1. DIURETICOS Julio Pacheco 1 UVM Campus Victoria EMCP 4to Semestre

2. 2 “Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrolitos, por alterar el transporte iónico a lo largo de la nefrona.” Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos).

3. Anatomía y FISIOLOGÍA RENAL 3

4. 4

5. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona 5

6. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona JuLiO PaChEcO Cuando el volumen y la presión de la sangre disminuyen las paredes de las arteriolas aferentes se distienden menos y las células yuxtaglomerulares secretan a la sangre la enzima renina La renina convierte a la angiotensina I a la Angiotensina II

7. Angiotensina II JuLiO PaChEcO Funciones: Disminuye la filtración glomerular mediante la vasoconstricción de las arteriolas aferentes Aumenta la reabsorción de Na y Cl y agua en el túbulo contorneado proximal estimulando la actividad de los intercambiadores Na+/H+

8. Aldosterona JuLiO PaChEcO Se estimula a la corteza suprarenal para que produzca aldosterona Aldosterona es una hormona que estimula a las células principales de los túbulos colectores para reabsorber mas Na, Cl y secretar mas K (TCD y porción cortical de T. Colectores). Con esto se secreta menos agua y aumenta el volumen sanguíneo

9. 9

10. HORMONA ANTIDIURETICA(ADH, HAD) O VASOPRESINA 10

11. Hormona antidiurética (HAD) o vasopresina JuLiOPaChEcO Se libera en la neurohipófisis Estimula la reabsorción de agua estimulando su permeabilidad en las membrana apicales de las células principales del túbulo colector Aumenta la reabsorción de agua y disminuye la osmolaridad de los líquidos corporales.

14. Corpúsculo renal JuLiO PaChEcO Filtración glomerular: 105-125mL/min de filtrado isotónico con la sangre Sustancias filtradas: Agua, iones, glucosa, aminoácidos, creatinina y ácido úrico Las proteínas de la sangre no son filtradas.

15. Túbulo proximal Se reabsorbe el 65% del líquido filtrado en el glomérulo. ABSORCIÓN de glu, aa y sust. Orgánicas. SECRECIÓN de sust. Orgánicas. La bomba de Na-K ATPasa de la M. Basolateral favorece el gradiente de Na. El H+ se secreta por contratransporte con Na y forma H2CO3. Junto con el HCO3- pasa agua al intersticio, esto hace que se concentre Cl- en la luz tubular difundiendo a favor de un gradiente de concentración. Al final del TCP sale orina isotónica. 15

16. Túbulo contorneado proximal JuLiO PaChEcO Reabsorción Agua 65% Na+ 65% (bombas, cotransportadores, intercambiadores) K+ 65% (difusión) Glucosa y Aminoácidos 100% (cotransportadores y difusión facilitada Cl- y urea (50% difusión) HCO-3 (80-90% difusión facilitada) Ca y Mg (variable, difusión)

18. Urea (variable difusión)

19. Creatinina (pequeña cantidad)

20. H+ (variable, antiportadores)

22. Asa de Henle JuLiO PaChEcO Reabsorción Agua 15% Na+ y K+ 20-30% (cotransportadores en la rama ascendente) Cl- 35% (cotransportadores en la rama ascendente) HCO-3 10-20% (difusión facilitada) Ca y Mg variable (difusión) Secreción Urea variable (reciclado desde el túbulo colector)

23. TÚBULO CONTORNEADO DISTAL Posee R para Aldosterona Aumenta la síntesis de canales de Na+. Activación de la Na-K aATPasa Aumento de la actividad mitocondrial Algunas de las células epiteliales del tubo contorneado distal y tubo colector (células principales) poseen en su membrana luminal canales de Na+ que provocan despolarización de la membrana. El K+ sale por canales debido a la despolarización (secreción de K+, Ca+2, Mg+2 y H+. 20

24. Túbulo contorneado distal JuLiO PaChEcO Reabsorción Agua 10-15% Na+ 5% (cotransportadores) Cl- 5% (cotransportadores) Ca variable (estimulado para la hormona paratiroidea)

25. Tubulo Colector T. Colector: Posee R para la ADH que por via del AMPc estimula la formación de acuosporinas 22

26. Túbulo colector JuLiO PaChEcO Reabsorción Agua 5-9% estimulado por HAD Na+ 1-4% (bomba sodio-potasio) Urea variable (reciclado hacia el asa de Henle) HCO-3 variable (cotransportadores)

