Este documento describe los ensayos clínicos controlados y sus elementos clave. Explica los diferentes tipos de diseños de ensayos como los aleatorizados, los de control concurrente y los históricos. También describe los pasos en la selección de participantes, los tipos de estudios controlados como los abiertos, de simple y doble ciego, y los factores que afectan la interpretación de los resultados.

1. Ensayos clínicos controlados
Profesor Ronald Evans
Ex jefe de la Cátedra de Salud Publica. Escuela de Medicina
Luis Razetti, Universidad Central de Venezuela.
Coordinador de la Unidad de Investigación, Ciencias de la
Salud. Universidad Hispanoamericana. Costa Rica.

2. BEGIN
ALLOCATE
Experiment/
intervention
Study
population
MEASURE
OUTCOME/COMPARE
Disease/o
utcome +
Disease/o
utcome -
Control
Disease/o
utcome +
Disease/o
utcome +
Present
Future

3. Esquemas de diseños de ensayos
clínicos
a) Diseño convencional antes de que el
consentimiento fuese un requisito
Paciente
s
elegibles
Ale
ator
ización
Grupo de
estudio
Grupos
control

4. b) Diseño convencional con el consentimiento
expreso del paciente.
Paciente
s
elegibles
Consen
-timiento
otorgado
Si
No
Eliminación
Ale
ator
ización
Grupo de
estudio
Grupos
control

5. Nuevo diseño ensayo clínicos controlados
Pacient
e
elegible
Alea Consentimiento
tori- denegado
zaConsentimiento
ción
otorgado
Grupo de
estudio
Grupos
control
Eliminación
Interrogatorio
sobre
aceptación del
nuevo
tratamiento
Si
No

6. Pasos en la selección de participantes
Población
referencia
Población del estudio exp.
Participan
No participan
Asignación al azar
Grupos de estudio
A
Recibe
No
progra. A
Res Res
co
desco
noci noci
Recibe
progra. A
Re
Re
s
s
no
Grupos de estudio
B
Recibe
No
progra. B Recibe
Re progra. B
Re
Re
Re
s
s
s
s
no
no

7. Ensayos clínicos controlados
DEFINICION: Un E.C.C. puede definirse como
un experimento medico diseñado para evaluar
cual (en caso de haberlo) de dos o más
tratamientos es mas efectivo (Byar et al).
CONCEPTO: Un E.C.C. científicamente ideal
es aquel en que las dos series sometidas es un
proceso simultaneo de investigación, son tan
parecidas como sea posible en todos los
aspectos, con la excepción de que una de las
series, los pacientes reciben o se someten a la
acción del nuevo fármaco o procedimiento,
mientras que en los otros reciben o se someten a
una droga o procedimiento control (Colton).

8. Clasificación de acuerdo al tipo de control
1.Ensayos con controles asignados aleatoriamente.
“Randomización”: Designa el intento de que los
G.C. y G.I. sean semejantes al iniciarse la
investigación. La R. implica que los pacientes
correspondientes a ambos grupos se distribuyen
de forma totalmente aleatoria (Colton).
Ventajas:
a) Eliminación de sesgos al asignar individuos a
los grupos.
b) Produce grupos comparables (balanceados) en
relación a los factores pronósticos y a otras
características de los sujetos.

9. Ventajas:
c) Garantía de la validez de las pruebas
estadísticas.
Desventajas:
a) Emocionales
b) Éticos
2. Ensayos con controles concurrentes sin
asignación aleatoria
3. Ensayos con controles históricos.

10. ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOS
Concepto: Variante o tipo de experimento que
trata de reconocer el grado de eficacia y
seguridad de un tratamiento (preventivo o
terapéutico) ofrecido a un grupo de pacientes,
para compararlo con un grupo control el cual
recibe un placebo.
Características:
1.Es un estudio de tipo experimental
2.Se trata de un estudio planeado
3.Incluye la comparación de, cuando menos, dos
tipos de tratamiento: uno de estudio, otro
control

11. Características:
4.Plantea la necesidad de que existan dos o más
grupos comparables
5.Efectúa el seguimiento en el tiempo, de un
evento, efecto o resultado definido.
Tipos de ensayos clínicos:
1.Ensayos terapéuticos
2.Ensayos intervención. Tratamiento o
procedimiento determinado en pacientes que
tienen un alto riesgo de desarrollar una
enfermedad.
3.Ensayos preventivos o profilácticos.
Fuente: C. Castillo S.

