Ensayo clínico: diseños y tipos

ENSAYO CLINICO
Juan MENA PARCO

DISEÑOS CON NIVEL DE MEDICION
INDIVIDUAL
DISEÑOS DE
INVESTIGACION
Con Control
Experimental
Sin Control
Experimental
Con
Aleatorización
Sin
Aleatorización
Experimento
Verdadero
Experimento
Aleatorizado
Incompleto
Cuasi
experimento
Pre Experimento

ESTUDIOS EXPERIMENTALES
• EXPERIMENTO (general)
Efectuar o tomar una acción y observar sus consecuencias.
• EXPERIMENTO (en ciencias)
Estudio donde se manipulan las variables causales para determinar las
consecuencias sobre otras variables efecto, dentro de una situación controlada
por el investigador.

• ¿En qué se diferencia un estudio observacional de un experimental?
1. Objetivos del estudio
2. Manipulación de la variable “causa”
3. Control de los sujetos de estudio
4. Control experimental de variables extrañas

DEFINICION
• Es un estudio analítico y experimental:
1. Con direccionalidad anterógrada: de la exposición al efecto
2. Y temporalidad concurrente: el investigador está presente en el momento
de la exposición y en el del efecto.
• Está considerado como el diseño mas idóneo para evaluar la eficacia
de las intervenciones sanitarias

• El experimento está definido por la capacidad que tiene el investigador de
tener control de la variable exposición.
Decide quien estará expuesto y quien no, a qué dosis, la vía y el tiempo de exposición.
• Sin embargo, el investigador podría no estar seguro de que los efectos
encontrados se deban a la exposición, ya que otras variables (llamadas
intervinientes) podrían afectar la relación entre la exposición y el efecto…
• … de ahí que es ideal la presencia de tres componentes o técnicas en todo
experimento:
• Grupo control
• Que la asignación a los grupos sea aleatoria (aleatorización o randomización)
• Medición basal

GRUPO CONTROL
• El grupo control constituye un conjunto de sujetos de estudio que no
recibirá la intervención bajo estudio.
• El grupo control debe recibir como intervención el manejo
recomendado para la enfermedad en estudio.
• Este grupo será manejado, para las otras variables, de la misma
manera que el grupo experimental.
• Según los objetivos del estudio puede haber más de un grupo control.

ALEATORIZACIÓN (RANDOMIZACIÓN)
• Consiste en la asignación de los sujetos de estudio al grupo
experimental o control mediante el azar.
• Se siguen los siguientes pasos:
1. Seleccionar sujetos mediante un procedimiento de criterios de inclusión y
exclusión.
2. Numerar los sujetos.
3. Decidir el número de grupos a formar.
4. Distribuir los sujetos en los grupos mediante un sistema aleatorio.

Proceso de Aleatorización:
Criterios de
Selección
Sujetos
Seleccionados
Grupos
Aleatorizados
Población de
Referencia
Aleatorización

VALIDEZ INTERNA
1. La pregunta clínica inicial:
El ECA debe haber sido diseñado para responder una pregunta clínica
estructurada, en la que estén bien definidos sus componentes habituales:
población, intervención, comparación y resultado.
2. Aleatorización:
Los participantes deben de ser asignados a uno de los dos grupos utilizando un
procedimiento de aleatorización correcto, de forma que todos los sujetos
tengan la misma probabilidad de acceder a cualquiera de los grupos
3. Secuencia de aleatorización:
Debe ser oculta para que no se vea interferida por la acción consciente o
inconsciente de investigadores o participantes

VALIDEZ INTERNA
4. Enmascaramiento:
Las intervenciones comparadas deben de estar enmascaradas (procedimiento
ciego), de forma que ni los participantes ni los investigadores conozcan cuál
recibe cada sujeto del estudio
Este requisito, que no siempre es posible, reduce el sesgo de información, ya
que evita que se interfiera sobre la interpretación de los resultados, ya sea de
forma consciente o inconsciente.
5. Seguimiento:
Debe de ser completo e igual en los dos grupos. Se debe tratar de evitar que se
produzcan perdidas excesivas, además de valorar el posible efecto de las
perdidas sobre los resultados del ECA.