28. K+variable se ajusta a la ingesta de alimentos

30. CLASIFICACIÓN DE LOS DIURÉTICOS 26

31. 27 DE MAXIMA EFICACIA Diuréticos del asa. DE EFICACIA MEDIA Segmento diluyente cortical (porción gruesa del asa de Henle ascendente) y 1er segmento del TC distal DE EFICACIA LIGERA Sitio de acción variable: Ahorradores de K (al final del T.C. Distal) Inhibidores de la AC (T.C. Proximal) Diuréticos Osmóticos (T.C. Proximal)

32. DIURETICOS DEL ASA 28 De máxima eficacia: eliminan mas del 15% del Na filtrado. Furosemida/Bumetanida/Piretanida Torasemida Ácido etacrínico Etozolina

33. 2. DIURÉTICOS DE EFICACIA MEDIA 29 Eliminan 5-10% del Na filtrado. TIAZIDAS E HIDROTIAZIDAS HIDROCLOROTIAZIDA ALTIZIDA BENDROFLUMETIAZIDA MEBUTIZIDA DERIVADOS CLORTALIDONA CLOPAMIDA INDAPAMIDA

34. 3. DIURÉTICOS DE EFICACIA LIGERA 30 Eliminan menos del 5% del Na filtrado. 3. AHORRADORES DE K ESPIRONOLACTONA Y CANREONATO (antagonistas de Aldosterona). AMILORIDA Y TRIAMTERENO (independientes de Aldosterona). 4. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA ACETAZOLAMIDA DICLORFENAMIDA 5. OSMÓTICOS MANITOL ISOSORBIDA

35. Principios de la Acción de los Diuréticos

36. Efectos excretorios de los diureticos

37. Efectos Hemodinamicos FSR-flujo sanguíneo renal TFG- tasa de filtración glomerular FF- Fracción de Filtración RTG- Retroalimentación tubuloglomerular

38. Inhibidores de la AnhidrasaCarbonica Túbulo Proximal Son 3 principalmente: acetazolamida (Diamox) diclorfenamida (Daranide) y metazolamida (GlauTabs). Hay 2 tipos de (MEZ) Anhidrasacarbonica la que esta en la membrana (anhidrasa IV) y la del citoplasma (anhidrasa II) Tiene un sitio fundamental en la resorcion de NaHCO3 y la secrecion de acido

39. Antiportador de Na+-H+ (intercambiador) trasporta H a la luz tubular para intercambiarlo por Na Simportador de Na-HCO3 (cotransportador) transporta NaHCO3 al espacio intersticial. Esto va seguido de la eliminacion de agua que concentra el Cl con ella para salir en contra del gradiente al intersticio Los IAC detienen el simportador para suprimir la resorcion del NaHCO3 Su accion en los tubulos Proximales pero tambien secundariamente en los colectores

42. Otras acciones AC se encuentra en tejidos extrarenales en los precesos ciliares del ojo media la formacion HCO3 en el humor acuoso .Su inhibición disminuye el ritmo de formación de HAc, y así la PIO. La acetazolamida causa parestecias y somnolencia, anticonvulsivo. Por la interferencia en la act de AC en los eritrocitos, hace que aumente la concebtracion de CO2 en tejidos y – valores del gas espirado. -- Secreción Gástrica Vasodilatación por abertura de Canales de K activados por Ca

43. Toxicidad, Efectos Adversos, Interacciones Farmacológicas y contraindicaciones Son derivados de la Sulfonamida pueden producir depresion de medula osea, toxicidad cutanea, lesiones renales y reacalergicas. Con dosis grades Somnolencia y parestesias

44. Contraindicaciones, E. adversos e interacciones farmacológicas: la mayoría son secundarios a la alcalinización urinaria y/o alcalosis metabólica Derivacion del amoniaco renal a la circulación sistemica(CiHep) Formacion de calculos y colico uretral por la precipitacion de sales d fosfato de calcio Empeoramiento de la acidosis M/R (EPOC) Excresion urinaria reducida en bases debiles

45. Aplicaciones Terapeuticas Su eficacia en tx de edema es baja Glaucoma de Angulo abierto, Glaucoma secundario y el preoperatorio de GAC p/-- PIO La acetazolamida en epilepsia Enf de las montañas rocosas  sintomatico Corregir alcalosis metabolica por excresion de H

