Genetica: Herencia multifactorial

1. Genética de las
enfermedades comunes
con herencia compleja
CENTRO UNIVERSITARIO DE LA COSTA – MCYP – GENÉTICA
- Cinthia Dávalos - Viridiana Guillén
- Esau Casillas - Jonathan Vargas

3. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Multifactorial
Complejas
interacciones
Factores genéticos
Factores ambientales
Agregación
familiar
Gen-gen
Gen-ambiente
No siguen una
de las pautas
mendelianas

4. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
La pauta de la herencia multifactorial resultante representa una
interacción entre el efecto conjunto de un genotipo y uno o múltiples loci,
(poligénicos o multigénicos).
Elevan o disminuyen la susceptibilidad a la enfermedad, combinada con
varias exposiciones ambientales que pueden desencadenar, acelerar o
exacerbar la enfermedad, o proteger contra ella.

6. Podemos dividir los fenotipos complejos de las enfermedades
multifactoriales en dos categorías principales:
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Rasgos cualitativos
(discreto)
• Enfermedad genética
que está presente o
ausente; uno tiene la
enfermedad o no la
tiene.
Rasgos cuantitativos
• Parámetros bioquímicos
o fisiológicos
cuantificables:
• Talla
• Presión sanguínea
• Concentración del
colesterol plasmático
• Índice de masa corporal

8. Agregación familiar de las enfermedades
Una característica primaria de las enfermedades con herencia compleja
es que los individuos afectos pueden presentar un agrupamiento familiar
(agregación familiar).
No significa que posea un componente genético; pueden desarrollar la
enfermedad al azar sobre todo si es común en la población; o porque las
familias comparten dieta, actitudes, comportamientos culturales.
El epidemiólogo debe determinar si la agregación familiar es coincidencia
o el resultado de factores comunes como genéticos o ambientales.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

9. Medida de la agregación familiar en rasgos
cualitativos
Riesgo relativo: la agregación familiar de una enfermedad
puede medirse comparando la frecuencia de la enfermedad
en los parientes de un probando afecto con la frecuencia en
la población general.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

10. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Concordancia y discordancia
• Dos individuos emparentados presentan la
misma enfermedad.
• Falta de penetrancia y las genocopias y
fenocopias oscurecen el patrón de herencia en
la enfermedad.
Concordantes
• Sólo un miembro de un par de familiares está
afectado y el otro no.
• El individuo que no esta afectado no ha
experimentado los factores, para desencadenar
la enfermedad.
Discordantes

12. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Concordancia y alelos compartidos entre parientes
Cuanto más cercano es el parentesco entre dos individuos, más
alelos comparten; y la concordancia aumenta a medida que se
incrementa el parentesco.
* Dos individuos con alelos en común son los gemelos monocigóticos.
* Los siguientes emparentados son el padre e hijo, dos hermanos o
gemelos dicigóticos.
Una pareja de hermanos heredan:
* Dos mismos alelos en un locus 25%
* Ningún alelo en común en el locus 25%
* Un solo alelo en común 50%

13. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Controles de miembros familiares no emparentados
Cuanto más
estrechamente
emparentados
son dos
individuos
Mayor es la probabilidad de
que compartan el mismo
ambiente en el hogar, al igual
que genes.
Para separar la
influencia
genética en
alguna
enfermedad
Se compara la incidencia en
los miembros familiares
emparentados (hijos
adoptivos, cónyuges)
Esclerosis
múltiple, se
detecto:
=20-40 en
hermanos
=1 en hijos adoptados

14. Estudios de gemelos
Otro método muy utilizado
para separar la influencia
génica de la ambiental en una
enfermedad es el estudio de
los gemelos monocigóticos
(MC), como dicigóticos (DC).
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

15. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Si uno tiene anemia de células falciformes, el otro lo tendrá.
• Si tiene diabetes tipo I, solo el 40% del otro lo tendrá.
• Una concordancia para la enfermedad menor del 100% indica que los
factores no genéticos tienen papel en la enfermedad.
Concordancia de la
enfermedad en
gemelos MC
• Una concordancia mayor en gemelos MC que en DC aporta una evidencia
sólida de que existe un componente genético en la enfermedad.
Comparación de la
concordancia entre
gemelos MC y DC
• Se observa la concordancia de las enfermedades en individuos con genotipos
idénticos pero criados en ambientes diferentes.
• Se utilizan en trastornos de alimentación , psiquiátricos; donde se piensa que
las influencias ambientales desarrollan la enfermedad.
Gemelos criados por
separado
• MC no tienen los mismos genes
• Las exposiciones ambientales diferentes
Limitaciones de los
estudios de gemelos

17. Modelo del umbral
Varias enfermedades no siguen la distribución en forma de campana.
Una explicación que se emplea con frecuencia es que haya una
distribución de susceptibilidad subyacente a estas enfermedades en
una población.
Se cree que es necesario superar un umbral de susceptibilidad para que
se exprese la enfermedad.
(CAREY, 2011)

18. Riesgos de recurrencia y patrones de
transmisión
(CAREY, 2011)
Para la mayoría de las enfermedades multifactoriales, se
han deducido los riesgos empíricos, se examina una gran
serie de familias en las que un hijo (el probando) ha
desarrollado la enfermedad.

19. Criterios para definir la herencia
multifactorial
El riesgo de recurrencia es más elevado si
está afectado más de un miembro de la
familia.
Si la expresión de la enfermedad es más grave
en el probando, el riesgo de recurrencia es
mayor.
El riesgo de recidiva es más elevado si el
probando pertenece al sexo afectado con
menor frecuencia.
En general, el riesgo de recurrencia para
la enfermedad disminuye con rapidez en
los familiares más lejanos.
Si la prevalencia de la enfermedad en una
población es f (que varía entre cero y uno),
el riesgo de los hijos y hermanos del
probando es de aproximadamente √f.
(CAREY, 2011)

20. Agregación familiar de los rasgos
cuantitativos
Correlación
Los genetistas la
miden, de una
determinada
cantidad fisiológica
en los parientes.
* La medida
fisiológica concreta
sea mas parecida
entre los familiares
que entre la
población general.
Coeficientedecorrelación(r)
Es una medida
estadística aplicada
a un par de
mediciones.
* PA de una persona
y PA de sus
hermanos.
Correlaciónpositiva
Correlaciónnegativa
Las medidas
todavía se
correlacionan pero
en sentidos
opuestos.
* PA elevado en un
paciente, pero
menor es el valor
en sus parientes.
La medida entre la
PA entre un grupo
de pacientes y la
de sus parientes.
* PA elevada en un
paciente, la de sus
familiares también
estará elevada.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

21. Heredabilidad (h2)
Concepto
• Cuantifica el papel de
las diferencias
genéticas en la
determinación de la
variabilidad de los
rasgos cuantitativos.
Dificultad práctica
• Aparte de genes,
comparten exposiciones
ambientales.
• Al tener heredabilidad
elevada, eso no revela
su mecanismo de
herencia subyacente.
• No se cuenta
aisladamente del grupo
poblacional.
Estimación de la
heredabilidad a partir de
estudios de gemelos
• h2=0, determinado por
el ambiente.
• h2=1, dado por el
componente genético.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

22. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Limitaciones de los estudios familiares, concordancia para
una enfermedad y heredabilidad.
No especifican:
*loci o alelos
implicados.
*cuantos alelos hay.
*influencias
ambientales.
Agregación
familiar
Análisis de
concordancia
en gemelos
Estimaciones
de
heredabilidad
Interactúan
para
ocasionar
enfermedad
Proyecto del
Genoma
Humano