12. TIPOS DE ESTUDIOS CONTROLADOS
Estudios abiertos o no ciegos
Son aquellos en los que tanto el investigador como el paciente conocen el tipo
de tratamiento o de procedimiento ha sido asignado.
Estudios simple ciegos.
El paciente desconoce a qué tipo de tratamiento ha sido asignado, no así el
médico.-
Estudios doble ciego
Tanto el paciente como el médico desconocen la asignación a los grupos de
tratamiento.
Estudios triple ciego
No solamente el médico y el paciente desconocen a que grupo ha sido
asignado el paciente sino que también el evaluador lo desconoce.

13. Explicaciones de diferencias
observadas entre la serie tratado
(grupo experimental) y la serie control.
1.
Variaciones en el muestreo o probabilidad.
2.
Diferencias inherentes entre los grupos sometidos
al tratamiento y al grupo control.
3.
Diferencias en la manipulación y evaluación de
los grupos bajo tratamiento y control durante el
curso de la investigación.
4.
Los verdaderos efectos del mero procedimiento.
Culton

14. Factores que modifican la
interpretación de resultados
1.
Diferencias debidas a cambios en la población de
pacientes o en el manejo de los mismos.
2.
Cambios en las tendencias de la enfermedad
(CHD).
3.
Cambios en los criterios de entrada al estudio
(CDP) severidad de la enfermedad.
4.
Mejoría en el registro de la enfermedad y en el
pronóstico.

15. Tipos de controles
1.
Pacientes que no reciben tratamiento.
2.
Pacientes que reciben un tratamiento diferente.
3.
Pacientes que reciben el mismo tratamiento pero
a diferentes dosis o esquemas de aplicación.
Ventajas de la aleatorización
1.
Eliminación del sesgo de selección.
2.
Provee grupos de estudio con propiedades
estadísticas conocidas en su inicio.
3.
Aporta la base estadística para el uso de ciertas
pruebas de significancia.

16. Tipos de sesgos en ensayos clínicos
1.
Esquema abierto de asignación de pacientes
(criterio subjetivo).
2.
Salida del paciente por proceso inadecuado de
consentimiento informado.
3.
Administración inapropiada del esquema de
asignación del paciente.
4.
Procedimientos terapéuticos individualizados con
variación según el tipo de medico tratante.
5.
Uso de distintos programas de examen control
para los diferentes grupos de estudio
6.
Determinación incorrecta de un efecto o resultado
a observar por parte del encargado.

17. Requisitos para eliminación de sesgos
1.
Grupos de estudio y control comparables
2.
Procedimientos de tratamiento estandarizados y
reproducibles.
3.
Programa o calendario para recoger información
con igual probabilidad de observar cualquier
evento.
FUENTE: C. Castillo S.

18. Comparación histórica
A
B
Comparación simultánea
ENSAYO
2
40 A
40 B
1
Comparación por secuencia cruzada de tratamiento
20 A
B
ENSAYO
20 B
A
1
1
1
Estudio analítico por ensayo. Presupuestos básicos
(11, modificado)

19. Principales características diferenciales entre
un estudio en paralelo y un cruzado
Estudio en paralelo
Estudio cruzado
Cada participante
recibe solo una
intervención.
Cada participante actúa
como su propio control.
Cada participante se
asigna a un grupo.
A cada participante se
le asigna una
secuencia de
tratamiento.
El período de blanqueo El período de blanqueo
no es necesario
es imprescindible.
Fuente: J. M. Argimon P. –J. Jimenez Villa

20. Ventajas y limitaciones de un estudio cruzado
Ventajas:
1. Es mas eficiente que un estudio en paralelo
(menor no)
2. Cada participante es su propio control, por lo que
pueden utilizar técnicas estadísticas para datos
apareados que son mas potentes.
Desventajas:
1. Mayor duración que los estudios en paralelo.
2. No pueden utilizarse en enfermedades agudas o
cuya evolución cause brotes.
3. No se puede aplicar cuando no es posible
asegurar la desaparición de la primera

21. ELEMENTOS DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO
1- Descripción . Propósito
a) El ensayo es de carácter experimental.
b) Explicación del propósito del ensayo.
c) Duración de la participación.
d) Descripción del procedimiento.
2- Riesgos.
a) Descripción de riesgo o molestias previsibles.
b) Posibles reacciones adversas en lenguaje común.
c) Importancias de las reacciones adversas.
3. Beneficios.
a) Descripción de beneficios para el paciente.
b) Descripción de beneficios para otros.
4. Tratamiento alternativo.
5. Confidencialidad
a) Explicación del grado de C. que es posible mantener.
b) Explicación de que las autoridades y el promotor pueden
inspeccionar la documentación clínica.