46. Diuréticos Osmoticos Asa de Henle Se filtran libremente en el glomerulo, se reabsorben muy poco en el T.Renal y son en gral inertes. Se administran en dosis suficientes para + la osmolalidad del plasma y el liquido tubular. Extraen agua de los compartimentos intracelulares y asi expanden el volumen del LEC, disminuyen la viscosidad sanguinea e inhiben la liberacion de renina

47. Estos efectos aumentando el FSR, este incremento elimina NaCl y urea de la medula renal. (–Tonicidad medular) Disminuye la extracción de agua de la RDD lo que limita la concentracion de NaCl que penetra a la RAD. Disminuyendo asi la resorción pasiva. Tambien pueden interferir en los procesos de transporte de la RAG.

48. Diuréticos Osmóticos

49. Efectos en la excreción urinaria Aumentan la excreción urinaria de casi todos los electrolitos Na, K, Ca, Mg, Cl, HCO3 y fosfato

50. Efectos en la Hemodinámica Renal Aumentan el FSR (flujo Sanguineo Renal) Se modifica muy poco el IFR (indice de filtracion Renal) total Presion hidrostática de capilares glomerulares es aumentada

51. Toxicidad, Efectos Adversos, Contraindicaciones Interacciones Farmacológicas En pacientes con insuficiencia cardiaca o congestion pulmonar su uso puede desencadenar un edema pulmonar Produce hiponatremia y deshidratacion por falta de electrolitos lo que explica las cefaleas, nauseas y vomitos.

52. No se debe administrar a pacientes con daño hepatico por el riesgo de aumentar la concentracionsanguinea de amoniaco El manitol y la urea estan contraindicados en pacientes con hemorragia intracraneal activa. La glicerina se metaboliza y puede causar hiperglucemia

53. Aplicaciones Terapeuticas En la necrosis tubular aguda oligúrica se administra el manitol para cambiarla a la forma no oligúrica para que su recuperación sea mas rápida y necesite menos diálisis Pueden ser útiles para forzar la diuresis en la intoxicación barbitúrica Se utilizan para mantener la diuresis y evitar la anuria en politraumatismos, operaciones cardiovasculares, etc.

54. Tx en el desequilibrio por diálisis +Presión osmótica del plasma y asi extraen agua del cerebro y del ojo Control de la PIO -- Edema cerebral antes y después de una neurocirugía

55. Inhibidores del Simportador de Na-K-2Cl (Diuréticos del asa, Diuréticos de limite alto) Asa de Henle La rama ascendente gruesa tiene la capacidad de absorber la mayor parte de elementos que rechaza el Túbulo proximal. Son eficaces por 2 factores: 25% de Na filtrado se reabsorbe en RAG Los demás seg. no tienen la capacidad de resorción para rescatar los elementos rechazados de esta rama

56. Inhibidores del Simportador de Na-K-2Cl (Diuréticos del asa, Diuréticos de limite alto)

57. Furosemida (Laxis), Bumetanida (Bumex), Ac. Etacrinico (Edecrin) y Torsemida (Demadex) Ac. Fenoxiacetico Sulfonamida Sulfonilurea

58. El flujo de Na, K y Cl a la luz de las cel epiteliales en la RGA es mediado por este mecanismo, toma energia del GEQ del Na y proporciona el trasp cuesta arriba del Cl y K. Los inibidores de este simportador bloquean el trasporte de sal y la resorcion de Ca, y Mg.

59. Efectos en la excreción urinaria La furosemidatene efecto debil de IAC por que aumenta la excresion de HCO3 y fosfato. Se aumenta la excreción de K, actitulable, Ac urico. Dererioran la capacidad del riñon para excretar orina diluida durante la diuresis.

60. Efectos en la Hemodinámica Renal Se suele incrementar el FSR, los AINE’s deterioran esta resp. Estimulan la lib de renina interfiriendo el trans de Na por la macula densa la cual puede estar mediada por prostanglandinas.