23. • Genes contribuyen
• No son trastornos monogenéticos y no evidencian una pauta de herencia
mendeliana simple.
• Presentan agregación familiar
• Evidencian falta de penetrancia
• (Los ejemplos más extremos son los gemelos monocigóticos discordantes)
• La enfermedad es más frecuente en los parientes cercanos del probando.
• (Se espera que exista más concordancia para la enfermedad en los gemelos
monocigóticos que en los dicigóticos).
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

26. Rasgo multigénico con una forma de
degeneración retiniana.
Presenta dos mutaciones raras en
dos genes diferentes no
relacionados; dado por el efecto
de los alelos mutantes sin que
ningún factor ambiental ejerza
influencia.
1. Mutación de cambio de
sentido en un gen que codifica la
proteína periferina de la
membrana fotorreceptora.
2. Alelo nulo en otro gen, que
codifica otra proteína
relacionada con la membrana
fotorreceptora, ROM1.
Las dos proteínas están
asociadas de forma no covalente
en las pilas de discos
membranosos encontrados en los
fotorreceptores de la retina.
Su presencia conjunta es suficiente para
traspasar el umbral de daño celular,
muerte del fotorreceptor y pérdida de la
visión. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)

28. El sistema de coagulación mantiene un delicado equilibrio entre la formación y la
inhibición del coagulo.
El factor Va acelera la conversión
de protrombina a trombina.
La proteína C escinde el factor V
Arg306 Arg506 Arg679
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

29. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Interacción entre
genes Hipercoagulabilidad
Influencia
ambiental

30. Formación de coágulos en el sistema venoso del cerebro. →Oclusión de venas
cerebrales.
Incidencia: <1/100.000
Mortalidad: 5-30%
Mutación de
cambio de
sentido en
Factor de
coagulación V
Mutación en
región no
traducida 3’ del
gen del factor
de coagulación
protrombina
Uso de
anticonceptivos
orales.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Trombosis venosa cerebral idiopática .

31. Un alelo mutante del factor V(
factor V Leiden , FVL ) →Arg506Gln
Frecuencia alelica: 2.5% en
población blanca.
Alarga la duración de efecto
procoagulante
Portadores heterocigotos de FVL=
5% de población blanca.
Riesgo:
Heterocigotos: 7 veces mas.
Homocigotos: 80 veces mas.
Mutación de la protrombina
Protrombina g.20210G>A
2,4% de los blancos son
heterocigotos para la mutación
Aumenta el mRNA de la
protrombina.
Riesgo:
Heterocigotos :3-6 veces
Homocigotos
Anticonceptivos orales con estrógenos sintéticos aumenta riesgo 14-22 veces.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

32. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Heterocigoto para
protrombina 20210G>A
Anticonceptivos
orales.
Riesgo
incrementa
30-150%

33. Trombosis venosa profunda (TVP)
En extremidades inferiores:
1 de cada 1000 al año
Mortalidad 10%
Factores ambientales:
Trauma, cirugía,
enfermedades
malignas,
inmovilización
prolongada,
anticonceptivos, edad
avanzada.
Factor V de Leiden:
Heterocigotos : ↑ 7
veces
Homocigotos:↑ 80 veces
Heterocigoto+
anticonceptivos= ↑30
veces
Heterocigotos
protrombina
20210G>A= ↑2-3
veces
Riesgo: ↑ 20
veces
Un factor de riesgo puede aumentar el riesgo , pero no es un buen predictor en un individuo
concreto sobre si este desarrollara complicaciones.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

34. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)

35. Ausencia de o todas las células ganglionares intrínsecas de los plexos submucosos o mientericos
del colon . Un colon aganglionar no tiene peristaltismo , lo que acarrea un estreñimiento grave ,
síntomas de obstrucción intestinal, dilatación general del colon.
•1 de cada 5000 recién nacidos.
•λ: 200
•Puede presentarse en múltiples generaciones o afectar a varios hijos en una familia
•Los varones presentan el doble riesgo de desarrollar la enfermedad que las mujeres de la misma familia.
•Mutaciones en muchos genes diferentes pueden causar la enfermedad.
•→
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Enfermedad de segmento largo: autosómica
dominante de baja penetrancia.
Enfermedad de segmento corto: autosómica
recesiva o multigénica.

