquetipo de un grupo
de trastornos que van desde la mucho más grave displasia tanatofórica
(TD) a la menos grave hipocondroplasia.
Estos trastornos comparten un mismo fenotipo clínico cualitativo
dominado por las extremidades cortas, tronco normal , cabeza grande
con abombamiento frontal, e hipoplasia semifacial.
55. Displasia SADDAN se refiere a un fenotipo clínico de gravedad
intermedia entre DT y la acondroplasia acompañada de retraso en el
desarrollo y acantosis nigricans.
Hipocondroplasia suelen presentar a mediados de la infancia una
leve baja estatura; las manifestaciones craneofaciales pueden ser
mínimas. Pueden ser no diagnosticados, considerarse de baja estatura
idiopática o ser confundida con otra displasia ósea
56. Displasia tanatofórica (TD)
es mucho más grave en general. Normalmente es letal en el período
perinatal, pero en raras ocasiones los niños sobreviven con un mal
pronóstico. Anomalías craneofaciales son mucho más dramáticas-
El tórax parece largo pero estrecho y se asocia con distrés respiratorio
grave.
Dos tipos de TD (TDI y TDII: se pueden distinguir radiográficamente.
57. ENANISMO HIPOFISARIO o PRIMORDIAL
Déficit en la secreción o en la acción de la
hormona del crecimiento. STH.
58. Síndrome de Seckel (Dwarfismo primordial).
El síndrome de Seckel (SCKL) es una enfermedad
congénita muy rara, caracterizada por RCIU y posnatal
severo (dwarfismo), microcefalia severa, perfil “cabeza de
pájaro”, barbilla y frente hacia atrás, nariz grande y picud
(cara de pájaro), retardo mental severo y otras anomalías
59. Otros tipos de enanismo
Enanismo de Laron …. No tienen cancer , al
parecer
Enfermedad genética rara que resulta de la incapacidad para utilizar la
hormona del crecimiento. Talla muy baja, rasgos faciales peculiares. STH
elevada.
Enanismo Acromesomiélico-Displasia Acromesomiélica, tipo
Hunter Thompson o Enanismo de Miembros Cortos : fusión
prematura de las metáfisis, es progresiva, hay macrocefalia (cabeza
inusualmente agrandada), aplanamiento leve de una mitad de la cara, y
una pequeña nariz de duende. La displasia acromesomélica se hereda
como un rasgo genético autosómico recesivo.
60. Enanismo de Russell Silver
Silver Russell, Síndrome de
Silver, Síndrome de: RCIU, cara triangular, micrognatia,
escleróticas azules, sindactilia, alteraciones nefrourológicas. Se
hereda como un rasgo genético autosómico
dominante o ligado al X.
retraso del crecimiento pre y posnatal, la estatura corta, y características
faciales y físicas inusuales
Disostosis Acra con Anomalías Faciales y Genitales
Enanismo de Robinow
Cara de Feto, Síndrome de la…se caracteriza por cara que recuerda a un feto de 8
semanas, acortamiento mesomélico (relativo a la porción media de los miembros) y
acromélico (relativo a los extremos de los miembros), de miembros superiores e hipoplas
(desarrollo incompleto o defectuoso) genital, dolicocefalia, malf.Cardiacas, retardo
mental, criptorquidia, hipoplasia genital etc
Síndrome de Dubowitz
62. Los seres de pequeña talla conocidos como enanos, junto con los bufones
formaban parte de las cortes, muchos de ellos gozaban de privilegios de
los reyes o los nobles a los cuales servían.
Poseían carácter especial, eran displicentes y muchas veces eran
consejeros de gobernantes lo que les confería un poder inusitado.
Han sido objeto de la atención de los artistas a través de todas las épocas,
entre ellos destacan Velásquez, Rubens, Goya y muchos más.
No sólo han dejado testimonio de su presencia y relevancia que habían
adquirido en las sociedades de su tiempo, sino que nos han dejado un
testimonio invalorable sobre la patología que ellos presentaban.
En estos cuadros vemos algunos de ellos fueran inmortalizados por
Velásquez, pintor oficial en la corte de Felipe IV. Fue este rey el que
inicia la costumbre de tener enanos alrededor del gobernante en la corte
española
64. El Niño de Vallecas (Museo El Prado)
El Niño de Vallecas conocido por otros como el Vizcaíno, cuyo
nombre real era el de Francisco Lezcano, bufón del príncipe
Baltazar Carlos y que falleció a temprana edad, en 1649.
65. El Bobo de Coria (Museo del Prado)
Otro enano cortesano pintado por Velásquez fue Juan de Calabazas, llamado también Calabacillas, también
conocido como el bobo de Coria. Inicialmente fue el bufón del infante Don Fernando, el Infante- Cardenal, y
luego pasó a prestar servicios al rey Felipe IV
66. Antonio el Inglés¿ Velazquez?)
Muchas veces los cuadros clínicos son claros, otras veces los
signos son sutiles y deben examinarse con cuidado
71. Hay quienes no consideran que el enanismo es una discapacidad
porque las personas de talla baja caminan, se mueven oyen, ven, hablan, piensan igual o
quizás más que las personas que se consideran a sí mismo "normales".
Más que discapacidad, el enanismo es una condición física especial que trae consigo quizás
algunas limitaciones puesto que vivimos en un mundo adaptado todo para personas que
alcanzan por lo menos 1,60 de estatura.
Los cajeros electrónicos, teléfonos públicos, cerraduras de las puertas, estantes,
mostradores, andenes, escalones, subidas a los automóviles etc. han sido fabricado
pensando en gente de talla media y no en aquellos a los se les llaman enanos.
Todo esto les causa limitaciones, se le es más difícil desenvolverse en su cotidianidad,
necesitan esforzarse más, rodar un banco o taburete, subirse a el y llegar hasta donde se
quiere llegar. Nada es imposible para ellos, con un poco más de esfuerzo, todo lo que deseen
lo pueden realizar.
Pero algunos correlacionan su inteligencia y capacidad mental, con su tamaño en estatura .
72. ESTIGMA SOCIAL
El enanismo como espectáculo
¿¿VIVIR DEL ESTIGMA??
“El enanismo, la única discapacidad que causa risa”.
¿Curiosidad morbosa?
74. Lucia ZARATE, En el circo Barnum formó pareja artística con otro
“pequeño” famoso de la época, Francis Joseph Flynn, conocido como
“General Mite”. Nacido en Nueva York también en 1864 y que apenas
medía seis o siete centímetros más que ella.
77. Tenemos la obligación de formarnos y accionar seriamente sobre las
necesidades de las personas de talla baja y comprometernos a construir
una sociedad que pueda dejar de avergonzarse de actitudes tan
retrógradas y pueriles como la estigmatización por altura física o
discapacidad.
78. Una persona con acondroplasia, igual que con cualquier otra discapacidad, tiene que
afrontar problemas de discriminación a la hora de buscar trabajo, pero no creo que la
solución sean los “espectáculos como el circo”...
Alguien me dijo ¿ y de que van a vivir? …. Es lo que siempre han hecho . Ser payasos de
circo …
Ahora, en teoría al menos, todo el mundo cuenta con las mismas oportunidades, pero la
teoría hay que llevarla a la práctica, y mientras sigan existiendo estos espectáculos la
práctica seguirá siendo una asignatura pendiente. Es dificil romper un paradigma…