22. CONTINUACIÓN
6. Compensación (médica/económica)
a) En caso de daño derivado del ensayo.
b) Por participación en el ensayo (desplazamiento).
7. Consultas/abandono.
a) Personas a quienes consultar.
b) Declaración de poder abandonar el ensayo sin efectos
negativos sobre la atención médica.
c) Consecuencias del abandono y procedimiento de
´
terminación correcta del ensayo.
d) Circunstancias en que la participación en el ensayo
puede terminar sin consentimiento del sujeto.
8. Participación voluntaria.
a) Declaración de que la participación es voluntaria.
b) Negativa a participar.
c) Copia del formulario entregado al sujeto.
Fuente: A. Idoate. A. Idoipe.

23. Ventajas y desventajas de los estudios
experimentales
Ventajas:
1. Proporcionan un mayor control del factor de
estudio
2. El azar tiende a controlar los factores pronósticos
que pueden influir en el resultado (incluso los que
no se miden).
3. Son los que proporcionan la mejor evidencia de
una relación causa-efecto.

24. Desventajas:
1. Restricciones éticas.
2. Intervenciones a veces muy rígidas y demasiada
estandarización, lo que dificulta la generalización.
3. A menudo se hace difícil la evaluación de varios
factores de riesgo ( lo que si es posible con los
estudios de cohortes.
4. Por lo general son muy costosos.
5. Cuando no se utiliza el azar, las muestras pueden
ser muy seleccionadas, lo que dificulta la
generalización.
FUENTE: J. M. Argimon Pallas – J. Jimenez Villa Tomado con modificaciones.

25. Características del diseño de un
ensayo clínico
Especificación del propósito y objetivo (s) del
estudio.
2. Descripción precisa y clara del tratamiento (s) bajo
estudio y del tratamiento control.
3. Existencia de un plan organizado de tratamiento.
4. Procedimiento válido para creación de grupos de
la investigación (tamaño de la muestra).
5. Plan para recolección de datos e información del
estudio, así como del seguimiento.
6. Resultado o efecto medible (muerte, curación, etc.)
7. Control de sesgos: a) Aleatorización, b) Estudios
ciegos o de enmascaramiento.
1.

26. Protocolo de la investigación
El protocolo incluye los objetivos y procedimientos
específicos que normarán la conducción del
ensayo.
Guía para el protocolo:
1. Antecedentes y generalidades sobre el estudio.
2. Objetivos específicos del estudio.
3. Descripción concisa del diseño de estudio (es
quema de enmascaramiento, aleatorización, tipo y
duración del tratamiento, No. de pacientes.
4. Criterios para inclusión y exclusión de los sujetos
del estudio.

27. Guía para el protocolo (continuación):
5. Especificación de los tratamientos.
6. Definición de métodos y técnicas clínicas o de
laboratorio y gabinete utilizados.
7. Métodos utilizados para asegurar integridad de la
información
8. Resultados de afectos (muerte, enfermedad).
9. Observación y registro de los efectos secundarios.
10. Procedimientos para manejo de casos problema.
11. Procedimiento para obtención del consentimiento
expreso de los pacientes.
12. Procedimientos para análisis de resultados.
13. Apéndices: formas, figuras.

28. Guía para selección de los tratamientos:
1. Evidencia sobre eficacia y seguridad del
tratamiento.
2. Factibilidad y disponibilidad del tratamiento.
3. Tiempo entre administración del tratamiento y
monitorización.
4. Nivel de interés en el tratamiento.
5. Método de administración.
6. Nivel de enmascaramiento deseado.
7. Medidas de adherencia al tratamiento que pueden
ser empleados.