36. Gen RET 10q11.2 → Receptor tirosincinasa
Gen GDNF →Factor neurotrofico derivado de lineas celulares gliales.
Gen EDNRB 13q22 → Receptor de endotelina B
Gen EDN3 20q13 → Endotelina 3
En algunas familias , la penetrancia requiere que un
Individuo tenga al mismo tiempo ambas mutaciones,
RET y GDNF.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

38. (CAREY JORDE, 2011)
Riesgo Diabetes M 1 Diabetes M 2
Edad de inicio Normalmente <40 años Normalmente >40 años
Producción de insulina Ninguna Parcial
Resistencia a insulina No Si
Autoinmunidad Si NO
Obesidad No frecuente Frecuente
Concordancia entre gemelos
MC
0.35-0.5 0.9
Riesgo de recurrencia en
hermanos
1-6% 15-40%

39. •-10% de los casos de diabetes
•Se manifiesta en infancia o adolescencia.
•Se produce por una destrucción autoinmune
de células β del pancreas.
•Afecta aproximadamente por igual a ambos
sexos
•Riesgo de hermanos de probando
afectado=7%
•El 95% de los afectados son heterocigotos
para los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4 en el
locus clase II del HLA en el CMH.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

40. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Dr3 y Dr4
DRB1
DQB1
Forman
haplotipo
Codifica
cadena β
Posicion 57
de cadena
DQβ
Acido
aspartico
Resistencia a
DM1
Alanina, Valina
o Serina
Susceptibilidad a
DM1
90% de los pacientes
con diabetes tipo I
son homocigotos para
DQB1 que no
codifican Asp en
posición 57.

41. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Otros genes involucrados:
Polimorfismo de repetición en tándem en
promotor del gen de la insulina y
polimorfismo de un único gen regulador de
inmunidad CTL4 y gen PTPN22 que
codifican proteína fosfatasa.

43. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Afección neurológica fatal
Afecta al 1-2% de la
población en los Estados
Unidos.
Los pacientes experimentan un
pérdida de memoria crónica y
progresiva, así como de otras
funciones intelectuales, que se
asocian a la muerte de las
neuronas corticales.
Factores que influyen:
la edad
el género
la historia familiar

44. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Edad de inicio 30 – 50 años
Inicio tardío – 60 años
Los individuos con un pariente
de primer grado con
enfermedad de Alzheimer
tienen aproximadamente un
riesgo 3 – 4 veces mayor de
desarrollar también esa
patología

45. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
El alelo Ɛ4 de la apolipoproteína E
Aleloԑ4
• Fue el primer factor
genético que se
asoció con la
enfermedad de
Alzheimer de inicio
tardío
• Locus de la
apolipoproteína E
(apoE)
GenAPOE
• Cromosoma 19
• Posee tres alelos
ԑ2 ԑ3 y ԑ4
• El riesgo aumenta
cuando los dos alelos
APOE son ԑ4
Multifactorial
• Existe una asociación
entre la presencia del
alelo ԑ4 y enfermedad
neurodegenerativa tras
sufrir lesiones cerebrales
• Factor Ambiental
• Trauma cerebral + alelo
ԑ4 interactúan en la
patogenia de la
enfermedad de Alzheimer.
Predispone de forma importante a un rasgo complejo, pero no predestina a
ningún individuo portador del alelo a desarrollar la enfermedad.