TIPOS DE ENMASCARAMIENTO
SUJETO OBSERVADOR
ANALISTA DE
DATOS
CIEGO SIMPLE X
DOBLE CIEGO X X
TRIPLE CIEGO X X X
X: Desconoce el grupo al cual ha sido asignado cada sujeto de estudio

VALIDEZ INTERNA
6. Análisis de los resultados:
El análisis y la presentación de los resultados deben realizarse de forma
correcta.
Los sujetos deben ser preferiblemente analizados según el grupo al que fueron
inicialmente asignados (análisis por intención a tratar) y no según el grupo en el
que finalmente participaron (análisis por protocolo) ya que en caso contrario,
se pierden los beneficios de la aleatorización.

MEDICION BASAL
• Al inicio de la investigación, antes de la intervención, debe medirse en
ambos grupos la variables efecto.
• Esto nos garantiza que los grupos en estudio están libres del efecto
antes de la intervención.
• En algunos casos esta medición basal es muy difícil de realizar, por
cuestiones técnicas, económicas o éticas.

CLASIFICACIÓN DE LOS DISEÑOS
EXPERIMENTALES
Los diseños experimentales
son clasificados según la
presencia o no de las técnicas
empleadas en este tipo de
estudios, es decir,
aleatorización, grupo de
control y medición basal.

¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO?
• Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto,
sustancia, medicamento o técnica terapéutica que a través de su
aplicación a seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad.
• En la práctica médica actual un ensayo clínico aleatorio controlado de
una terapéutica contra otra es la norma aceptada por la cual se juzga
la utilidad de un tratamiento.

¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO?
• Es un estudio sobre la eficacia terapéutica de un producto en el cual:
a) Los pacientes son asignados a uno de dos o más grupos en los que se
ofrecen diferentes intervenciones terapéuticas.
b) El azar dictamina a que grupo será asignado el paciente.
c) En cada grupo se monitoriza la ocurrencia del evento que la terapia busca
prevenir.

CONSIDERACIONES EN UN ENSAYO CLÍNICO
1. La ética y justificación del ensayo.
2. La población susceptible de ser estudiada.
3. La selección de los pacientes con su consentimiento a participar.
4. El proceso de aleatorización.
5. La descripción minuciosa de la intervención.
6. El seguimiento exhaustivo que contemple las pérdidas y los no
cumplidores.
7. La medición de la variable final.
8. La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control.

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
1. ENSAYO CLINICO PARALELO:
• Se parte de una muestra inicial que se divide aleatoriamente en dos grupos,
uno recibe la intervención en estudio y otro sirve de comparación (grupo de
control), que recibe un placebo, la ausencia de intervención o a un
tratamiento alternativo.
• Ambos grupos son seguidos de forma concurrente durante un periodo de
tiempo determinado y se comparan las diferentes respuestas obtenidas en los
dos grupos del estudio

2. ENSAYO CLINICO CRUZADO
• Cada participante recibe en momentos distintos las dos intervenciones
(estudio y control), actuando cada uno como su propio control.
• La muestra inicial es aleatorizada en dos grupos
• Cada grupo recibe una de las dos intervenciones y, tras un periodo de
blanqueo o de lavado, recibe la otra intervención.
• Al final de cada intervención se evalúa la situación clínica del paciente

• Los ensayos cruzados son mas eficientes que los ensayos paralelos, ya
que habitualmente necesitan un tamaño muestral mas pequeño para
poder demostrar el efecto.
• Pero, este menor tamaño muestral los hace mas susceptibles a las
perdidas que se puedan producir durante el seguimiento
• Debido al tipo de diseño, se pueden prolongar mas que los ensayos
paralelos, por lo que no pueden usarse en enfermedades de corta
duración no recurrentes.

• Presentan dos tipos de efectos que deben ser controlados para evitar
sesgos:
1. Efecto periodo:
El paciente puede experimentar cambios en su estado entre el 1er periodo y el 2do, como
cambios en la gravedad o en la progresión de la enfermedad.
2. Efecto de secuencia:
Posible efecto sobre los resultados que puede tener la intervención del periodo anterior.
Este efecto puede evitarse si el periodo de lavado tiene la duración adecuada

3. ENSAYO CLINICO FACTORIAL
• Permite evaluar dos o mas intervenciones en un mismo estudio, siempre y
cuando los tratamientos o intervenciones ensayados tengan mecanismos de
acción y efectos independientes
• Dos intervenciones: A y B
AB
A0
B0
0102
Los
participantes
son repartidos
al azar
1. Se lleva a cabo el ensayo, tratando
de responder las preguntas.
2. Permite explorar sinergias o
antagonismos entre tratamientos