61. Otras Acciones Aumentan la capacitancia venosa sist y por consiguiente– P de llenado del VI. Puede inhibir el transelectrolitico en muchos tejidos solo tiene importancia en el oido interno

62. Absorción y Eliminación Debido a que se unen a las proteinas del plasma, su trasporte en tubulos mediante filtracion es limitado. La vida ½ eliminacion de la furosemida se prolonga por su union al acGlucoronico del riñon; esto en una afeccion renal. La Bumetanida y torsemida por su metabolismo hepatico se prolonga por Hepatopatias A medida que – el diuretico se reabsorbe Na con gran avidez y asi anula el efecto total del diuretico, se conoce como “retencionposdiuretica de Na” y puede evitarse dieteticamente por el consumo de Na o adm con + fx el diuretico.

63. Efectos Adversos OTOTOXICIDAD: reversible, mayor con aminoglucósidos. Se modifica el voltaje de la endolinfa por bloqueo del cotransportador. HIPOCALIEMIA: se puede prevenir combinando con otros diuréticos. HIPERURICEMIA: disminuyen la eliminación de ac. Úrico por bloqueo de su secreción activa el TCP. HIPERGLUCEMIA: Inhiben la secreción de insulina Inhiben la captación de glucosa. + glucogenolisis y gluconeogenesis hepática.

64. Interacciones Farmaologicas Aminoglucosidos Anticoagulantes Glucosidos cardiacos y farmacosantiarritmicos Litio Propanolol Sulfonilureas Crisplatino AINE’s Probenecid Diureticostiazidicos Anfotericina B

65. 61 Indicaciones terapéuticas EDEMA PULMONAR AGUDO INSUFICIENCIA CARDÍACA HIPERTENSIÓN: solo en urgencias como coadyuvantes. SINDROME NEFRÓTICO: son de utilidad en el estado edematoso de síndrome nefrótico. HIPERCALCEMIA

66. Inhibidores del Simportador de Na-Cl (Diuréticos Tiazidicos y Parecidos a la Tiazida) Túbulo Contorneado Distal Los originales fueron derivados de la benzotiadiazina por eso reciben el nombre de tiazidicosdespues se desarrollaron los parecidos a la tiazida Inhiben el trasporte de NaCl en el TCD el TCP puede ser un sitio secundario, el transporte es impulsado por la bomba Na

67. Esto lo aprovecha el simportador Na-Cl para introducir Cl en las cel epiteliales en contra del grad, para después salir por difusión pasiva. Las mutaciones en el simportados Na-Cl causan una alcalosis hipopotasemica familiar llamada Sx de Gitelman

68. Efectos en la Excreción Urinaria Aumnetan la excresion de Na, K, Ac Titulable y Cl pero solo tiene una eficacia moderada por que el 90% del Na se absorbe antes de llegar al TCD, algunos son debiles inhibidores de la AC y por eso elimina HCO3 y fosfato

69. Por lo general no afectan el FSR y sol reducen poco el IFG debido al aumento de la presionintratubular

70. Inhibidores del Simportador de Na-Cl (Diuréticos Tiazidicos y Parecidos a la Tiazida)

72. Absorción y Eliminación Las sulfonamidas son acorganicos por lo tanto se eliminan en el TCP. Debido a que los tiazidicos deben llegar a la luz tubulo para inhibir el simportador los farmacos como el probenecid pueden alterar la respuesta diuretica por competencia en el TP

73. Toxicidad, Efectos Adversos, Contraindicaciones e interacciones Farmacológicas Rara vez causan efectos en el SNC: cefaleas, vertigo, parastesia y debilidad GI: anorexia, vomitos, colicos, diarrea, estreñimiento, colecistitis, prancreatitis Hematologicos: discrasias sanguineas Dermatologicas: fotosensibilidad y exantemas Aumenta la incidencia de disfuncionerectil

74. Los efectos adversos se relacionan con anormalidades en el equilibrio de liquidos y electrolitos, perdida de volumen del LEC, hipotension, hiponatremia, hipopotasemia, hipoclorinemia, alcalosis metabolica, hipomagnisemia, hipercalcemia e hiperuricemia

75. Disminuyen la tolerancia a la glucosa Pueden aumentar colesterol LDL y trigliceridos. Pueden – efectos anticoagulantes Las Interacciones Farmacologicas pueden ser con AINE’s Anfotericina B y corticoesteroides Antiarritmicos

76. Indicaciones Terapeuticas Edema Insuficiencia cardiaca congestiva Cirrosis IRC Glomerulonefritis aguda Disminuyen la presion arterial de hipertensos Nefrolitiasis calcica Diabetes insipida