47. Varias malformaciones congénitas comunes que se presentan de forma
aislada, y no como parte de un síndrome, tienden a recurrir en las familias.
Defectos del
tubo neural
Labio
leporino con
o sin paladar
hendido
Cardiopatías
congénitas
• Las malformaciones congénitas de herencia compleja más comunes son:
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

48. • Una de las clases más importantes de anomalías congénitas.
• Prevalencia neonatal de 1-3/1000.
• Tasa elevada en poblaciones del norte de China.
(CAREY, 2011)

49. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Normalmente, el tubo neural se
cierra en torno a la 4ta SDG:
Defecto en el cierre o una
abertura posterior del tubo
neural  DTN

50. • Suelen ocurrir en las
mismas familias.
• Primeras causas de
nacidos muertos, de
mortalidad en la
primera infancia y
de minusvalías en
los niños que
sobreviven.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

51. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Pequeña proporción de DTN tienen causas específicas:
◦ Bridas amnióticas
◦ Defectos monogénicos de expresión pleiotrópica
◦ Trastornos cromosómicos
◦ Ciertos teratógenos
Pero la mayoría son defectos aislados de causa desconocida, el más
importante: DEFICIENCIA VITAMÍNICA.
◦ El riesgo de DTN tiene una correlación inversa con los valores séricos de ácido fólico
en la gestante: <200 µg/l riesgo significativo.
◦ Valores elevados de homocisteína.

52. Deficiencia
de ácido
fólico
Potenciada
por
Variante genética de la
enzima 5,10
metilenotetrahidrofolato
reductasa (MTHFR)
Causada
por
Mutación de cambio de
sentido
Enzima menos estable que
la normal
Obstaculiza el reciclado del
tetrahidrofolato e interfiere con la
metilación de la homocisteína a
metionina
NO todas las madres de niños con DTN y valores bajos de ácido fólico son homocigotas para el
alelo mutante MTHFR, lo que indica que pueden estar causados por otros factores genéticos
desconocidos o únicamente por una simple deficiencia dietética.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

53. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Prevención:
• Suplementación con 400-800µg de ácido fólico al
día en las mujeres que están planeando quedar
embarazadas reduce la incidencia en más del 75%.
• Padres de un niño con DTN tienen riesgo potencial
aumentado de recurrencia de la malformación en
futuros embarazos.
• Los DTN pueden ser identificados durante el
embarazo por la detección de altas
concentraciones de alfafetoproteína (AFP) y por
ecografía.

54.  De las más frecuentes: 1.4 de cada 1000
nacidos en todo el mundo.
 Tasa de concordancia:
 30% gemelos monocigóticos
 2% gemelos dicigóticos y hermanos no gemelos
 60-80% afectados son varones.
 Se origina de un fallo de la fusión del
proceso maxilar alrededor del día 35 de
gestación.
 Entidad heterogénea.
Afroamerican
os
0.4/1000
Blancos
1/1000
Japoneses
1.7/1000
Variación en su frecuencia en
los diferentes grupos étnicos.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

55. LL (P)
Sindrómico
Trastorno
monogénico
mendeliano
Trastorno
cromosómico
Exposición
teratógena
No Sindrómico
Trastorno
monogénico
Esporádico
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

56. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Cuanto más grave sea la enfermedad de un probando y más parientes afectados tenga éste,
mayor será también la carga de alelos predisponentes para esa enfermedad en la familia.

57. Un factor de riesgo bien conocido para LL (P) es que la madre sea
fumadora.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

58. • Frecuencia entre 4 y 8 casos por 1000 nacimientos.
• Grupo heterogéneo:
• Mecanismos monogénicos o cromosómicos
• Exposición a teratógenos (rubeola o diabetes materna)
• No se conoce la causa y se piensa que la mayoría de los casos tienen un
origen multifactorial.
•Pueden detectarse antes del nacimiento.
• Niños afectados de una misma familia no tienen necesariamente el mismo
defecto.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

59. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Grupos
principales
de
cardiopatías
congénitas
Lesiones
que afectan
el flujo
Defectos de
migración o
de muerte
celular
Anomalías
de la matriz
extracelular
Defectos
del
crecimiento
dirigido

60. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Lesiones que afectan el flujo:
• Alrededor del 50% de las cardiopatías
congénitas.
• 25% de estos pacientes pueden tener
una deleción en la región
cromosómica 22q11, encontrada en
el síndrome velocardiofacial.

61. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)

62. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
• Dentro de las enfermedades humanas más comunes y complejas.
• Afectan al 4% de la población mundial.
• Entre las enfermedades mentales más comunes están:
• Esquizofrenia
• Trastorno bipolar (enfermedad maniacodepresiva)

63. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)
Esquizofrenia
• Afecta al 1% de la población mundial
• Al final de la adolescencia o principio
de la edad adulta
• Estudios apoyan la contribución
genética a la esquizofrenia
• Concordancia en monocigotos 40-60%
• Concordancia en dicigotos 10-16%
• Enfermedad mental devastadora
• Anormalidades del pensamiento, de las
emociones y de las relaciones sociales
• Se asocia con alucinaciones y
alteraciones del humor
• Tasa de riesgo de recurrencia elevada
en parientes de 1er y 2º grado
• Alta prevalencia en portadores de la
deleción 22q11 (25%)
Trastorno bipolar
• Enfermedad del humor
• Se alternan episodios de estado de
animo elevado con periodos de
depresión
• Prevalencia de 0.8%
• Alta tasa de suicidio (10-15%)
• Estudios apoyan la contribución
genética al trastorno bipolar
• Concordancia en monocigotos 62%
• Concordancia en dicigotos 8%
• Riesgo de la enfermedad es elevado en
parientes, tiene una expresividad
variable

64. (THOMPSON & THOMPSON, 2008)

66. Generalidades
• Primera causa de
morbimortalidad en
el mundo
desarrollado
• 450,000 muertes al
año en los EUA
• ATEROSCLEROSIS
• Principal causa de
la EAC
• 1,500,000 casos de
infarto de miocardio
• 200,000 muertes
anualmente
• Por razones que se
desconocen, los
varones presentan
un riesgo superior
de EAC tanto en la
población general
como en las familias
afectadas.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

67. Etapas que conducen a la arteriopatía coronaria
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

68. EAC
Alteraciones
metabólicas
y
fisiológicas
Diabetes
mellitus
Hipertensión
Obesidad
Productos
génicos
Transporte y
metabolismo de
lípidos séricos
Colesterol
Apolipoproteína
E
El receptor LDL
Lipoproteína
Vasoactividad
Enzima
conversora de la
angiotensina
Coagulación
sanguínea
Inhibidor de la
actividad del
plasminógeno 1
Glicoproteínas de la
superficie
plaquetaria Ib y IIIa
Componentes de la
pared arterial
Factores
de Riesgo
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)

69. Consejo genético en familias de
pacientes con rasgos multifactoriales.
Deben tomarse en cuenta:
El riesgo de recurrencia es mucho mas alto para los parientes
de primer grado.
La mejor estimación del riesgo de recurrencia es el riesgo
empírico, que es el riesgo de recurrencia de un pariente del
mismo grado y observado en familias similares.
El riesgo de recurrencia aumenta por: presencia de mas de un
pariente afectado; una forma grave o el inicio precoz de un
trastorno; una persona afectada del sexo con menos
probabilidad de estar afectado; consanguinidad de los
progenitores.
(THOMPSON & THOMPSON, 2008)
En muchas enfermedades comunes con agregación familiar, una
pequeña proporción de los casos se debe a un trastorno
monogénico con herencia mendeliana, enmascarado por el
pequeño tamaño de las familias o una penetrancia incompleta.

70. Nussbaum RL., McInnes RR., Willard HF. (2008). Thompson y
Thompson, Genética en Medicina. (7ª Ed.). Editorial Elsevier
Mosby.
Carey, Jorde. (2011). Genética Médica (4ª Ed.). Editorial
Elsevier Mosby.