AB
A01
A02
0102
Los
participantes
son repartidos
al azar
Para valorar la eficacia de cada tratamiento
en particular, se comparan las diferencias
entre el grupo que recibe el tratamiento y
los que no reciben ninguno
Para valorar la interacción posible entre los
dos tratamientos se comparan los
resultados del grupo que recibe los dos con
los de los grupos sometidos a una única
intervención
Aunque es mas eficiente que el diseño paralelo por valorar mas de una hipótesis nula, suele requerir
un mayor tamaño muestral y precisa un análisis de los resultados mas complejo, que tenga en cuenta
cada uno de los grupos

4. ENSAYO CLINICO CON ASIGNACION POR GRUPOS (CONGLOMERADOS):
• Útil cuando no se puede asignar aleatoriamente cada participante a uno de los
grupos de estudio.
• Los dos grupos se constituyen con grupos previamente establecidos: áreas
geográficas determinadas, centros escolares, centros sanitarios, etc.
• Es de utilidad cuando se corre el riesgo de que haya contaminación entre las
intervenciones realizadas en las dos ramas del ensayo.
• Por ejemplo:
Un estudio donde los médicos reciben formación especial para educar en hábitos de salud a sus
pacientes.
Será muy difícil que los diferentes pacientes de un mismo medico se asignen al grupo de
intervención y al de control
La actitud del medico con los del grupo control se vera contaminada con su formación sobre
como tratar a los del grupo de intervención.
Seria mejor capacitar a ciertos médicos y a otros no, asignando a las dos ramas del estudio por
centro sanitario y no por paciente

TIPOS DE ENSAYO CLINICO
• Son muy vulnerables al sesgo de selección.
• Para tratar de evitarlo, la asignación de los grupos debe de ser
aleatoria y los pacientes deben de ser reclutados de la misma forma
en todos los grupos
• La variabilidad que existirá entre los grupos será normalmente mayor
que la variabilidad dentro de ellos, por lo que requiere un tamaño
muestral mayor que el de los ECA paralelos

5. ENSAYOS COMUNITARIOS:
• La intervención no se lleva a cabo sobre participantes individuales, sino sobre
la comunidad en su conjunto a la que los participantes pertenecen.
• La evaluación de resultados suele hacerse de forma agrupada
• Son útiles para evaluar el efecto de intervención de hábitos de salud en
poblaciones. Se seleccionan varias poblaciones, asignándose parejas que
sirven como grupos de intervención y de control.
• Cuando el numero de comunidades es bajo, no podrá realizarse la asignación
de modo aleatorio.

5. ENSAYOS COMUNITARIOS:
• Ventajas:
a) Costo-eficientes y útiles para inducir cambios saludables en la comunidad por lo que
sirven para desarrollar métodos de reducción de riesgos a nivel comunitario.
b) Tienen una gran validez externa y sus resultados suelen ser fácilmente generalizables.
• Desventajas:
a) Si se prolongan mucho en el tiempo pueden producirse cambios poblacionales en el
grupo control que afecten a las variables de respuesta, lo que dificulta poder
demostrar una diferencia significativa entre los grupos de intervención y control

6. ENSAYOS CLINICO SECUENCIAL:
• Útil cuando por motivos éticos o económicos es deseable finalizar el ensayo lo
antes posible.
• Se programan un serie de análisis intermedios de los resultados y se define
una regla de finalización explicita en función de los resultados intermedios
obtenidos.
• El número y las características de los estudios intermedios y la regla de
finalización deben preestablecerse claramente en el protocolo.
• Inconvenientes:
a) El numero de análisis intermedios no debe ser muy elevado: a más análisis mayor
probabilidad de cometer un error tipo I
b) Para poder aplicar el diseño secuencial, la respuesta a la intervención debe ser rápida
para poder finalizar el estudio pronto

VENTAJAS E INCONVENIENTES DEL ENSAYO CLINICO
• VENTAJAS:
1. Control sobre el diseño del estudio
2. La aleatorización es una forma fiable de distribuir de forma homogénea entre los
dos grupos las variables confusoras.
3. Reduce el riesgo de sesgos de información.
4. Proporciona información con la mejora calidad de evidencia.
• DESVENTAJAS:
1. El control del diseño tiene como consecuencia la limitación en la generalización de
sus resultados.
La ganancia de validez interna lleva a una perdida de validez externa.
2. Costo elevado
3. Problema ético:
Aleatorizar participantes para recibir una intervención que sabemos que es menos eficaz que la
intervención en estudio. Debe de existir incertidumbre verdadera sobre cuál de las dos
intervenciones comparadas es más eficaz.