77. Inhibidores de los canales del Na del epitelio renal (Diuréticos Ahorradores de K) Túbulo Distal Túbulo Colector El triamtereno y la amilorida causan incrementos pequeños en la excreción de NaCl y suelen utilizarse por sus acciones anticaliureticas a fin dde aumentar el efecto de otros diureticos P/+ la excr de K. Su mecanismo se basa en el bloqueo de canales Na de TD y TCo

78. Ahorradores de K

79. Efectos en la excrecion urinaria Debido a la capacidad limitada del TD y TCo para resorber solutos el bloqueo de canales Na, solo aumenta muy poco la tasa de excrecion de Na y Cl. Disminuye los indices de excresion de K, H y Ca Puede disminuir la excrecion de acurico. Tienen poco efecto en la hemodinamica renal y no alteran la retroalimentacion tubuloglomerular.

80. Toxicidad, EA, Contraindicaciones e IF El efecto adverso mas peligroso es la hiperpotasemia, incluso en combinacion con estos farmacos los AINE’s la pueden hacer mas peligrosa. El tiatereno crean tolerancia a la glucosa, nefritis intersticial calculos renales, Otros efectos son Triamtereno: Nauseas, Vomitos, Calambres en piernas y mareo Amilorida: nauseas, vomito diarrea, cefalea,

81. Aplicaciones Terapeuticas Edema Hipertension Coadyuvante de Tiazidicos y de asa Aumentan la secresion de las secresiones respiratorias Diabetes insipida

82. Antagonistas de receptores de Mineralocorticoides (antagonistas de la aldosterona, diuréticos k ahorran K) Tubulo Distal Tuculo Colector Retiene aguan, sal y aumentan la excrecion de K e H uniendise a los receptores especificos de MR La ADH facilita la reabsorción de agua por el ducto colector por activación de la adenilciclAsa. El aumento de AMP cíclico (cAMP o AMPc) abre canales de agua adicionales en esta parte del tubulo. Estos farmacos actúan inhibiendo la formación de cAMP en respuesta a la ADH. La aldosterona forma un compuesto llamado Proteinas inducidas por aldosterona PIA que tienen como funcion:

84. El efecto neto de la PIA es aumentar la conductibilidad de Na luminal y activar la bomba de NA basolateral. En consecuencia aumenta el trasporte trasepitelial de NaCl. Y por consecuente ++ Fuerza de impulso para la secrecion de K e H. La espirolactona y epleronona inhiben de forma competitiva la union de aldosterona a los receptores MR, por eso se llaman antagonistas de la Aldosterona y no requieren acceso a la luz tubular para causar diuresis

85. Eplerenona (INSPRA) ID 5 M

86. Efectos en la excrecion urinaria La eficacia de estos farmacos depende de la cantidad endogena de la aldosterona, a mayor concentracion mayor eficacia clinica No tienen efecto en la hemodinamica renal y no alteran la RetroalimentacionTubuloGlomerlar

87. Otras Acciones Tiene afinidad por receptores de progesterona y androgenos por que puede presentar efectos secundarios como ginecomastia, impotencia o irregularidades menstruales. Las concentraciones terapeuticas de la Espilactona bloquen los canales de K relacionados con HERG, tal vaez esto explique sus efectos antiarritmicos En dosis alta puede inhibir el CYP

88. Absorcion y eliminacion La espirolactona se absorbe de forma parcial por la viametabolica sufre recirculacionenterohepatica y se una a las proteinas t1/2 de 1.6 y su metabolitocanrnona 16.5 La Eplerenona de 5h por su conversion a metabolitos actvos

89. Toxicidad, EA, CI e IF Pueden causat hiperpotasemia Pueden inducor a acidosis metabolica en paccirroticos Los salicilatos disminuyen la eficacia de Espirolactona Ginecomastia, impotencia disminucion del libido, somnolencia, letargo, ataxia, confusion y cefalea, exantemas. Los inhibidores de CTP3A4 pueden aumentar conc de eplerenona en el plasma. hiperpotasemia, y Trastornos GI

90. Aplicaciones Terapéuticas Edema Hipertension combinados con tiazidicos Espirolactona tx de hiperaldoteronismo primario y al edema que acompaña al secundario (ICA, Cirrosis, ascistis, sxnefrotico) Arritmias Eplerenona antihipertensor, IAM

91. Uso de Diuréticos Hipertensión arterial Insuficiencia cardiaca Síndrome nefrótico Cirrosis hepática