29. EXIGENCIAS BÁSICAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA
1.- Información básica.
2.- Protocolo y formulario de registro de casos.
3.- Investigador y monitor adecuados.
4.- Aprobación por Comité Ético y consentimiento
informado.
5.- Instalaciones clínicas adecuadas.
6.- Monitorización correcta.
7.- Registro de muestras.
8.- Documentación del curso del ensayo.
9.- Comprobación de los datos clínicos.
10.-Procedimientos normalizados de trabajo.
Fuente: A. Idoate.- A.Idoipe.

30. Fases en el desarrollo de un nuevo medicamento
FASE I
Corresponde fundamentalmente a estudios de farmacocinética y farmacodinamia.
Primeros tests en humanos voluntarios sanos, para evaluar tolerancia, acciones
farmacológicas,, dosificación, absorción, metabolismo y excreción.
FASE II
Investigación clínica inicial del medicamento. Número limitado de pacientes. La fase
II temprana es un estudio piloto para recabar primera evidencia de eficacia. La fase
II tardía se diseña para dar respuesta a la seguridad del fármaco y su utilidad
terapéutica. La fase II puede servir como un proceso de selección de aquellos
fármacos con potencial para ser desarrollados en la fase III.
ESTUDIOS FASE III
Diferentes ensayos con participación de numerosos investigadores y mayor número
de pacientes. En esta fase debe establecerse la incidencia de los efectos
secundarios comunes e indicar qué tipos de pacientes tienen mayor riesgo. Se debd
confirmar evidencia de eficacia relativa. Constituyen el soporte para la autorización
del registro.
ESTUDIOS FASE IV.
Corresponde a los estudios postmarketing. Se efectúa
producto.
la farmacovigilancia del

31. DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
Toxicidad preclínica y desarrollo
farmacológico
Fase I
Dosis
única múltiple
Farmacología en
Dosis
humanos
Fase II
(tolerancia)
Estudio piloto. Nivel de dosis,
frecuencia, efectos
indeseados, duración del
tratamiento
Fase II
Fase II
Estudios abiertos
Estudios
no controlados
Efectos
controlados (doble
(eficacia y
beneficiosos
ciego v/s placebo)
efectos
y acción
deseados
identificable

32. Fase II
(piloto) para
meras
indicaciones
Fase III
Aplicación
en el
mercado
Fase III
Estudios abiertos
no controlados.
Interacción entre
medicamentos
Fase IV
Estudios abiertos
no controlados.
Monitores
reacciones adversas
Fase III
Estudios
controlados (doble
ciego v/s
medicamentos)
Fase IV
Estudios
controlados v/s
medicamentos
activos

33. Fases del trabajo experimental con un
nuevo medicamento
Los ensayos sobre humanos se dividen en cuatro
fases (11):
FASE I. Estudio de la farmacología clínica.
Determinación de las propiedades farmacológicas y
maximización del impacto terapéutico. Sujetos sanos.
Nota: Ensayos de 1-4 semanas de duración sobre
animales preceden a esta fase. Se comienza con el
2% de las dosis efectiva en animales y luego se va
doblando hasta alcanzar una dosis eficaz en el
hombre. Los efectos tóxicos exigen un estudio de 3 a
12 meses en los animales; la tercera parte de los
productos tóxicos para el animal lo son también para el
hombre.

34. FASE II. Encuesta clínica.
Eficacia en una o varias indicaciones clínicas.
Ensayos no controlados. Estimación de la relación
riesgo/beneficio. Sujetos enfermos.
FASE III. Ensayo terapéutico propiamente dicho.
Esta fase corresponde al organigrama 9.1.
Ensayos comparativos (dos grupos, crossovers,
comparación de grupos apareados, análisis
secuencial).
FASE IV. Ensayo clínico tras comercialización.
Vigilancia del medicamento después del la autorización
de venta y de utilización a gran escala (efectos a largo
plazo, efectos secundarios, interacciones entre los
diferentes medicamentos).

35. Reacciones adversas
Definición:
“Aquella que es nociva, no intencional y que ocurre a
dosis administradas en humanos con fines de profilaxia,
diagnóstico o terapia.” OMS
Clasificación
Intensidad
Severidad
1
No interfiere con el desarrollo de las
actividades del paciente.
Moderada
2
Interfiere periódicamente con las
actividades normales del paciente pero
puede continuar el tratamiento
Grave
3
El Paciente no puede realizar sus
actividades normales.
Leve