ESTUDIOS CUASIEXPERIMENTALES
• Deriva del diseño de los estudios experimentales en la que la
asignación no se realiza de forma aleatoria.
Aunque el investigador sigue controlando la aplicación de la intervención en
estudio
• Al no existir un control absoluto de todas las variables relevantes
debida a la falta de aleatorización: son mas vulnerables a los sesgos.
• Debe utilizarse grupos previamente constituidos:
Realizar estudio de equivalencia entre los dos grupos de estudio para asegurar
que sean lo más homogéneos posible.

TIPO DE ESTUDIOS CUASIEXPERIMENTALES
1. EXPERIMENTOS NATURALES:
Se realizan sobre una población en la que la intervención ocurre de forma natural o
circunstancial (p.e. los efectos de una inundación)
En estos casos, el investigador no media directamente sobre la intervención en estudio.
2. ESTUDIOS CON CONTROLES HISTORICOS:
Se compara el grupo que recibe la intervención con otro grupo que en el pasado fue tratado
con una intervención similar
3. ESTUDIOS POSTINTERVENCION:
La observación se realiza con posterioridad a la medida de intervención realizada.
4. ESTUDIOS ANTES/DESPUES:
Se realiza la medición de ciertas variables antes y después de producirse una determinada
intervención.
Puede utilizarse también un grupo de comparación en el que se realizan las dos mediciones,
con el objetivo de identificar el efecto sobre los resultados de otras posibles variables

ESTUDIOS CUASIEXPERIMENTALES
1. VENTAJAS:
• Mas sencillos y económicos
• Única posibilidad para desarrollar un estudio cuando no es posible llevar a
cabo asignación aleatoria, o cuando es preciso realizarlo en condiciones
naturales.
2. DESVENTAJAS:
• Susceptibles de presentar sesgos, especialmente de selección y confusión.
• El uso de grupos ya formados puede comprometer su validez externa y
comprometer la aplicabilidad de los resultados
• Riesgo de presentar efecto placebo y efecto Hawthorne

MEDIDAS DE EFECTO O IMPACTO
• DIFERENCIA ABSOLUTA DE RIESGO o REDUCCION ABSOLUTA DE
RIESGO (RAR):
1. La diferencia calculada indica la contribución de una intervención en la
producción de un efecto entre los expuestos a dicha intervención.
2. Se basa en la presunción de que, de no existir la exposición, el riesgo de
presentar el efecto seria igual que en los no expuestos.
3. El resultado puede ser (+), (-) o nulo.
Un resultado positivo indica que la exposición favorece el efecto, uno negativo indica que
se comporta como factor protector y un valor nulo, ausencia de relación entre exposición y
efecto

• Las fundamentales son:
1. Las fracciones atribuibles
2. Las medidas de diferencia
3. Las reducciones de riesgo (relativa y absoluta)
4. El numero necesario a tratar (NNT)

I. MEDIDAS DE DIFERENCIA:
• Estas medidas reflejan la diferencia existente en una misma magnitud de una
variable entre los grupos comparados entre los grupos comparados en un
ensayo clínico
1. En el caso de variables cuantitativas: Se calcula la diferencia de medias o medianas,
dependiendo de como se distribuya la variable de estudio.
2. En el caso de variables cualitativas: Se calcula la diferencia de proporciones entre los
dos grupos. Un caso especial es el RAR
• La diferencia calculada indica la contribución de una intervención en la
producción de un efecto entre los expuestos a dicha intervención.
Esto se basa en la presunción de que, de no existir la exposición, el riesgo de presentar el
efecto seria igual que en los no expuestos.

I. MEDIDAS DE DIFERENCIA:
• La diferencia entre expuestos y no expuestos puede dar un resultado positivo,
negativo o nulo
1. Un resultado positivo indica que la exposición favorece el efecto
2. Uno negativo indica que se comporta como factor protector
3. Un valor nulo, ausencia de relación entre exposición y efecto.
• La cuantía del resultado dará una indicación del impacto de la exposición
sobre la producción del efecto.

II. REDUCCIONES DE RIESGO:
• RRR y RAR.
• Imaginemos un ensayo en el que el efecto esperado es la necesidad de
cirugía.
• En los grupos intervención y control la proporción de sujetos que precisan
cirugía fue, respectivamente, del 25% y del 50% (0.25 y 0.50)
• La RAR es la diferencia de riesgo entre los grupos: 25% (0.50 – 0.25 = 0.25), y
se interpreta como que el riesgo en los tratados es un 25% menor que en los
controles.
• La RRR es la diferencia de riesgo entre los dos grupos (RAR) respecto del
control, y se estima dividiendo la RAR por el riesgo en el grupo control
(0.25/0.50 = 0.50). Y se interpreta como que el riesgo en los tratados equivale
al 50% del riesgo en los controles.

II. REDUCCIONES DE RIESGO:
• El problema del RRR es que, tiende a magnificar el efecto y no cuantifica claramente
el esfuerzo que debe hacerse para obtener un resultado determinado.
1. Supongamos un ensayo en el que la mortalidad es del 10% en el grupo de intervención y
del 20% en el control.
La RRR será del 50%, mientras que el RAR será el 10%.
2. Supongamos otro estudio con el 0.1% de mortalidad en el grupo de intervención y 0.2% en
el control.
El valor de la RRR será igualmente del 50%, mientras que la RAR será de 0.1%
¿En cuál de los dos estudios es la intervención mas eficaz?
Claramente, el primero con RAR del 10%, que es la medida que mejor refleja el impacto de la
exposición sobre el efecto.
La medida RRR es la misma en ambos.
Por eso, siempre es preferible el uso de medidas absolutas de impacto frente a relativas. Sobre todo si
estudiamos eventos hechos poco frecuentes.

III. NUMERO NECESARIO A TRATAR (NNT):
• Es la medida de impacto que debe utilizarse de forma preferente al valorar los
resultados de un ensayo clínico con variable de resultado cualitativa.
• Para su calculo basta realizar el inverso de la RAR (1/RAR)
• El NNT cuantifica el numero de sujetos que debemos someter a la exposición
o tratamiento para conseguir el efecto deseado.
1. Siguiendo el ejemplo anterior, a un RAR del 10% (0.1) le corresponde un NNT de 10
(1/0.1).
2. Mientras que a una RAR de 0.1% (0.001) un NNT de 1000 (1/0.001).
3. En el segundo estudio es necesario hacer un esfuerzo considerablemente superior
para obtener el resultado buscado en un sujeto, a pesar de que la RRR es la misma en
ambos estudios (50%).

III. NUMERO NECESARIO A TRATAR (NNT):
• Un equivalente al NNT seria el numero necesario para dañar (NND), que
reflejaría el numero de sujetos que deben exponerse para que se produzca un
evento adverso.
• De manera similar, el numero necesario para diagnosticar indica el numero de
pacientes que deben someterse a una prueba diagnostica por cada caso que
diagnostiquemos
• El NNT debe calcularse con su correspondiente intervalo de confianza

REDUCCION DEL RIESGO RELATIVO (RRR)
La RRR se expresa en % = 42,9%.
Interpretación clínica: el tratamiento con dexametasona redujo el riesgo de presentar una EPC en un 42,9% en relación a los
niños que recibieron placebo.
Limitaciones: no es capaz de diferenciar entre los grandes efectos absolutos de un tratamiento de los efectos más pequeños.
RRR = (EPCC – EPCE)/EPCC
RRR = (28 – 16)/28
RRR = 0.429

En ambos casos, la RRR es la misma a pesar de que la incidencia de EPC era 10 veces inferior en el caso hipotético.
La RRR no puede diferenciar los riesgos o beneficios muy grandes de los pequeños.
Para solventar este problema existe otra medida: la Reducción del Riesgo Absoluto (RRA).
Interpretación clínica: De cada 100 recién nacidos sometidos a ventilación mecánica y tratados
con surfactante, 12 no desarrollaron una EPC debido al tratamiento con dexametasona.
NNT: es el valor inverso de la RRA.
Interpretación clínica: Es necesario tratar con dexametasona durante tres
días a 8 recién nacidos sometidos a ventilación mecánica + administración
de surfactante para evitar que uno de ellos desarrolle una EPC

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